2.1   研究文献发文量   共检索出4 736篇文献，按纳入和排除标准剔除3 104篇，最后共计纳入1 632篇文献。从2006至2020年，WOS数据库中关于软骨修复的发文量逐年上升，根据这15年的发文量绘制成折线图，见图1。2020年的发文量下降是因为只纳入了前4个月的文献。



2.2   国家/地区可视化分析   全球软骨修复领域的科研产出量即发文量主要分布在美洲、亚洲和欧洲的各个地区，覆盖面较广，发文数量排名前5的国家分别有：美国(460篇)、中国(207篇)、德国(160篇)、英格兰(108篇)、日本(91篇)，见图2。中介中心性排名第一的是瑞士(1.1)、美国(0.6)、德国(0.59)、芬兰(0.42)，见表1。







2.3   作者可视化分析   应用Citespace软件对文献作者进行共现图谱分析，时间分区设置为1年分区法，形成的图片上每1个点都代表1位作者。发文量排名前5的作者，见表2。其中MAGALI CUCCHIARINI以18篇排名首位。发文量排名2-5位的作者分别为：HENNING MADRY(17篇)，ROBERT L MAUCK(15篇)，ANA REYRICO(12篇)和DANIEL B F SARIS(12篇)。共被引作者排名前5的分别有：BRITTBERG M(392次)，HUNZIKER EB(246次)，BUCKWALTER JA(185次)、STEADMAN JR(181次)和PETERSON L(165次)，见表3。在作者合作关系方面，HENNING MADRY和ROBERT L MAUCK均在排名的前5位，还存在分别以PHILIPP NIEMEYER，JAMES B RICHARDSON，FARSHID GUILAK，MAURO ALINI，ASBJORN AROEN等学者为核心的小范围内合作研究，见图3。











2.4   机构研究可视化分析   以机构为网络节点，对纳入研究的机构进行统计分析，绘制研究机构合作知识图谱，共有由222个节点、241条连线组成，见图4。主要是各医学院校的研究机构以及附属医院，软骨修复研究数量排在前5的机构，其中纽约特种外科医院(Hosp Special Surg)以27篇排名首位，排名2-5位的机构依次为：哈佛大学医学院(Harvard Med School)、宾夕法尼亚大学(Unversity of 
Pennsylvania)、匹兹堡大学(University of  Pittsburgh)和拉什大学医学中心(Univ Med Ctr Utrecht)。排名前5的机构发文量占全球研究总数的大部分，均来自美国。在中心度排名前5的机构依次是哈佛大学医学院、匹兹堡大学、拉什大学医学中心、AO达沃斯研究所和斯特德曼菲利普研究所，见表4。








综合Citespace软件分析得出的作者和机构图谱来看，美洲地区在软骨修复领域影响力最大，以医疗技术发达的美国为主，发文数量主要集中在医学院校和研究机构。其次，在软骨修复的研究上，中国地区和欧洲地区的发文量也占有很大比重，综上所述，利用Citespace软件对导入文献的各个部分进行拆分整合，这种分析有一定的局限性，但是从整体分析上看，大数据分析的系统性、科学性和前瞻性更强。
2.5   关键词共现及聚类分析结果   应用Citespace软件对软骨修复的相关文献进行关键词共现分析，见图5。从2006年到2020年图谱显示高频关键词显示，关节软骨articular cartilage排在首位，出现了402次，其次是软骨修复(cartilage repair)和间充质干细胞(mesenchymal stem cell)分别为379和314次。关键词中心度排名前5的有：细胞(cell)、生长因子(growth factor)、全层缺损(full thickness defect)、组织工程软骨(tissue engineered cartilage)和骨软骨缺损(osteochondral defect)，见表5。








应用Citespace中LLR算法分别对软骨修复相关文献的关键词进行聚类分析得出3个聚类图，见图6-8。此3个聚类的结果均表示研究的前沿领域：
(1) 标题主题词聚类结果包括：关节软骨再生(articular cartilage regeneration)、关节软骨细胞培养(co-cultured articular chondrocyte)、人骨髓间充质干细胞(human mesenchymal stem cell)、过表达的人成纤维细胞生长因子(overexpressing human fibroblast growth factor)、关节镜提升术(arthroscopic lift)、未成熟软骨碎片(juvenile chondral fragment)、γ谷氨酸(gamma-glutamic acid)、关节腔内给药(intra-articular delivery)、联合基因转移(combined gene transfer)、老鼠受伤模型(mouse injury model) 和骨软骨移植失败(osteochondral grafts failure)。
(2) 关键词聚类结果提示：新生软骨(neocartilage)、软骨(cartilage)、硫氧化物9(sox9)、间充质干细胞(mesenchymal stem cells)、软骨下骨(subchondral bone)、未成熟的(juvenile)、支架(scaffold)、再生医学(regenerative medicine)、临床试验(clinical trialclinical trial) 和软骨修复术后翻修(revision cartilage restoration)。
(3) 摘要主题词聚类结果得到：祖细胞(progenitor cell)、扩增的软骨细胞 (decm-expanded chondrocyte)、无嫁接的聚已内酯膜(ungrafted pcl film)、诱导多能干细胞(IPS cell)、聚羟基乙酸角蛋白水凝胶(pga-keratin hydrogel)、端粒酶活性(telomerase activity)、氯化十六烷吡啶迁移(cpc migration)、人间充质干细胞颗粒(hmsc pellet)和详细评估(careful evaluation)。












