负载纳米氧化锌丝素胶原蛋白支架修复皮肤创面

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0784

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (14): 2157-2161.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0784

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负载纳米氧化锌丝素胶原蛋白支架修复皮肤创面

李青，全仁夫，陈利红，何丽红，陈恩良，胡华辉，郑宣

杭州市萧山区中医院，浙江中医药大学附属江南医院，浙江省杭州市 311201

收稿日期:2018-01-11 出版日期:2018-05-18 发布日期:2018-05-18
通讯作者: 郑宣，硕士，医师，杭州市萧山区中医院，浙江中医药大学附属江南医院，浙江省杭州市 311201
作者简介:李青，男，1985年生，浙江省绍兴市人，汉族，2011年湖北中医药大学毕业，硕士，主治中医师，主要从事生物材料对创伤骨科的应用研究。
基金资助:
浙江省中医药科技计划科研基金项目(2015ZA173)；浙江省医药卫生科技计划项目(2015126904)；杭州市科技计划引导项目(20163501Y77)；萧山区重大科技专项(2015204)

Acceleration of wound healing by a porous collagen/silk fibroin scaffold carrying zinc oxide nanoparticles

Li Qing, Quan Ren-fu, Chen Li-hong, He Li-hong, Chen En-liang, Hu Hua-hui, Zheng Xuan

Research Institute of Orthopedics, Xiaoshan Traditional Chinese Medical Hospital, Hangzhou 311201, Zhejiang Province, China

Received:2018-01-11 Online:2018-05-18 Published:2018-05-18
Contact: Zheng Xuan, Master, Physician, Xiaoshan Traditional Chinese Medical Hospital, Hangzhou 311201, Zhejiang Province, China
About author:Li Qing, Master, Attending physician, Research Institute of Orthopedics, Xiaoshan Traditional Chinese Medical Hospital, Hangzhou 31120, Zhejiang Province, China
Supported by:
the Scientific Research Foundation for Traditional Chinese Medicine in Zhejiang Province, No. 2015ZA173; the Medical and Health Scientific Plan of Zhejiang Province, No. 2015126904; the Scientific Guidance Project of Hangzhou City, No. 20163501Y77; the Major Science Specific Fund of Xiaoshan District, Hangzhou City, No. 2015204

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

组织工程皮肤：是指运用工程及生命科学的原理和方法，构建用于修复、维持和改善损伤皮肤组织功能的替代物。

纳米氧化锌：作为一种新型的人工抗菌材料，由于其性能稳定可靠、安全无毒及无需紫外照射就能表现出良好的抑菌活力，其抗菌活性远大于传统氧化锌抑菌剂，在抗菌方面的应用更为广泛。

纳米粒子的抗菌作用：聚集在菌膜表面，引起菌体损伤；纳米粒子释放游离锌离子破坏菌体内部离子稳态，继而导致菌体死亡；产生活性氧，氧化菌体内的有机物等。

背景：抗感染能力对于皮肤移植物的成败具有关键作用，将抗菌材料复合于支架上得到复合材料，是目前常用的增强移植物抗感染能力的方法之一。

目的：研究负载纳米氧化锌丝素胶原蛋白支架的抗感染与抗炎作用潜能，以及其对创面修复再生的作用。

方法：取32只SD大鼠，在其背部建立全层皮肤缺损模型，随机分2组干预，实验组植入负载纳米氧化锌颗粒的丝素胶原蛋白支架，对照组植入丝素胶原蛋白支架。移植后1，2，4，8周，测量创面剩余面积，计算创面愈合率；移植后1，2，4周，取创面组织，进行苏木精-伊红染色与白细胞介素6特异染色，观察创面组织形态与炎症反应，同时采用实时定量PCR检测创面组织炎症因子白细胞介素6、白细胞介素1β基因表达。

结果与结论：①创面愈合率：实验组移植后2，4，8周的创面愈合率显著高于对照组(P < 0.05)；②苏木精-伊红染色：移植后1周，对照组有明显炎症细胞浸润；实验组炎症反应较轻，创面肉芽组织生长旺盛。移植后4周，实验组创面表皮组织结构完整而致密，基本完成创面修复；对照组未见表皮覆盖，为瘢痕化修复；③白细胞介素6特异染色：实验组与对照组白细胞介素6阳性着色，但程度深浅不一，移植后4周，对照组白细胞介素6表达量虽明显减少，但仍呈强阳性表达；实验组白细胞介素6呈弱阳性表达；④炎症因子表达：实验组移植后1，2，4周的白细胞介素6、白细胞介素1β基因表达均低于对照组，但仅移植后1，2周的组间比较差异有显著性意义(P < 0.05)；⑤结果表明：负载纳米氧化锌颗粒的丝素胶原蛋白支架移植，能有效减轻皮肤创伤后引起的炎症反应，加速完成皮肤创面修复。

ORCID: 0000-0003-0589-1482(郑宣)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 纳米氧化锌, 丝素胶原蛋白支架, 创面修复, 生物材料, 炎症反应, 皮肤创伤

Abstract:

BACKGROUND: Anti-infective ability determine the success or failure of skin grafting. It is one of the commonly used methods to enhance the anti-infective ability of implants by compounding antibacterial materials with scaffolds.

