聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯/溶胶-凝胶生物活性玻璃促进牙周组织再生

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.12.008

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯：是原核微生物合成的聚羟基链烷酸，在生物体内可完全降解，最终产物为二氧化碳和水，对机体无刺激，具有一定的机械强度，但细胞亲和性欠佳，并且无骨诱导作用。

溶胶-凝胶生物活性玻璃：是利用溶胶-凝胶法制备的生物活性玻璃，是目前惟一能与骨组织形成键结合，同时又能与软组织相连接的人工生物材料，其主要化学组成为CaO- P₂O₅-SiO₂，由大量纳米级球形颗粒组成，呈疏松多孔结构，具有较高的生物活性及细胞学性能，能促进成骨细胞的增殖与分化，具有良好的骨修复性能。

背景：前期研究证实，聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯/溶胶-凝胶生物活性玻璃具有良好的生物相容性及促骨组织修复作用，但其在牙周组织再生中的作用尚不明确。

目的：观察聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯/溶胶-凝胶生物活性玻璃修复比格犬牙周组织缺损的效果。

方法：在4只比格犬双侧下颌第三、四前磨牙颊侧制备5 mm×5 mm大小牙槽骨缺损，将左右侧随机分为实验组及对照组，实验组缺损部位置入聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯/溶胶-凝胶生物活性玻璃，对照组缺损部位直接缝合。术后2，4，8，12周进行组织学、扫描电镜、锥形束CT及Ca与P含量比值检测。

结果与结论：①锥形束CT检测结果：两组新生骨高度均随着时间延长逐渐增加，实验组术后不同时间点的新生骨高度高于对照组(P < 0.05)。②Ca/P比值检测结果：实验组术后12周的Ca/P比值已接近正常骨组织(P > 0.05)，且明显高于对照组(P < 0.05)。③组织学观察结果：术后12周时，实验组新生组织结构接近于正常骨组织，而对照组新生组织趋向成熟，可见少量新生血管。④扫描电镜观察结果：术后8周，实验组已不见支架材料结构，可见骨陷窝；对照组无明显成骨细胞及骨陷窝。术后12周，实验组新生组织结构规则，接近正常骨组织结构，未见明显成骨细胞；对照组新生组织排列紊乱，残留部分空腔。⑤结果表明，聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯/溶胶-凝胶生物活性玻璃可有效促进牙周组织再生。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

ORCID: 0000-0003-4564-0063(唐倩)

关键词: 生物材料, 口腔生物材料, 聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯, 溶胶-凝胶生物活性玻璃, 组织工程支架, 牙周组织再生

Abstract:

BACKGROUND: Our previous studies have shown that the poly(hydroxybutyrate- co-hydroxyvalerate) - sol-gel bioactive glass (PHBV-SGBG) has good biocompatibility and promote bone tissue repair, but its specific role in periodontal tissue regeneration has not been investigated.
OBJECTIVE: To investigate the periodontal regenerative effects of a PHBV-SGBG scaffold in beagle dogs.
METHODS: Alveolar bone defects (5 mm×5 mm) were surgically created bilaterally at the buccal side of the mandibular third and fourth premolars of four beagle dogs. PHBV-SGBG scaffold was randomly filled in the defects as experimental group and nothing was put into the contralateral as control group. Histological and scanning electron microscopy observations, cone-beam CT evaluation and the Ca/P concentration ratio analysis were processed at 2, 4, 8 and 12 weeks after surgery.
RESULTS AND CONCLUSION: After surgery, the height of the regenerated tissue increased with time in both groups, and the regenerated tissue height in the experiment group was higher than that in the control group (P < 0.05). At 12 weeks after surgery, the Ca/P concentration ratio of the experiment group was close to that in the normal tissue (P > 0.05), but higher than that of the control group (P < 0.05); the histological observation showed that the regenerated tissue of the experimental group was close to the normal tissue, and the regenerated tissue of the control group tended to be mature, with a small amount of new blood vessels. Under the scanning electron microscope, no scaffold structure was visible in the experimental group with the presence of bone lacuna at 8 weeks after surgery, while in the control group, there was no bone lacuna and obvious osteoblasts; at 12 weeks after surgery, the structure of the regenerated tissue of experimental group was more regular and close to the normal tissue with no remarkable osteoblasts, and in the control group, the regenerated tissue was disordered, with several cavity. These results show that the PHBV-SGBG scaffold can enhance periodontal bone regeneration effectively.