2.6   关键词突现及时区图分析   突现是指一个变量在短期内发生突然的改变，通过Citespace软件的突现检测共得出36个突现词，文中只列举出突现强度前15位关键词，见表6。时区图分析可以发现每个时间段的关键词，以预测每个时间段的研究热点，见图9。通过突现分析和时区图分析发现，软骨修复的研究大概可以分为3个关键时间段： ①2006至2010年：镶嵌式成形(mosaicplasty)、胶原蛋白(collagen)、表型(phenotype)、关节软骨缺损(articular cartilage defect)、随机试验(randomized trial)、组织工程软骨(tissue engineered cartilage)、全层缺损(full thickness defect)、自体软骨细胞(autologous chondrocyte)、自体软骨细胞移植 (autologous chondrocyte transplantation)；②2011至2015年：力学性能(mechanical property)、软骨细胞(articular chondrocyte)、磁共振成像(Mri)；③2016至2020年：治疗(therapy)、膝骨关节炎(knee osteoarthritis)、脂肪组织(adipose tissue)、硫氧化物(SOX9)、重组腺相关病毒(RAAV)、矢量分析(vector)、计算机断层扫描(computed tomography)和诊断(integration)等。







2.7   关键文献聚类分析   纳入的1 632篇文献，分别以被引次数和中心度为参数，统计排名在前 5 的研究，共确定15篇关键节点文献，见表7-9。通过LLR算法对纳入的文献进行聚类，生成关键文献聚类图谱，共形成8个聚类，通过图中8个聚类的热点词频，并结合其他可视化图谱分析可得出该研究领域的知识基础结构及其动态演变过程，见图10。















图10显示当前软骨修复的研究主题可分为8大类。其中包含文献较多的3类的聚类标签分别是“blood-derived mesenchymal stem cells(血源间充质干细胞)”、“osteoarthritis(骨关节炎)”以及“rich plasma(富含血浆)”提示其为当前的热点主题。
2.8   研究发展趋势和潜在研究热点   文献共被引共现及突现性分析结果显示，见图11，表10。共有29篇文献具有突现性。按照突现性的时间分布，从2016至2020年出现的突现共被引文章有15篇，文中列举了比较有代表性的文章，文献共被引分析结果表明，在综述类文章方面，MAKRIS EA发表的“关节软骨的修复和组织工程技术”(Repair and tissue engineering techniques for articular cartilage)被引频次为81，此外，在临床研究类文章方面，JO CH发表的“关节内注射间充质干细胞治疗膝关节骨性关节炎：一个概念验证的临床试验”(Intra-Articular Injection of Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Osteoarthritis of the Knee: A Proof-of-Concept Clinical Trial)被引用51次。详见表10。

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软骨缺损的治疗一直是全球骨科医生面临的巨大挑战性临床问题。关节软骨是一种高度组织化的组织，具有相当的耐久性，但其固有的愈合能力有限，创伤或退行性病理损伤常导致组织逐渐退化，导致关节疼痛、功能损伤和退行性关节炎[1]。在一项研究中，60%的关节镜检查显示存在关节病变(36%为Outbridge Ⅲ级和Ⅳ级病变)，其中67%为局灶性病变[2]。目前软骨修复的外科治疗方法有很多，但是要修复这种高度组织化的软骨组织依然具有很大的难度。
文章应用Citespace软件的共现以及共被引分析功能进行演算，对软骨修复纳入文献中的作者、研究机构、关键词等数据进行可视化分析，并且以绘制图谱的形式表现出该研究领域的结构模式，以便得出更有科学性、准确性的研究结果，更好地指导软骨修复相关工作[3]。Citespace软件是由美国德雷克塞尔大学陈超美团队开发，在Java系统下运行。通过分析大量相关文献的作者、关键词、机构、国家、主题类别和共同网络等数据，预测某一研究领域新趋势与演示新动态的信息可视化软件，如今被广泛应用在医学、统计、信息科学等领域[4-5]。Citespace软件能够展示出该研究领域的演变历程及动态变化，从而分析其研究现状和研究热点，定量定性研究相关科学领域，探寻知识结构和潜在的新趋势，为深入开展相关研究工作提供支持和借鉴作用[6]。并且Citespace软件在中国医学领域已经得到广泛应用[7-10]。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   数据来源   文章选取Web of Science (WOS)数据库，检索日期：2006-01-01/2020-04-06，检索方式为“主题”(精确)，检索词“Cartilage Repair”。
纳入标准：主题中包含软骨修复的英文文献。
排除标准：①重复发表的文献；②会议、报刊及信息不全的文献。
1.2   数据转换与Citespace软件对关键指标的分析   将WOS检索的文献记录导出为全纪录格式，导出信息包含作者、研究机构、题名、发表年份、关键词、摘要、期刊、卷及页码，并将全纪录格式文件运用Citespace 5.6.R4软件的格式转换器转换成 download_***.txt格式。
参数设置：①时间分区(Time Slicing)：2006至2020年，每1年为一个时间切片；节点类型(Node Types)：②分别选取作者(Author)、关键词(Keywords)、机构(Institution)，各自生成不同的可视化共现图谱。阈值设置(Top N perslice)=50，修剪选项(Pruning)：关键路径(Pathfinder)、修剪图形(Pruning Sliced Networks)。 
1.3   主要观察指标   ①作者发文量、中心度、作者共被引、机构合作、关键词、关键文献聚类、关键词突现、文献共被引突现、时区图；②通过对作者发文量分析可以反映出该领域比较有代表性的作者，对作者、机构间的中心度分析可以得出作者间的合作紧密程度、机构间合作的紧密程度；③对关键词、文献共被引突现、关键文献聚类能更直观地表达出当前的热点研究，通过关键词突现、关键词聚类及时区图分析可以洞察未来的主要研究方向。

