骨髓间充质干细胞移植改善慢性哮喘气道炎症

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.10.018

摘要/Abstract

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文题释义：

气道变应性炎症：过去大多数学者将哮喘的气道炎症笼统归为非特异性炎症范畴，近年来根据哮喘病气道炎症的发病机制，更多的作者倾向认为炎症的性质属于变态反应，因而进一步提出了气道变应性炎症的概念，该概念已经得到了越来越多学者的认可。现已证实哮喘病的变应性气道炎症比气道平滑肌痉挛更为重要，变应性气道炎症既是引起气道高反应性从而导致气道平滑肌敏感和痉挛的主要原因，也可直接导致气道通气障碍和气道重塑，因此消除气道过敏性炎症应该是哮喘治疗的主要措施。

骨髓间充质干细胞免疫调节作用：大量研究证实，骨髓间充质干细胞可以通过旁分泌机制以及骨髓间充质干细胞与免疫细胞间的相互作用，介导调节免疫反应平衡，最终促使局部炎症反应下调，减轻组织炎症损伤。骨髓间充质干细胞对炎症免疫反应的调节主要包括对先天免疫和获得性免疫反应的调节。

背景：以往研究提示骨髓间充质干细胞移植能够通过减轻炎症程度来改善病情。

目的：探讨骨髓间充质干细胞对慢性哮喘大鼠的治疗效果。

方法：通过卵白蛋白腹腔注射加雾化刺激的方式制备大鼠慢性哮喘模型，待模型稳定后，尾静脉注射4×10⁵及8×10⁵个骨髓间充质干细胞。治疗30 d后，苏木精-伊红染色观察肺组织病理变化，RT-qPCR、ELISA法检测肺组织和外周血中白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、γ-干扰素水平。

结果与结论：①卵白蛋白腹腔注射配合雾化刺激的方法可以制备稳定的慢性哮喘模型。②治疗后30 d，肺组织病理显著改善，肺组织及外周血中炎症因子白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、γ-干扰素水平显著下降，两治疗组之间的数据差异无显著性意义。③实验结果表明骨髓间充质干细胞具有治疗慢性哮喘的潜力。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程 ORCID: 0000-0001-9802-4411 (张起)

关键词: 干细胞, 移植, 慢性哮喘, 骨髓间充质干细胞, 气道重塑, 免疫平衡, 干细胞移植, 支气管炎症

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown that bone marrow mesenchymal stem cell transplantation can improve disease conditions by reducing inflammation.

OBJECTIVE: To explore the therapeutic efficacy of bone marrow mesenchymal stem cells on chronic asthma rats.

METHODS: A rat model of chronic asthma was established by intraperitoneally injected and aerosolized ovalbumin. After modeling, rats were given 4×10⁵ and 8×10⁵ bone marrow mesenchymal stem cells via the tail vein, respectively. Thirty days later, the lung tissues were observed pathologically using hematoxylin-eosin staining; RT-qPCR and ELISA methods were employed to test the changes in interleukin-10, tumor necrosis factor-α and interferon-γ levels in lung tissue and peripheral blood, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: Rat models of chronic asthma were successfully established after intraperitoneal injection of ovalbumin combined with aerosolized ovalbumin. After 30 days of cell treatment, the structure of lung tissues were obviously recovered, and the levels of interleukin-10, tumor necrosis factor-α and interferon-γ showed some improvement in lung tissue and peripheral blood, but there were no differences between the two groups. In conclusion, bone marrow mesenchymal stem cells show some potential role in the treatment of chronic asthma.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

张起，郭蕊蕊，胡江平. 骨髓间充质干细胞移植改善慢性哮喘气道炎症[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(10): 1494-1500.

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图/表（结果） 2

2.1 骨髓间充质干细胞的培养与鉴定

骨髓间充质干细胞的形态：一般细胞生长周期为两三天，接种浓度按照1瓶分为2瓶的比例进行，10 h内所有细胞都会贴壁。

骨髓间充质干细胞的生长和繁殖能力较强，贴壁后的细胞多为多角形、梭形(图1)，一般传代对细胞影响不大。实验使用第3代细胞，以保证实验的准确性与稳定性。

骨髓间充质干细胞的鉴定：使用流式细胞仪对细胞进行鉴定，分离培养的细胞表面标记CD29和CD44均为阳性表达(> 99%)，CD34则为阴性表达。该实验结果表明，分离培养的细胞为骨髓间充质干细胞，适合进行接下来的实验操作。