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图/表（结果） 5

2.1 大体观察结果术后实验动物一般情况良好，无死亡，术区牙龈愈合良好，见图3。

2.2 影像学观察结果实验组及对照组新生骨高度均随时间延长不断升高，实验组术后2，4，8，12周的新生骨高度明显高于对照组(P < 0.05)，见图4。

2.3 组织学观察结果术后2周，实验组可见少量炎性细胞浸润，见图5A；对照组可见大量炎性细胞浸润。术后4-8周，实验组炎性细胞逐渐减少，同时可见成骨细胞和胶原纤维形成；对照组炎性细胞较多，胶原纤维较少。术后12周，实验组新生组织呈层状或围绕成骨细胞凹陷呈同心圆状排列，结构接近于正常骨组织，见图5B；对照组新生组织趋向成熟，可见少量新生血管。

2.4 扫描电镜观察结果术后2周，实验组可见支架材料结构清晰，孔隙内可见成骨细胞；对照组结构紊乱。术后4周，实验组支架材料结构不明显，可见大量粗细不等的胶原纤维相互交织，成骨活跃；对照组胶原纤维稀少，成骨不活跃。术后8周，实验组未见明显支架材料结构，已被新生组织取代，可见骨陷窝；对照组未见明显成骨细胞及骨陷窝。术后12周，实验组新生组织结构规则，接近正常骨组织结构，未见明显成骨细胞；对照组新生组织排列紊乱，残留部分空腔，见图6。

2.5 新生骨Ca、P含量测定结果实验组Ca/P比值随时间延长逐渐下降，术后12周接近正常骨组织(P > 0.05)；对照组Ca/P比值随时间延长逐渐上升，术后12周仍低于正常骨组织(P < 0.05)；实验组术后2，4，8，12周的Ca/P比值高于对照组(P < 0.05)，见图7。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点于2014年4至12月在中山大学北校区动物实验中心完成。

1.3 材料 PHBV-SGBG支架材料由华南理工大学任力教授惠赠。

实验动物：1-1.5岁龄健康雄性比格犬4只，体质量12-15 kg，由高要市康达实验动物科技有限公司提供，动物合格证号：SCXK粤2009-0009，在中山大学北校区动物实验中心饲养。

1.4 实验方法实验动物术前禁食、禁水8 h。选取比格犬双侧下颌第三、四前磨牙作为实验部位，随机将左右两侧分为实验组及对照组，肌注速眠新0.1 mL/kg、腹腔注射戊巴比妥钠1 mg/kg麻醉实验动物。消毒，铺巾后，实验部位翻全厚瓣，充分暴露骨面，用涡轮机裂钻磨除颊侧牙槽骨，制备骨缺损，高度为由釉牙骨质界到根方骨缺损间的距离，约5 mm，宽度为近远中向骨缺损间距离，约5 mm，深及根面(图1)。GRACE刮治器刮尽根面牙周膜。在手术过程中采用无菌生理盐水冲洗术区。实验组于缺损部分置入PHBV/SGBG支架材料后缝合，对照组直接缝合。术后连续3 d肌注青霉素80×10⁴ U，2次/d，预防术后感染^[10-14]。

术后2，4，8，12周分别取1只比格犬，麻醉后放血处死，立即取下双侧下颌骨进行锥形束CT扫描重建。完整分离手术区域牙及牙周组织，于缺损区域中线沿颊舌向切开，置于体积分数4%甲醛中固定7 d，其中一半标本经乙醇梯度脱水、真空干燥、加压喷金后移入扫描电镜内观察，能谱仪测定Ca、P含量比值；另一半标本清洗后经10%EDTA连续脱矿12周，手术刀片可轻松切割标本即为脱矿完全，常规石蜡包埋，颊舌向5 μm切片，苏木精-伊红染色，显微镜下观察。