OBJECTIVE: To investigate the effect of porous collagen/silk fibroin scaffolds carrying zinc oxide nanoparticles against infection and inflammation, and to evaluate its effect on wound healing.

METHODS: Thirty-two Sprague-Dawley rats with a full-thickness wound on the back skin were randomly divided into two groups. In experimental groiup, porous collagen/silk fibroin scaffolds containing zinc oxide nanoparticles were implanted, while only collagen/silk fibroin scaffolds were implanted in control group. Wound healing was compared between the two groups by measuring residual wound area at 1, 2, 4, 8 weeks post implantation. Hematoxylin-eosin and interleukin 6 immumohistochemical staining were performed at 1, 2, 4 weeks post implantation to observe wound morphology and inflammatory reactions. Meanwhile, expression of interleukin 6 and interleukin 1β was detected by real-time PCR.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) At 2, 4, 8 weeks post implantation, significantly increased healing rate was observed in the experiment group compared with the control group (P < 0.05). (2) Findings from the hematoxylin-eosin staining showed that obvious inflammatory cell infiltration was observed in the control group, but less inflammation with vigorous growth of granulation tissues on the wound surface occurred in the experimental group at 1 week after implantation. Then, the wound repair was basically completed in the experimental group presenting with complete and compact epidermal tissue structure, while scar formation with no skin cover was found in the control group at 4 weeks after implantation. (3) Findings from the interleukin 6 immumohistochemical staining showed that there was interleukin 6 positive expression in both two groups to different extents; at 4 weeks after implantation, the expression of interleukin 6 was remarkably reduced in the control group, but it was still a strong positive expression, while week positive expression of interleukin 6 was observed in the experimental group. (4) Compared with the control group, the mRNA expression of interleukin 6 and interleukin 1β was both lower in the experimental group at 1, 2, 4 weeks after implantation, but there was a significant difference between the two groups at 1 and 2 weeks after implantation (P < 0.05). Overall, the porous collagen/silk fibroin scaffold carrying zinc oxide nanoparticles can effectively reduce inflammations following skin injury, and accelerate skin wound healing.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Zinc Oxide, Nanoparticles, Collagen, Silk, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

李青，全仁夫，陈利红，何丽红，陈恩良，胡华辉，郑宣. 负载纳米氧化锌丝素胶原蛋白支架修复皮肤创面[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(14): 2157-2161.

Li Qing, Quan Ren-fu, Chen Li-hong, He Li-hong, Chen En-liang, Hu Hua-hui, Zheng Xuan. Acceleration of wound healing by a porous collagen/silk fibroin scaffold carrying zinc oxide nanoparticles[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(14): 2157-2161.

图/表（结果） 6

2.1 负载纳米氧化锌丝素胶原蛋白支架的微观结构负载纳米氧化锌颗粒的丝素胶原支架微观结构如图1所示，从电镜图片可看到，支架含不规则的大孔径孔隙，孔间相互联系，氧化锌纳米颗粒呈球状均匀地贴附在丝素胶原支架内部及表面，被胶原包括的纳米锌颗粒，粒径(500-600 nm)明显大于其原始粒径。

2.2 两组移植后不同时间点创面愈合情况观察从表1中看到，移植后实验组和对照组创面剩余面积均逐渐减小，表明创伤正在逐步愈合；与对照组相比，实验组大鼠自创伤后第2周开始愈合速率明显加快，创伤后第2周剩余创伤面积已显著小于实验组(P < 0.05)，损伤恢复情况与对照组创伤后第8周持平(创伤剩余面积接近)。对不同时间点的创面剩余面积及创面愈合率进行统计，结果显示自术后第2周开始实验组的创面愈合速率明显快于对照组(P < 0.05)；移植后第8周，实验组创面愈合率达到78%，远高于对照组25%的愈合率(P < 0.05)，见图2。

