血小板CD36新等位基因1142T>G序列分析及确认

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.50.026

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (50): 8184-8189.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.50.026

• 干细胞基础实验 basic experiments of stem cells • 上一篇下一篇

血小板CD36新等位基因1142T>G序列分析及确认

林凤秋^{1，2 ，3}，李晓丰^1，2，3，邵超鹏⁴，李剑平^{1，2，3，5}

¹辽宁省血液中心输血医学研究所，辽宁省沈阳市 110044；²辽宁省血液安全研究重点实验室，辽宁省沈阳市 110044；³沈阳市血液安全研究重点实验室，辽宁省沈阳市 110044；⁴深圳市第二人民医院，广东省深圳市 518035；⁵沈阳市细胞应用研究中心，辽宁省沈阳市 110044

收稿日期:2015-11-04 出版日期:2015-12-03 发布日期:2015-12-03
通讯作者: 李剑平，博士，主任医师，辽宁省血液中心输血医学研究所，辽宁省沈阳市 110044；辽宁省血液安全研究重点实验室，辽宁省沈阳市 110044；沈阳市血液安全研究重点实验室，辽宁省沈阳市 110044；沈阳市细胞应用研究中心，辽宁省沈阳市 110044
作者简介:林凤秋，女，1977年生，汉族，浙江省台州市人，2006年日本东京农工大学毕业，博士，副主任技师，主要从事分子生物学和输血医学等方面的研究。
基金资助:
沈阳市科学技术计划项目(F13-220-9-16)

Analysis and identification of a novel CD36 allele, 1142 T>G

Lin Feng-qiu^{1, 2, 3}, Li Xiao-feng^{1, 2, 3}, Shao Chao-peng⁴, Li Jian-ping^{1, 2, 3, 5}

¹Transfusion Medicine Institute, Liaoning Blood Center, Shenyang 110044, Liaoning Province, China; ²Key Laboratory of Blood Safety Research of Liaoning, Shenyang 110044, Liaoning Province, China; ³Key Laboratory of Blood Safety Research of Shenyang, Shenyang 110044, Liaoning Province, China; ⁴the Second People’s Hospital of Shenzhen, Shenzhen 518035, Guangdong Province, China; ⁵Shenyang Research Center for Cell Application, Shenyang 110044, Liaoning Province, China

Received:2015-11-04 Online:2015-12-03 Published:2015-12-03
Contact: Li Jian-ping, M.D., Chief physician, Transfusion Medicine Institute, Liaoning Blood Center, Shenyang 110044, Liaoning Province, China; Key Laboratory of Blood Safety Research of Liaoning, Shenyang 110044, Liaoning Province, China; Key Laboratory of Blood Safety Research of Shenyang, Shenyang 110044, Liaoning Province, China; Shenyang Research Center for Cell Application, Shenyang 110044, Liaoning Province, China
About author:Lin Feng-qiu, M.D., Associate chief technician, Transfusion Medicine Institute, Liaoning Blood Center, Shenyang 110044, Liaoning Province, China; Key Laboratory of Blood Safety Research of Liaoning, Shenyang 110044, Liaoning Province, China; Key Laboratory of Blood Safety Research of Shenyang, Shenyang 110044, Liaoning Province, China
Supported by:
the Science and Technology Foundation of Shenyang, No. F13-220-9-16

摘要/Abstract

摘要：

背景：作为血小板上的主要抗原之一，CD36抗原又被称为血小板糖蛋白Ⅳ，其基因变异会导致CD36抗原缺失。
目的：序列分析并确认1例CD36抗原新等位基因。
方法：提取外周血样本DNA，应用聚合酶链式反应扩增CD36基因的12个编码区序列片段，应用直接测序法对目的片段的序列进行检测。所得序列与基因库中编号为NG_008192的标准序列进行比对分析，以确定新的基因突变。
结果与结论：被检样本在第12外显子的1142位发生T>G的碱基突变，其他外显子序列与标准序列一致。检索国际基因数据库GenBank和美国国立生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)，均未发现关于1142 T>G突变的数据和报道，因此为国际上首次确认，上报GenBank获得登录号：KM275213。1142 T>G突变导致第381位氨基酸由亮氨酸(Leu，L)改变为丝氨酸(Ser，S)，两者在亲/疏水性和极性上差异较大，且381位氨基酸所在区域为高度保守区域，因此推测该突变会使蛋白活性降低甚至消失。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 组织工程, 新等位基因, CD36基因, 基因突变, 1142 T>, G, 序列分析

Abstract:

