瘀胆血清诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞的分化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.06.002

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (6): 771-776.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.06.002

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瘀胆血清诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞的分化

李伟¹，汪林²，曾杰¹，陈仿¹

¹四川省医学科学院•四川省人民医院急诊外科，四川省成都市 610000；²四川省医学科学院动物研究所，四川省成都市 610031

收稿日期:2016-01-07 出版日期:2016-02-05 发布日期:2016-02-05
通讯作者: 陈仿，硕士，主任医师，四川省医学科学院?四川省人民医院急诊外科，四川省成都市610000
作者简介:李伟，男，1980年生，四川省峨眉山市人，汉族，四川大学华西医学中心在读硕士，副主任医师，主要从事急诊及普通外科方面的研究。
基金资助:
四川省卫生厅课题(090498)

Effect of cholestatic serum on differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into hepatocytes

Li Wei¹, Wang Lin², Zeng Jie¹, Chen Fang¹

¹Department of Emergency, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610000, Sichuan Province, China; ²Institute of Experimental Animals, Sichuan Academy of Medical Sciences, Chengdu 610031, Sichuan Province, China

Received:2016-01-07 Online:2016-02-05 Published:2016-02-05
Contact: Chen Fang, Master, Chief physician, Department of Emergency, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610000, Sichuan Province, China
About author:Li Wei, Studying for master’s degree, Associate chief physician, Department of Emergency, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610000, Sichuan Province, China
Supported by:
a grant from Sichuan Provincial Health Department, No. 090498

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

淤胆：即胆汁淤积，是由胆汁生成障碍或/和胆汁流动障碍所致的一组疾病共同的临床症状。在瘀胆动物模型中，肝干细胞可以大量增殖。瘀胆血清可能可以为肝干细胞的增殖和分化等提供良好的微环境，促进肝细胞的增殖与分化，被认为是肝干细胞增殖分化的良好微环境。

细胞诱导分化：细胞诱导分化指的是通过一定的方式，利用一定的环境，对细胞进行干预，诱导其向特定的方向发生分化的过程。细胞诱导分化过程中，需要按照实际分化的需求，构建一定的细胞微环境，以更好的引导细胞向特定方向分化。

背景：在一定的条件下，骨髓间充质干细胞可发生分化，是肝细胞的重要来源之一，多种因子会对其产生诱导作用。

目的：探讨瘀胆血清在骨髓间充质干细胞向肝细胞分化中的诱导作用。

方法：制备瘀胆动物模型，获得瘀胆血清。将分离的大鼠骨髓间充质干细胞分为3组，分别利用无血清肝细胞培养液、无血清肝细胞培养液+瘀胆血清、无血清肝细胞培养液+正常血清进行培养。

结果与结论：无血清肝细胞培养液+瘀胆血清组的甲胎蛋白阳性表达率、角蛋白18阳性表达率和白蛋白质量浓度均显著高于无血清肝细胞培养液组和无血清肝细胞培养液+正常血清组(P < 0.05)。表明瘀胆血清具有一定的诱导作用，可以诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞进行分化。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

ORCID: 0000-0002-2090-4088 (陈仿)

关键词: 干细胞, 骨髓干细胞, 肝细胞, 干细胞移植, 骨髓间充质干细胞, 细胞分化, 瘀胆血清, 细胞诱导

Abstract:

BACKGROUND: Under certain conditions, bone marrow mesenchymal stem cells can be differentiated into hepatocytes, which are an important source of liver cells. Moreover, multiple factors can be involved in this induced differentiation process.

OBJECTIVE: To investigate the inducible effect of cholestatic serum on the differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into hepatocytes.

METHODS: Cholestatic animal model was prepared in rats to extract cholestatic serum. Bone marrow mesenchymal stem cells isolated from rats were divided into three groups and cultured in serum-free hepatocyte medium, serum-free hepatocyte medium plus cholestatic serum, serum-free hepatocyte medium plus normal serum, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: The positive expression of alpha fetoprotein and keratin 18 and mass concentration of albumin were significantly higher in the serum-free hepatocyte medium plus cholestatic serum group than the other two groups (P < 0.05). These findings indicate that cholestatic serum has a certain inducible role in the differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into hepatocytes.

李伟，汪林，曾杰，陈仿. 瘀胆血清诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞的分化[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(6): 771-776.

Li Wei, Wang Lin, Zeng Jie, Chen Fang. Effect of cholestatic serum on differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into hepatocytes[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(6): 771-776.