2.2 动物体内实验研究结果

2.2.1 大鼠的一般行为学 Wistar大鼠适应性饲养1周后开始造模。第1天和第7天腹腔注射卵白蛋白后，大鼠未见任何行为学上的异常，饮食饮水如前。使用雾化卵白蛋白刺激大鼠产生慢性哮喘，从第6周开始，造模大鼠开始逐渐出现咳嗽，挠鼻子等异常行为。造模第8周开始，大鼠的异常行为较为明显，因此选择第8周开始进行治疗。骨髓间充质干细胞治疗组大鼠异常行为逐渐减少，模型组大鼠异常行为虽然也有一定量的减少，但减少的程度远远不及治疗组。

在实验过程中，每周进行2次体质量测定，均未见体质量及体质量增长率上有较大的差异。模型组毛色在后期逐渐变得发黄，饮食饮水量稍微有所下降但下降并不明显。

2.2.2 大鼠肺组织炎症指标变化

大鼠肺组织白细胞介素10 mRNA表达量的变化：对照组、模型组、4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组大鼠肺组织白细胞介素10 mRNA的相对表达量分别为1.00±0.01，1.64±0.07，1.47±0.02，1.33±0.10。与对照组相比，模型组白细胞介素10 mRNA的相对表达量显著性提高(P < 0.05)；4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组的白细胞介素10 mRNA表达量与模型组相比显著下降(P < 0.05)。两治疗组之间的数据差异无显著性意义。

大鼠肺组织肿瘤坏死因子α mRNA表达量的变化：对照组、模型组、4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组大鼠肺组织肿瘤坏死因子α mRNA的相对表达量分别为1.00±0.01，1.52±0.06，1.41±0.08，1.22±0.03。与对照组相比，模型组肿瘤坏死因子α mRNA的相对表达量显著性提高(P < 0.05)；4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组的肿瘤坏死因子α mRNA表达量与模型组相比显著下降(P < 0.05)。两治疗组之间的数据比较差异无显著性意义。

大鼠肺组织γ-干扰素mRNA表达量的变化：对照组、模型组、4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组大鼠肺组织γ-干扰素mRNA的相对表达量分别为1.00±0.00，1.74±0.21，1.47±0.11，1.44±0.10。与对照组相比，模型组γ-干扰素mRNA的相对表达量显著性提高(P < 0.05)；4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组的γ-干扰素 mRNA表达量与模型组相比显著下降(P < 0.05)。两治疗组之间的数据差异无显著性意义。

大鼠肺组织白细胞介素10水平的变化：对照组、模型组、4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组大鼠肺组织白细胞介素10水平分别为(41.28± 3.73) ng/L，(57.92±4.94) ng/L，(48.65±3.74) ng/L，(44.64±1.84) ng/L。与对照组相比，模型组白细胞介素10水平显著性提高(P < 0.05)；4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组白细胞介素10水平与模型组相比显著性下降(P < 0.05)。两治疗组之间的数据差异无显著性意义。

大鼠肺组织肿瘤坏死因子α水平变化：对照组、模型组、4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组大鼠肺组织肿瘤坏死因子α水平分别为(96.56± 7.87) ng/L，(127.54±7.83) ng/L，(121.21±6.47) ng/L，(110.20±8.95) ng/L。与对照组相比，模型组肿瘤坏死因子α水平显著性提高(P < 0.05)；4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组肿瘤坏死因子α水平与模型组相比显著性下降(P < 0.05)。两治疗组之间的数据差异无显著性意义。

大鼠肺组织γ-干扰素水平变化：对照组、模型组、4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组大鼠肺组织γ-干扰素水平分别为(88.09±8.28) ng/L，(136.38±17.65) ng/L，(126.56±10.98) ng/L，(117.90± 12.86) ng/L。与对照组相比，模型组γ-干扰素水平显著性提高(P < 0.05)；4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组γ-干扰素水平与模型组相比显著性下降(P < 0.05)。两治疗组之间的数据差异无显著性意义。

2.2.3 大鼠血清中炎症指标变化

大鼠血清中白细胞介素10水平变化：对照组、模型组、4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组大鼠血清白细胞介素10水平分别为(87.41± 11.95) ng/L，(156.34±21.37) ng/L，(147.53±11.73) ng/L，(120.85±16.85) ng/L。与对照组相比，模型组白细胞介素10水平显著性提高(P < 0.05)；4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组白细胞介素10水平与模型组相比显著性下降(P < 0.05)。两治疗组之间的数据差异无显著性意义。