BACKGROUND: As a main antigen of platelet, CD36 antigen is also known as platelet glycoprotein IV (GPIV). The mutation of CD36 gene may result in deficiency of the antigen.
OBJECTIVE: To identify a novel CD36 allele.
METHODS: DNA was isolated from peripheral blood sample, and 12 coding regions of CD36 gene were amplified by PCR. Sequencing-based typing was used to analyze the sequence of the target regions. The derived sequences were aligned with the standard sequence of NG_008192 in GenBank to identify the novel allele.
RESULTS AND CONCLUSION: 1142 T>G mutation was detected in exon 12 of CD36 gene of the proband, and the other regions were consistent with the standard sequence. No data or report about 1142 T>G was found in GenBank or National Center for Biotechnology Information (NCBI), and thus it was reported to GenBank and received by number KM275213. 1142 T>G results in amino acid 381 Leu>Ser of the CD36 protein. There is a big
difference in hydrophilia and polarity of the two amino acids. Also the 381 amino acid locates in highly conserved region. Thus it is speculated that 1142 T>G may reduce or vanish the activity of the protein.

中图分类号:

R394.2

林凤秋，李晓丰，邵超鹏，李剑平. 血小板CD36新等位基因1142T>G序列分析及确认[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(50): 8184-8189.

Lin Feng-qiu, Li Xiao-feng, Shao Chao-peng, Li Jian-ping. Analysis and identification of a novel CD36 allele, 1142 T>G[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(50): 8184-8189.

图/表（结果） 2

参考文献

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引言

CD36是B类清道夫受体，属于一种跨膜糖蛋白，存在于血小板、内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、脂肪细胞、横纹肌细胞等多种细胞表面，具有免疫调节、止血、脂质运送等多种生理功能^[1-2]。CD36基因位于染色体7q11.2，包含15个外显子，编码区仅由外显子3到14组成，编码472个氨基酸组成的肽链，其他区域均为非编码区，但这些区域参与基因表达调控。CD36作为血小板上的主要抗原之一，又被称为血小板糖蛋白Ⅳ(GPⅣ)。CD36基因变异会导致CD36抗原缺失，CD36缺失可分为2种类型^[3]：血小板和单核细胞表面均无CD36抗原的为Ⅰ型缺失，仅血小板表面抗原缺失的为Ⅱ型缺失。CD36抗原缺失者在有输血、怀孕、造血干细胞移植等免疫因素的情况下就可能产生抗CD36的同种抗体^[4-6]，从而造成血小板输注无效^[7]、输血后血小板减少性紫癜、新生儿免疫性血小板减少症等疾病^[8]，甚至造成妊娠妇女流产和死胎。
血小板CD36抗原的血清学检测方法以ELISA法和流式细胞术法为主，但前者检测结果准确性差，后者由于临床应用级别的荧光标记抗体入手困难、流式细胞仪的配备问题、人员及技术上的问题等，在临床应用中受到很大的限制，因此由基因型推测表现型对于CD36抗原的分析就变得非常重要。遗憾的是CD36基因表达调控机制还尚未明确，目前还存在编码区基因型与表现型相互矛盾的表象。由于选择性剪切和核苷酸变异多发，CD36基因具有高度多态性，这些变异可导致Ⅰ型或Ⅱ型CD36缺失。本研究采用聚合酶链式反应-直接测序法(Polymerase chain reaction - sequence based typing，PCR-SBT)对样本的CD36基因编码区序列进行了检测，并发现新的突变类型：1142 T>G。

材料方法

1.1 设计单一样本观察。
1.2 时间及地点于2015年5月在辽宁省血液中心输血研究所完成所有实验。
1.3 材料 1名辽宁沈阳籍血小板志愿捐献者的EDTA抗凝全血样本5 mL，-20 ℃以下保存。
1.4 实验方法
1.4.1 提取基因组DNA 取200 μL抗凝全血，按照北京天根血液基因组DNA提取试剂盒说明书提取基因组DNA，用GeneQuant核酸蛋白测定仪确定DNA标本浓度和纯度，取5 μL用于0.8%琼脂糖凝胶电泳以检测有无DNA降解。