1.5 主要观察指标

大体观察：密切观察动物术区愈合情况。

影像学观察：术后2，4，8，12周锥形束CT扫描及重建，观察两组缺损区域牙槽骨修复情况，并于缺损区域内随机选取5个间隔为1 mm的测量点，通过EzCT2009软件测量新生骨高度(图2)，新生骨高度=5 mm－(釉牙骨质界至新生骨最高点距离)。

组织学扫描电镜观察：术后2，4，8，12周通过显微镜、扫描电镜观察新骨形成情况。

新生骨Ca、P含量比值测定：术后2，4，8，12周，每个标本随机选5个区域，通过能谱仪测定并计算新生骨Ca/P比值^[15]。

1.6 统计学分析采用SPSS 19.0软件进行数据的统计学处理，数据用x(_)±s表示，采用One-Way ANOVA分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

牙周病是人类口腔中最常见的疾病之一，随着炎症的进展牙周组织不断被破坏，导致牙齿松动甚至脱落。理想的牙周病治疗不仅要求阻断牙周组织的破坏，同时应实现牙周组织的再生。由于牙周组织自我修复能力有限，如何获得牙周组织再生是牙周病研究领域的重要课题^[16]。

组织工程学是近几年来发展迅速的新兴学科，其基本方法是利用细胞的再生能力，在体外支架上培养高浓度、功能相关的活性细胞，并将这种细胞-支架复合物植入机体病损部位，形成新的组织，达到缺损修复和功能重建的目的，组织工程技术的出现为牙周组织的再生提供了新思路，其核心是构建细胞-支架复合物，而研制适合牙周膜细胞生长的支架材料则是组织工程研究的重点内容^[1,17-20]。由于单一类型的材料难以满足牙周组织工程支架材料的需求，通过将材料复合而改善材料的机械强度、生物活性、调控降解时间是目前研究的热点。PHBV是原核微生物合成的聚羟基链烷酸，在生物体内可以完全降解，最终产物为二氧化碳和水，对机体无刺激。PHBV具有良好的生物相容性，作为组织工程支架材料已得到广泛应用。Biazar等^[21]将PHBV应用于大鼠神经再生证实PHBV具有良好的生物相容性。Sundaramurthi等^[22]将人角化上皮细胞与PHBV复合培养后，可促进细胞角蛋白基因的表达。Kumarasuriyar等^[23]将成骨细胞接种于PHBV支架材料，体外培养发现细胞可在支架材料上良好增殖，并可分泌碱性磷酸酶、骨钙素和Ⅰ型胶原。随着培养时间的延长，细胞外基质逐渐矿化，表明PHBV与成骨细胞的生物相容性良好，可作为骨组织工程支架材料。但PHBV与细胞的亲和性不够理想，并且无骨诱导作用，为制备更适合细胞生长的支架材料，目前的研究方向为将PHBV与胶原、羟基磷灰石、壳聚糖等材料进行复合，以提高其细胞亲和性^[2-3^，^24]。

SGBG是利用溶胶-凝胶法制备的生物活性玻璃，是目前惟一能与骨组织成键结合，同时又能与软组织相连接的人工生物材料，其主要化学组成为CaO- P₂O₅-SiO₂，由大量纳米级球形颗粒组成，呈疏松多孔结构。SGBG较传统的生物活性玻璃纯度更高，成分均匀，具备丰富的孔隙结构及较高的化学活性，有更高的生物活性及更好的细胞学性能，能促进成骨细胞的增殖与分化，具有良好的骨修复性能^[4-5]。生物活性玻璃的相关产品已广泛应用于临床，并取得了良好的治疗效果。将SGBG与PHBV复合，可有效提高PHBV的细胞亲和性，同时弥补SGBG机械性能不够理想的缺陷，使复合后的材料具备更好的机械性能，同时具有更高的生物学活性^[25-26]。