大鼠血清中肿瘤坏死因子α水平变化：对照组、模型组、4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组大鼠血清肿瘤坏死因子α水平分别为(167.67± 26.95) ng/L，(643.85±34.98) ng/L，(475.85±87.76) ng/L，(435.86±57.37) ng/L。与对照组相比，模型组肿瘤坏死因子α水平显著性提高(P < 0.05)；4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组肿瘤坏死因子α水平与模型组相比显著性下降(P < 0.05)。两治疗组之间的数据差异无显著性意义。

大鼠血清中γ-干扰素水平变化：对照组、模型组、4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组大鼠血清γ-干扰素水平分别为(99.67±8.50) ng/L，(122.76±5.88) ng/L，(113.87±5.09) ng/L，(109.76± 2.00) ng/L。与对照组相比，模型组γ-干扰素水平显著性提高(P < 0.05)；4×10⁵骨髓间充质干细胞组及8×10⁵骨髓间充质干细胞组γ-干扰素水平与模型组相比显著性下降(P < 0.05)。两治疗组之间的数据差异无显著性意义。

2.2.4 大鼠肺组织形态结构变化苏木精-伊红染色结果可见，正常组大鼠肺泡周围均匀无损伤，肺泡壁光滑。模型组大鼠肺泡壁褶皱，有明显脱落，可以看到中性粒细胞浸润等炎症反应，周围组织亦有不同程度破坏。骨髓间充质干细胞治疗组在一定程度上有所改善，肺泡壁修复，见图2。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2014年9月至2015年9月在郑州大学附属郑州中心医院呼吸内科实验室完成。

1.3 材料雄性Wistar大鼠5只，SPF级，体质量100-120 g，用于制备骨髓间充质干细胞；Wistar大鼠46只，雌雄各半，SPF级，体质量180-220 g，用于动物实验。所有大鼠购自河南省实验动物中心，光照和黑暗各12 h交替环境中标准饲养，实验过程中对动物处置符合动物伦理学标准。

1.4 实验方法

1.4.1 骨髓间充质干细胞分离培养及鉴定取100-120 g Wistar大鼠，处死后用体积分数为75%乙醇浸泡消毒，取出后置于超净工作台内，用无菌剪刀剪开大鼠皮肤，分离大鼠胫骨，仔细剔除胫骨周边的筋膜，用无菌生理盐水冲洗数次。剪开胫骨两端，用注射器抽取低糖DMEM培养基从胫骨一端冲向另一端，反复冲洗直至胫骨发白。收集骨髓腔内的细胞混悬液于无菌离心管中，1 000 r/min离心5 min，弃上清，用含体积分数为10%胎牛血清的低糖培养液重悬细胞，接种于培养瓶内，置于37 ℃，体积分数为5%CO₂培养箱内培养，两三天后首次换液，以后每3 d换液1次，待细胞达80%-90%融合时传代，用0.25%胰酶消化1.0-2.0 min，DMEM培养液终止消化，离心去掉胰酶，置于新的培养瓶内进行培养。

取第3代贴壁细胞，倒置显微镜下观察细胞形态，并拍照记录。

取第3代贴壁细胞，PBS清洗，用不含EDTA的胰酶消化制备细胞悬液，加入适量的小鼠抗大鼠CD29，CD44，CD34单克隆抗体孵育，使用流式细胞仪上机检测。

1.4.2 动物分组与慢性哮喘模型建立取40只Wistar大鼠随机分为4组：正常对照组、模型组、4×10⁵骨髓充间质干细胞组及8×10⁵骨髓充间质干细胞组，每组10只。剩余5只大鼠采取和模型组相同的方法造模，用于检验模型是否成功。

采用经典的卵白蛋白注射配合雾化卵白蛋白刺激法造模。除正常对照组外，其他各组大鼠于第1天和第7天腹腔注射含10%卵白蛋白的生理盐水注射液，诱发机体产生免疫反应。1周后机体稳定，将大鼠置于雾化刺激箱内，使用超声波雾化器雾化1%卵白蛋白溶液，每天刺激1 h，共8周，观察大鼠行为学变化，包括喷嚏和抓鼻子等动作。取5只造模大鼠，观察肺部病理切片，并检测炎症相关指标变化，以便判断模型是否成功。

1.4.3 骨髓间充质干细胞移植造模第8周，取第3代骨髓间充质干细胞使用生理盐水重悬之后调整细胞浓度为1.2×10⁹ L^-¹，按照实验要求经尾静脉分别注射4×10⁵及8×10⁵个细胞。实验操作需要快速进行，以保证细胞活力具有较小的组间差异。正常对照组与模型对照组注射等量的生理盐水。