1.4.2 编码区序列扩增扩增引物序列见表1[9]，由Invitrogen公司合成。

外显子5-7和外显子9-13两个长片段的扩增：DNA聚合酶为LA-Taq酶，反应总体积为10 μL，其中包括LA-Taq酶 0.5 U，1×LA PCR buffer Ⅱ，混合dNTP各400 μmol/L，基因组DNA 50 ng，上下游引物各0.3 μmol/L。扩增程序为：94 ℃变性2 min；94 ℃变性30 s，58 ℃ 退火30 s，72 ℃延伸5 min，循环35次；最后72 ℃延伸10 min。
外显子3和外显子4两个短片段的扩增：由pfu酶扩增，反应总体积也是10 μL，包括1×buffer，混合dNTP各 200 μmol/L，上下游引物各0.3 μmol/L，基因组DNA 50 ng，pfu DNA聚合酶0.25 U。PCR反应程序为：95 ℃变性2 min；95 ℃变性30 s，57 ℃ 退火30 s，72 ℃延伸 1 min，循环35次；最后72 ℃延伸10 min。
外显子8和外显子14的扩增体系同外显子3和外显子4，扩增程序除退火温度调整为54 ℃外，其余一致。取PCR产物2 μL用于1%(长片段)或2%(短片段)的琼脂糖凝胶电泳，确认扩增片段。
1.4.3 扩增产物纯化在剩余8 μL PCR产物中加入10 U核酸外切酶Ⅰ和1 U虾碱性磷酸酶，37 ℃反应30 min后升温至80 ℃停留15 min，以去除多余的引物和核苷酸。纯化后的反应物用无菌水稀释2倍。
1.4.4 PCR产物测序测序引物序列见表1^[9]，由Invitrogen公司合成。取纯化并稀释后的PCR产物1 μL用于测序反应，测序反应使用BigDye 3.1试剂盒进行，并严格按照说明书操作。用乙醇/醋酸钠沉淀法纯化反应产物， 95 ℃热变性速冷后用ABI PRISM 3730xl DNA analyzer进行毛细管电泳并读取数据。
1.4.5 测序结果分析测序所得数据经分析软件FinchTV读取序列后拷贝至clustalw2的粘贴框中(http://www.ebi. ac.uk/Tools/msa/clustalo/)，与GenBank中编号为NG_008192的标准序列进行比对分析，根据系统给出的序列比对结果确定有无基因突变及突变类型。
1.5 主要观察指标 PCR产物测序结果、碱基序列比对。