图/表（结果） 4

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照实验与体外观察性细胞实验。

1.2 时间及地点实验于2015年在四川省医学科学院动物中心完成。

1.3 材料清洁级雄性SD大鼠15只，鼠龄6-8周，体质量约20 g，健康状况良好，由四川省医学科学院动物中心提供，动物许可证号SCXK(川)2013-02。此次实验经四川省医学科学院医学伦理部门批准，符合相关伦理学要求。

1.4 方法

1.4.1 骨髓间充质干细胞分离与培养 5只大鼠麻醉后处死，分离股骨和胫骨利用含胎牛血清(北京清大天一科技有限公司)、青霉素G(美国hyclone公司)、硫酸链霉素(上海弘顺生物科技有限公司)DMEM(美国Pharmacia公司)对骨髓腔进行冲洗，收集骨髓细胞悬液。调整细胞浓度至2×10⁹ L^-1，接种在培养板(福州迈新生物技术开发有限公司)上，置于二氧化碳培养箱(珠海贝索生物技术有限公司)中进行连续培养。培养5 d第1次换液，收集贴壁生长细胞。对细胞进行流式细胞仪检测，鉴定其细胞表型。鉴定为骨髓间充质干细胞后，利用的无血清肝细胞培养液(广州源生医药科技有限公司)对骨髓间充质干细胞进行继续培养。

1.4.2 瘀胆血清制备参照文献[4]方法，对5只大鼠常规消毒后予以乙醚麻醉，开腹，实施胆总管结扎切断，制备瘀胆模型。7 d后麻醉处死，无菌条件下心脏取血。全血置于37 ℃恒温箱(广州市安杰生物技术有限公司)中进行静置，1 h后置于4 ℃冰箱(南京都英生物技术有限公司)过夜，过夜后离心收集上层血清。对血清进行过滤、除菌、灭活后保存备用。另取5只大鼠，常规麻醉处死，无菌条件下心脏取血，按照上述方法收集血清备用。

1.4.3 实验分组将培养骨髓间充质干细胞随机分为3组，将分离的大鼠骨髓间充质干细胞分为3组，分别利用无血清肝细胞培养液、无血清肝细胞培养液+体积分数5%瘀胆血清、无血清肝细胞培养液+体积分数5%正常血清进行培养，干细胞浓度3×10⁴/cm²。

1.4.4 形态学观察细胞培养与诱导后不同时间，分别利用倒置显微镜(北京中仪光科科技发展有限公司)观察2组细胞的形态，并拍照记录。

1.4.5 蛋白水平检测培养后7，14，21，28 d，分别对2组细胞利用免疫组化法进行细胞角蛋白18、甲胎蛋白检测。取出细胞爬片，PBS洗涤3次后，添加10%甲醛进行30 min的固定，浸入H₂O₂与纯甲醇混合液(1∶50)中，置于室温环境下进行30 min的浸泡取出，3次洗涤后，添加体积分数5%胎牛血清封闭液进行40 min的封闭。封闭结束添加一抗细胞角蛋白18(上海恒远生物科技有限公司)、甲胎蛋白(武汉博士德生物工程有限公司)，置于4 ℃环境下过夜。过夜后PBS洗涤3次，添加生物素化羊抗兔IgG(石家庄市宏伟生物技术有限公司)，置于水浴箱，于37 ℃下进行20 min的孵育。孵育结束PBS洗涤3次，添加SABC，置于水浴箱，于37 ℃下进行20 min的孵育。孵育结束PBS洗涤4次，DAB(上海拜格生物科技发展有限公司)显色，双蒸水终止反应，常规脱水、封固后置于镜下进行观察。如果可观察到胞浆内出现棕黄色颗粒，则视为阳性。

收集细胞培养液，ELISA检测培养液中白蛋白水平。严格按照白蛋白ELISA试剂盒(北京诺博莱德科技有限公司)说明书进行操作，结果用mg/L表示。

1.5 主要观察指标细胞形态及细胞中甲胎蛋白表达。

1.6 统计学分析对研究过程中获得的数据进行收集，使用的统计学软件为SPSS公司的SPSS 18.0。计量资料利用x(_)±s形式进行表示，采用t 检验和单因素方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

中国是肝病大国，临床治疗各种肝病的过程中，常规保肝和抗病毒等治疗大多无法获得理想的效果^[5]。对于各种终末期肝病，肝移植是重要的治疗方法。但存在供体肝脏紧缺等问题^[6]。