1.4.4 大鼠肺组织病理学变化治疗30 d结束后，水合氯醛过量麻醉处死大鼠，取部分肺组织置于40 g/L多聚甲醛内浸泡过夜，使用冰冻切片机切片，厚度为4 μm，于70 ℃烘箱内烤片半个小时后取出使用二甲苯脱蜡，再分别使用无水乙醇、体积分数为95%乙醇、体积分数为80%乙醇、体积分数为70%乙醇及蒸馏水浸泡，最后用苏木精-伊红染色法染色，常规脱水，使用中性树脂封固，光镜下观察。

1.4.5 PCR法检测大鼠肺组织炎症指标变化治疗 30 d结束后，水合氯醛过量麻醉处死大鼠，取约100 mg肺组织置于Trizol内，液氮急冻后置于超低温冰箱保存。检测时，常温解冻样品，使用匀浆器于冰上研磨样品成粉末状，加入RNAiso Plus，将匀浆液转移至管心管中，离心后小心吸取上清液，移入新的离心管中，加入氯仿沉淀蛋白，离心取上清加入异丙醇沉淀RNA，离心弃去上清，沿管壁加入体积分数为75%乙醇，离心后小心弃去乙醇，室温干燥沉淀，加入适量的Rnase-free水溶解沉淀后使用超纯水溶解。测定提取出的RNA浓度与纯度，确保A₂₆₀/A₂₈₀值在1.8-2.0之间。使用Kit反转录合成第一链cDNA，对合成产物进行PCR扩增，PCR扩增产物于2%琼脂糖凝胶上电泳，用凝胶成像软件分析白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、γ-干扰素基因表达变化。

1.4.6 ELISA法检测大鼠肺组织炎症指标变化治疗30 d结束后，水合氯醛过量麻醉处死大鼠，取约100 mg的肺组织置于EP管内，液氮急冻后超低温冰箱保存。检测时，常温解冻样品，使用组织裂解液研磨组织提取总蛋白，加入一定量的PMSF抑制蛋白酶活性。按照ELISA试剂盒说明书检测白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、γ-干扰素水平。

1.4.7 ELISA法检测大鼠血液中炎症指标变化治疗30 d结束后，水合氯醛麻醉大鼠，腹主动脉取血，室温静止2 h后，3 000 r/min离心10 min取上清，在超低温冰箱中保存。检测时，常温解冻血清，按照ELISA试剂盒说明书检测白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、γ-干扰素水平。

1.5 主要观察指标 ①大鼠肺部组织病理变化。②大鼠肺组织、血液白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、γ-干扰素水平。

1.6 统计学分析所有数据输入SPSS 21.0软件进行处理，计量资料用x(_)±s表示，多组间数据用单因素方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

由于空气质量逐年下降，呼吸道疾病的患病率逐年上升^[25]，慢性哮喘的发病率亦有逐年升高趋势^[26]。慢性哮喘主要表现为肺部炎症反应以及肺部组织结构破坏等，对其治疗主要以糖皮质激素和支气管舒张类药物为主，能及时快速缓解患者痛苦，但长期应用糖皮质激素会给身体造成极大不良反应。

干细胞移植作为一种新兴的治疗手段，其重要意义不言而喻^[27]。多能干细胞具备分化成多种细胞的能力，自体移植干细胞不会引起身体的免疫反应，是一种较为完美的治疗手段^[28]。干细胞在注入体内后，定植于肺部，通过定向分化为肺部细胞，可以起到修复损伤的作用^[29-30]。实验已经证明骨髓间充质干细胞移植能够减轻高压氧、内毒素等多种体内外原因导致的急慢性肺损伤，其机制与干细胞入驻肺部更新细胞有关^[31]。也有许多实验证实了多能干细胞能够参与多种疾病的治疗^[32]。尽管自体移植不会诱发免疫反应，但也有研究认为多能干细胞并不一定安全^[33]。多能干细胞能够发育为多种细胞，也就意味着骨髓间充质干细胞具有发育成肿瘤细胞的潜能^[34-35]，更多的临床和实验研究能很好的说明这一点。药物能够定向诱导分化也是目前研究的重点^[36-38]。

从各种炎症因子变化入手，探究骨髓间充质干细胞改善慢性哮喘性炎症的作用，结合病理切片对干细胞修复效果加以证实。实验表明，骨髓间充质干细胞治疗大鼠肺部的炎症因子表达量及含量降低，肺部病理组织也有明显改善，说明骨髓间充质干细胞具备改善慢性哮喘炎症的作用，促进气道损伤修复。实验尚不能排除骨髓间充质干细胞注射后在修复前即影响了炎症细胞因子的表达，另外实验采用同种异体移植方案，不能排除免疫排斥反应对骨髓间充质干细胞移植的影响，这些需要更多的实验加以阐述。