2.3 两组移植后不同时间点的创面组织形态学观察移植后不同时间点对创面取材后进行苏木精-伊红染色，检测支架内部创伤组织的形态学变化，结果如图3所示。移植后1周，对照组有明显的炎症细胞浸润，并且炎症反应一直持续到移植后2周；实验组移植后1周炎症反应较轻，创面肉芽组织生长旺盛。移植后2周，实验组创面被纤维细胞填充，有大量胶原分泌和血管存在；对照组组织结构松散，内部空隙较多，修复现象不明显。移植后4周，实验组创面表皮组织结构完整而致密，基本完成创面修复；对照组未见表皮覆盖，中央胶原纤维过度增生呈团块状，为瘢痕化修复。

运用免疫组织化学染色对移植后1，2和4周的创面组织进行前炎性因子白细胞介素6染色，结果如图4所示，实验组与对照组白细胞介素6阳性着色，但程度深浅不一；移植后2周，实验组仍着色较浅；移植后4周，对照组中白细胞介素6表达量虽明显减少，但仍呈强阳性表达；负载纳米氧化锌颗粒的实验组白细胞介素6表达与之相比呈弱阳性表达。结果表明，负载纳米氧化锌颗粒的丝素蛋白支架可显著减轻创面炎症反应。

2.4 两组移植后不同时间点创面炎性因子表达的差异运用实时定量PCR检测炎性细胞因子白细胞介素1β及白细胞介素6 mRNA表达，来表征炎症反应程度，从图5中可看到移植后1，2，4周，实验组白细胞介素6、白细胞介素1β表达量均低于对照组，其中移植后1，2周的组间比较差异有显著性意义(P < 0.05)。结果表明，负载纳米氧化锌的丝素胶原蛋白支架处理能够显著减轻创面炎症反应，从而促进创面愈合。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2015年3至10月在浙江中医药大学实验动物中心实施。

1.3 材料

实验动物：10周龄SPF级健康雄性SD大鼠32只，体质量(200±11) g，由浙江中医药大学实验动物中心提供，许可证号：syxk(浙)2013-0184。将购回的SD大鼠常规饲养1周。

实验主要试剂与仪器：丝素蛋白、纳米氧化锌溶液(浙江大学医学院有传刚博士惠赠)；兔抗大鼠白细胞介素6、白细胞介素1β免疫组化抗体(美国Abcam公司)；免疫组织化学试剂盒(美国Invitrogen公司)；SYBR荧光实时定量PCR试剂盒(日本TaKaRa公司)；实验用胶原(美国Sigma公司)；荧光定量PCR仪(美国Bio-Rad公司)；显微镜(日本Olympus公司)；电镜(日本Hitachi 公司)。

1.4 实验方法

1.4.1 含纳米氧化锌的丝素胶原蛋白支架的制备配制6 mg/L的胶原溶液和6 mg/L的丝素蛋白溶液(溶剂为蒸馏水)，将二者以1∶1的比例充分混合摇匀，制备成胶原丝素蛋白溶液。将纳米氧化锌溶液与制备好的胶原丝素蛋白溶液混合混匀、孔板浇筑后，经冷冻干燥法制备成含纳米颗粒的胶原丝素蛋白支架，最后经戊二醛交联，其中纳米氧化锌的质量浓度为5 mg/L。支架呈圆形，直径约2 cm，厚度为(2.0±0.2) mm。使用前，所有支架两面各经紫外线照射消毒30 min，体积分数75%乙醇漂洗3次，PBS漂洗3次后备用。以不含纳米锌的胶原丝素蛋白支架作为对照。

1.4.2 皮肤缺损模型的制备与分组干预取32只SD大鼠，戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后固定，在每只SD大鼠背部做4个直径为2.0 cm的圆形全层缺损，随机分2组干预，每组16只，实验组于皮肤缺损处植入含纳米氧化锌的丝素胶原蛋白支架，对照组植入胶原丝素蛋白支架，缝合，常规皮肤消毒后，加压包扎。

1.5 主要观察指标

创面愈合情况观察：移植后1，2，4，8周分别对实验大鼠创面拍照，观察并测量创面损伤剩余面积，按照损伤剩余面积计算创面愈合率=(损伤总面积-创面剩余面积)÷总面积×100%，评价不同真皮支架对创面愈合的影响。

组织病理学观察：移植后1，2，4周，每个时间点每组处死4只大鼠，对创面取材(包括创周，不去除复合材料)，多聚甲醛固定，常规石蜡包埋、切片，脱蜡，行苏木精-伊红染色，光学显微镜下观察，各批次标本随意选取3张切片，每张切片选取6个区域100倍光学显微镜下拍照，检测支架内部创伤组织的形态学变化。