课题组前期通过体外细胞实验研究发现，PHBV/SGBG支架材料对犬骨髓基质干细胞和人牙周膜细胞均无细胞毒性，扫描电镜观察细胞可在支架材料上很好地黏附、生长，并且随着培养时间延长，牙周膜细胞所分泌碱性磷酸酶及羟脯氨酸均有所增加^[6-7]。同时通过动物实验研究该支架材料在犬胫骨缺损修复中的作用，术后组织学观察及扫描电镜观察均提示该支架具有良好的骨引导作用。该复合材料具有大量的微孔及较大的比表面积，孔隙相互连通，可引导细胞进入材料间隙内，并在材料表面进一步增殖、分化，分泌、合成骨类基质，由材料边缘向中心逐渐生长，完成传导性成骨。同时PHBV/SGBG可通过离子溶出，在骨组织缺损区域内发生一系列钙、磷等元素的离子交换反应和化学沉积，从而形成富硅凝胶层和类骨碳酸羟基磷灰石，促进新骨的形成^[8-9]。本实验首次将PHBV/SGBG应用于动物牙周组织缺损的修复，研究发现将支架材置入比格犬牙周缺损部位后，大体观察并未引起术区明显炎症反应，术后1周伤口愈合良好，2周后组织切片观察可见，实验组及对照组新生组织内均有炎性细胞浸润，差异不明显，提示PHBV/SGBG支架材料有较好的组织相容性。术后4周扫描电镜观察可见支架材料结构不明显，8周缺损区域已无明显支架结构，提示该支架材料在体内存留时间为4-8周，可在牙周组织再生的关键时期发挥维持空间能力，符合牙周组织工程技术对可吸收支架材料的基本要求；术后12周，实验组可见新生组织结构规则，接近正常骨组织，而对照组结构紊乱，并且残余部分空腔，提示PHBV/SGBG支架材料有较好的骨引导作用，可引导牙槽骨规则有序地形成。

正常骨组织中的无机成分主要是羟基磷灰石，其钙、磷含量比值相对恒定，因此可将钙、磷含量比作为衡量新骨生成和钙化过程的动态指标。本实验对术后2，4，8，12周的新生骨组织进行测定、分析发现，实验组初始Ca/P比值高于正常骨，随时间延长呈下降趋势，术后12周时接近正常骨；而对照组新生组织Ca/P比值低于正常骨，随时间延长呈升高趋势，但术后12周仍低于正常骨，提示PHBV/SGBG支架材料具有良好的骨诱导性，新生组织矿化程度明显高于对照组，接近正常骨组织。生物活性玻璃的骨结合过程主要包括以下步骤：玻璃表面钙离子同体液中的氢离子发生离子交换，同时体液中的 Ca²⁺、PO₄³^-等离子吸附在材料表面矿化沉积，形成钙磷盐，钙磷盐不断晶化，形成碳酸羟基磷灰石，促进成骨细胞的黏附、增殖与分化，形成骨基，骨基质不断晶化长大，最终形成新生骨组织^[27-36]。因此在支架材料置入缺损区时，新生组织中Ca/P值较高，随着矿化的进行，新生组织Ca/P值逐渐接近正常骨组织。

锥形束CT在口腔医学方面应用广泛，图像精度高，与被投照物之间比例为1∶1，可以进行实际测量及定量分析。Timock、Metzger等^[37-38]实验证实锥形束CT能较准确地测量颊侧牙槽骨高度，其测量结果与直观测量之间的差异无统计学意义。本实验通过锥形束CT扫描术后缺损区域的新生骨高度发现，随着时间的延长，实验组及对照组新生骨高度不断升高，实验组始终高于对照组，提示PHBV/SGBG在牙周缺损修复期间可起到良好的支架作用，可有效引导新骨形成。

以上结果提示，PHBV/SGBG支架材料具有良好的生物相容性、再生空间维持能力、抗降解能力和骨引导能力，其性能基本符合牙周组织工程技术对支架材料的要求，可进一步应用于实验研究。

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