讨论

CD36在不同细胞和组织中可作为凝血酶敏感蛋白受体、胶原受体、凋亡细胞吸收氧化的LDL受体、长链脂肪酸受体等具有不同功能。在血小板中，CD36作为多功能性的膜受体参与免疫调节，同时也作为细胞黏附分子参与血液凝固。CD36缺失与输血后血小板减少性紫癜(post- transfusion thrombocytopenic purpura，PTTP)、血小板输注无效(platelet refractoriness，PTR)及同种免疫性新生儿血小板减少症(neonatal alloimmune thrombocytopenia，NAT)等多种疾病相关。
关于CD36抗原缺失的研究开始于20世纪90年代，研究者和研究对象都集中在日本。研究内容主要包括：①调查抗原缺失频率。②基因序列分析，发现新的突变类型。③CD36抗原缺失的分子机制。CD36缺失在高加索人非常少见，频率在0-0.3%之间；在黑人和亚洲人中CD36缺失比较常见，非洲黑人缺失频率约为8%，美国黑人约为2.4%^[10-11]；Ⅰ型和Ⅱ型CD36抗原缺失在日本人中的频率分别为0.3%-0.5%和3%-11%^[12-13]，在中国南方人中的频率分别为0.2%和2%-3.6%^[14-15]。CD36基因包含15个外显子，具有5套不同的启动子和不同的外显子1，根据所存在的组织不同而启动不同的第一外显子和启动子^[16-22]，然而其编码区都由外显子3到14组成，编码区之外的区域都只与基因表达调控相关。目前已知的能导致CD36抗原Ⅰ型缺失的编码区突变有20余种，但其中最为常见的基因突变类型被认为是268 C>T、329-330 AC del、949 A ins、619-624 AAC ins和1 228-1 239 TTGTGCCTATT del^[23]。编码区序列分析是目前CD36相关研究的热点，新的突变类型不断被发现。在针对中国南方人的研究中就从477例被检个体中发现了5个类型的新基因[14]。关于CD36抗原缺失分子机制的研究，已经取得很大进展，目前所有研究都显示Ⅰ型和Ⅱ型CD36缺失具有不同的分子机制。CD36抗原Ⅰ型缺失主要源于CD36基因编码区内的基因突变[24]，但是Ⅱ型缺失的分子机制迄今为止国内外研究都还不是很清楚。研究者们做了很多研究工作也提出了一些线索，如CD36基因表达依赖于转录因子Oct-2^[25]，因此与该因子结合的顺式作用元件序列若发生基因突变，自然会影响基因转录，进而影响CD36基因表达。具有5套不同的启动子和不同的第1外显子是CD36基因表达调控机制复杂性的具体体现，这些可变启动子可能具有组织特异性。另外，CD36内含子3区域有一个TG重复序列，该重复数从11到19不等而以12居多。在关于CD36与疟疾的研究中发现，该重复数可导致外显子4和外显子5缺失，因而与个体是否表达正常的CD36 mRNA直接相关[26]。5’-非翻译区由外显子1、外显子2和部分外显子3组成，3’-非翻译区在不同组织和细胞也有2种形式，一种仅由外显子14组成，另一种则包含外显子14和外显子15^[27]，这种复杂的基因结构及其内部的碱基改变均可影响CD36 mRNA表达的量和稳定性^[28]。在外显子13内的1 228-1 238 del12bp会导致外显子9缺失，而在跳跃区域附近却未检测到任何核苷酸改变[24]。目前国际上最终仍没有对Ⅱ型CD36缺失的机制给出确切的结论，只是提出存在“Platelet-specific silent allele”的假说，得出“导致Ⅱ型缺失的表达机制非常复杂”的模糊结论^[29-33]。Kashiwagi等^[24]推测“血小板特异性沉默因子”位于CD36基因内部或附近，但Yanai等^[22]经过对5’-/3’-非翻译区及内含子3的调查后对该因子存在的部位提出了质疑，认为该因子很有可能位于CD36基因远端。因此，CD36抗原水平和编码区基因型不一致的现象目前还无法得到合理解释，还需要更多的研究成果去揭示该基因的表达及蛋白翻译机制。本研究检测到的1 142 T>G突变在GenBank及PubMed上均未有报道，为国际上新发现的突变类型。本实验室对503人的基因筛查中只发现了1例，说明该突变的发生频率极低。1 142 T>G突变导致第381位氨基酸由亮氨酸(Leu，L)改变为丝氨酸(Ser，S)。亮氨酸和丝氨酸虽然都属中性氨基酸，但它们在亲/疏水性和极性等方面均有较大差异。亮氨酸是脂肪族类氨基酸，属疏水性的非极性氨基酸，而丝氨酸是羟基类氨基酸，是亲水性的极性氨基酸，这种理化性质上的差异很可能导致蛋白空间结构发生改变，因而影响活性。其次，第381位氨基酸存在于CD36蛋白的胞外区，在直线上远离它的7个糖基化位点和3个二硫化物桥等功能性区域，但通过氨基酸序列的同源性分析发现，381位氨基酸在随机选取的13种哺乳动物中高度保守(图3)。该保守区域可能在空间结构上与蛋白的功能区靠近而影响活性。因此，在保守区域发生理化性质差异较大的氨基酸替换，很可能会导致蛋白活性改变。然而1 142 T>G突变是否真的导致CD36抗原活性降低或消失，还有待于蛋白活性检测的进一步研究。

由于选择性剪切和核苷酸变异多发，CD36基因具有高度多态性，且不同人群均有其不同特征。日本人的突变主要集中于268 C>T 和944-949 insA两种，两者在突变个体中所占的比例超过90%^[12]。中国南方人群在477例被检个体中只各检测到1例，但发现329-330 AC del突变13例，属相对集中的突变类型，而检测到的其他19种突变类型的分布较均匀，分别是1-5例，与日本人相比具有较大群体差异^[14]。本实验室已对503例个体进行了编码区基因检测，发现CD36基因多态性具有本地区的遗传特点(另文报道)。
CD36抗原Ⅰ型缺失主要源于该基因编码区内的基因突变，发现新的突变类型并分析其对蛋白活性的影响，对判断CD36抗原缺失与否及活性大小都有着非常重要的作用，而后者不仅有利于指导临床输血，而且可为血小板输注无效症、新生儿免疫性血小板减少症等临床相关疾病的诊治和预防提供依据。通过CD36缺失基因检测，建立CD36抗原缺失献血者资料库，为血小板输注患者及时提供配合的血小板，提高血小板制品输注的有效性，预防和治疗CD36引起的输血相关疾病，保证输血安全、有效。通过调查本地区献血人群的CD36基因变异及其抗原缺失频率和分布特征，不仅可以丰富本地区人群的群体遗传学资料，而且可为国际上该领域的研究提供实验数据。研究表明，CD36参与免疫调节、细胞黏附、止血、脂质运送、血管生成、动脉粥样硬化等多种生理或病理活动，因此研究CD36基因对免疫学、生理学、CD36相关疾病的预防和预测等相关研究也都具有重要意义。

血小板CD36新等位基因1142T>G序列分析及确认

Analysis and identification of a novel CD36 allele, 1142 T>G

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