近年来，干细胞移植治疗肝硬化、肝癌等肝病，取得不错的疗效^[7-9]。干细胞可以在机体生命过程中无限分裂，并在合适的条件或给予恰当的条件后，能分化产生多种不同的细胞类型。干细胞有很强的“因地分化”特性，在特定的环境下，可以向血管、神经、骨髓及组织细胞分化。新生的肝细胞便承担起受损肝脏不能胜任的工作，从而促进肝细胞再生，有重构肝脏功能，有效缓解肝病症状，降低黄疸、转氨酶，提高人体白蛋白水平；抑制肝纤维化，防止肝硬化的发生和发展^[10-12]。目前，干细胞治疗中，所应用的干细胞主要分为各种全能、多能或单能分化的干细胞和间充质干细胞以及成熟和仍具有增殖能力的未成熟功能细胞三种类型^[13-15]。其中，间充质干细胞是一种混合的细胞群，其中可能含有造血干细胞、骨髓干细胞、骨髓间充质干细胞等。由于该类干细胞具有自我更新、多分化潜能(可塑性)、化学趋向性等优点，成为细胞替代治疗和基因治疗的“理想载体” ^{[16]。此次实验中，即选择利用骨髓间充质干细胞进行诱导分化实验。在骨髓间充质干细胞向不同类型细胞进行分化的过程中，所处的微环境会对其分化方向产生十分重要的影响^[17-19]。以往的肝脏再生机制研究结果证实，在瘀胆模型中，干细胞可以大量增殖。瘀胆血清可能可以为干细胞的增殖和分化等提供良好的微环境，促进肝细胞的增殖与分化^[20]。Avital等^[21]利用含瘀胆血清的培养液对骨髓β2-m-Thy-1⁺细胞进行培养，并经过诱导获得具有肝细胞表型的细胞。Cai等^[22]也通过研究发现，利用瘀胆血清可以从骨髓细胞中分选出肝干细胞亚群。方天翎等^[23]于体外环境下对病理性微环境进行模拟，并利用体积分数5%淤胆血清对胚胎干细胞进行诱导。通过研究发现，胚胎干细胞可以定向分化为具有较高肝细胞代谢功能的肝系细胞。甲胎蛋白是一种特殊的糖蛋白，主要来源为胚胎的肝细胞，属于不成熟肝细胞表面标志。当肝细胞趋于成熟或已经成熟时，会表达细胞角蛋白18^[24-27]。白蛋白是肝脏合成、分泌最多的蛋白质类型，在肝细胞不断成熟的过程中，其水平会发生一定的变化，并随着甲胎蛋白浓度的下降而出现明显的上升^[28-29]。邓小耿等^[30]构建淤胆血清“病理微环境”，并对胚胎干细胞进行诱导，结果显示细胞向肝细胞进行分化，且RT-PCR显示有白蛋白的mRNA转录，免疫组化染色显示白蛋白表达。在对骨髓间充质细胞是否分化为肝细胞进行判断的时候，可通过对细胞是否表达上述特异性蛋白的方式进行检测^[30]。此次实验中，3组细胞诱导后形态基本一致。培养1 d，3组细胞均呈长梭形，随着时间的延长，3组细胞形态大多发生改变，逐渐变为肝细胞样圆形或椭圆形。7，14，21，28 d后，无血清肝细胞培养液+瘀胆血清组的甲胎蛋白阳性表达率均显著高于无血清肝细胞培养液组和无血清肝细胞培养液+正常血清组，无血清肝细胞培养液+瘀胆血清组的角蛋白18阳性表达率和均白蛋白质量浓度显著高于其余二组。上述结果表明，在瘀胆血清的干预下，可以有效促进骨髓间充质干细胞向肝细胞进行分化。分析出现这一结果的原因，可能是因为在瘀胆血清中，含有一些特殊的物质，这些物质是在肝脏受到严重损伤的时候通过代偿性作用产生的，具有有效促进肝脏再生以及肝干细胞分化作用，包括白细胞介素2等。肝脏受到严重损伤的时候，机体可产生一些促肝细胞生长的细胞因子如肝细胞生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等，这些因子存在于血清中，可能对骨髓间充质干细胞同样有促进分化的作用。从而启动骨髓间充质干细胞的应答，并促使其向肝细胞发生定向分化^[31]。}

综上所述，瘀胆血清具有一定的诱导作用，可以诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞进行分化。由此也可以设想，临床治疗中，可以通过获得肝功能衰竭患者自身骨髓细胞，以其自身血清培养诱导，来获得细胞进行肝功能衰竭治疗。

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