免疫组织化学染色：移植后1，2，4周，对创面组织石蜡切片进行白细胞介素6特异性染色，DAB显色及苏木精复染，阳性细胞呈棕黄色。光学显微镜下观察，各批次标本随意选取3张切片，每张切片选取6个区域100倍光学显微镜下拍照，评价创面组织炎症反应情况。

实时定量PCR检测：移植后1，2，4周，采用TAKARA SYBR荧光定量PCR试剂盒检测创面组织炎症相关因子白细胞介素6、白细胞介素β的mRNA表达水平。结果用△Ct法表示，Ct值指每个反应管内的荧光光信号到达设定阈值时所经历的循环数，△Ct=Ct_目的基因-Ct_GAPDH，用2^-^△^Ct表示目的基因的mRNA相对表达水平，各组均釆用3个平行样本，每个样品重复检测3次。

1.6 统计学分析实验数据用x(_)±s进行统计学描述，采用SPSS 16.0统计软件进行t 检验，P < 0.05时为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

组织工程皮肤是指运用工程及生命科学的原理和方法，构建用于修复、维持和改善损伤皮肤组织功能的替代物^[3]。近20年来，随着组织工程技术的发展和完善，越来越多的组织工程皮肤被构建和评价，组织工程皮肤既可作为基质植入宿主体内并生长又可作为含药理成分的化学刺激物促进创面愈合，是临床上取代自体皮片用于皮肤创伤修复和愈合的一种崭新的治疗方法^[7]。各项研究显示，目前各种组织工程化皮肤移植的存活率明显低于自体断层皮片，其中一个主要原因是组织工程化皮肤移植后血管化速度较自体皮片慢^[8]。组织工程化皮肤缺乏血管丛结构，其血管化过程单纯依靠血管新生过程^[9-10]，其血管化一般在损伤后2周左右才开始，并且血管化速度也远不及自体断层皮片，这也是人工真皮支架临床应用中表现出抗感染能力差的重要原因之一^[11]。由此可见，抗感染能力对于皮肤移植物的成败具有关键作用。将抗菌材料复合于支架上得到复合材料，是目前常用的增强移植物抗感染能力的方法之一^[12-13]。有学者指出无机抗菌剂氧化锌因为具有良好的抗菌效果，不易使细菌产生耐药性，已逐渐成为抗菌材料的热点^[14-15]，而纳米级氧化锌作为一种新型的人工抗菌材料，由于其性能稳定可靠、安全无毒及无需紫外照射就能表现出良好的抑菌活力^[16]，其抗菌活性远大于传统氧化锌抑菌剂，在抗菌方面的应用更为广泛^[17]。诸多研究证明，纳米粒子可通过以下方式发挥抗菌作用：聚集在菌膜表面，引起菌体损伤；纳米粒子释放游离锌离子破坏菌体内部离子稳态，继而导致菌体死亡；产生活性氧，氧化菌体内的有机物等^[18]。在已有的报道中，纳米氧化锌用于临床及动物实验方面均取得了较为肯定的抗菌效果^[19]。

此次研究从临床实际需要出发，将纳米氧化锌与丝素胶原蛋白支架复合，通过真皮支架创面移植，深入探讨含纳米氧化锌真皮支架的抗感染与抗炎作用潜能，以及其对创面修复诱导再生的作用。结果发现，实验组(负载纳米氧化锌颗粒的丝素胶原蛋白支架)创伤后第7天的炎症反应较对照组轻；创伤后第14天，实验组创面组织细胞增殖旺盛，修复现象明显；创伤后第28天，实验组创面表皮组织结构完整而致密，表皮层结构与正常皮肤表皮结构相似，基本完成创面修复，创面愈合率达到78%，愈合率远远高于对照组(P < 0.05)。通过免疫组织化学染色和荧光定量PCR实验检测创面损伤修复中相关炎性因子的表达，发现实验组(负载纳米氧化锌颗粒的丝素胶原蛋白支架)创面损伤后第7，14天的白细胞介素1β、白细胞介素6表达显著性低于对照组(P < 0.05)。

综上，负载纳米氧化锌颗粒的丝素胶原蛋白支架，可有效预防和抵抗创面修复过程中的感染和炎症反应，促进局部组织更好的血管化，加速创面修复愈合，并且无明显的体内及体外不良反应，可作为真皮再生的优秀替代物。此次研究不仅阐明了纳米氧化锌促进伤口愈合的机制，同时拓展了纳米氧化锌的临床应用范围，为临床治疗皮肤创伤愈合提供了一种新的治疗手段。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Acceleration of wound healing by a porous collagen/silk fibroin scaffold carrying zinc oxide nanoparticles

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