从发文的数量看，全球软骨修复领域的发文量总体呈上升趋势，说明软骨修复的研究在医学领域中比较热门。美国、中国、德国、英格兰及日本，这5个国家为主要的科研输出国。在研究机构主要有纽约特种外科医院、哈佛大学医学院、宾夕法尼亚大学、匹兹堡大学及拉什大学医学中心，凭着较高发文量在软骨修复领域占有一定的地位。在作者共被引方面，排名前5的分别有：BRITTBERG M，HUNZIKER EB，BUCKWALTER JA，STEADMAN JR和PETERSON L，可见他们在该领域具有一定的影响力。但是从作者发文数量及关系上看，MAGALI CUCCHIARIN，HENNING MADRY与ANA REYRICO属于同一团队的成员，近期主要研究生物相容性材料引导基因载体的靶向关节软骨修复[11-12]，如：RAAV-转化生长因子β构建物(软骨生成转化生长因子β与重组腺相关病毒)、三维编织聚已内酯支架内提供重组腺相关病毒修饰的骨髓浓缩物在软骨损伤修复中的研究。LOEBEL等[13]最近研究发现抑制细胞对新生蛋白的黏附或减少新生蛋白重构能，可减少间充质间质细胞的扩散和YAP/TAZ的核转位，对体外细胞信号研究和组织修复的应用具有重要意义。而HEVESI等[14]则开发了一种新器械(曲奇刀)辅助缺损清创和移植物制备基质诱导的自体软骨细胞植入(MACI)膜简易植入技术对局灶性的软骨缺损修复。通过对高产作者的研究分析得出，大部分研究都是基于应用组织工程材料引导基因载体结合对软骨缺损修复，也具有较高的参考价值，同时此研究方向是近年来的热点。
通过Citespace软件对文献共被引共现、聚类及突现可以清晰地看出该研究领域的热点主题。共被引文献的结果表明，目前研究者们主要关注自体软骨移植、异体软骨移植以及不同来源的干细胞对关节软骨缺损表面修复等临床技术的研究[15-21]。综述文献共被引次数最多的是Makris等[15]发表的关于关节软骨的修复和组织工程技术，临床研究文献共被引次数最多的是：JO等[17]发表的“关节内注射间充质干细胞治疗膝关节骨性关节炎：一个概念验证的临床试验”。有研究构建功能性软骨组织的作用机制以及解决组织工程学从结构和功能上对软骨组织重建、基质支架、细胞和信号分子所遇到的问题[22-24]，如软骨在大变形和运动下的压缩、摩擦、拉伸性能。通过共被引突现性分析，结果显示共有29篇文献具有突现性，2016至2020年出现的突现共被引文章有15篇，分析得出：2016至2020年很多学者在研究各种生长因子联合富血小板血浆、自体血清和骨髓间充质干细胞等在软骨修复中的临床研究[25-26]。同时，镶嵌型骨软骨自体移植和微骨折在治疗膝关节伴有关节软骨缺损或骨软骨缺损中成功也出现爆发[27-29]。目前来说，尚未确定采用何种类型的软骨再生技术才是最有效的治疗方法，甚至有些治疗方法还没有超过实验发展阶段达到临床诱导的水平。因此，确定和优化软骨细胞来源、了解组织-支架相互作用和支架降解、识别和运用新的刺激、理解结构的成熟、生物力学和功能、改进植入、固定和康复方法依然是研究的前沿[30]。新兴技术的多样性和深度有可能在未来10年给软骨修复和再生领域带来革命性的变化。因此，研究者熟悉了解这些文献，有助于洞察软骨修复研究的前沿热点。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：#br# 基因转染技术：是指通过物理或生物方法将目的基因导入到真核细胞的基因组中，使其调控靶细胞向特定的方向表达。常用的方法分非病毒方法和病毒载体方法，非病毒方法有微粒子轰击法、脂质体转染法及电穿孔法等，病毒方法有反转录病毒法、慢病毒法、腺病毒法及腺相关病毒法。#br# 生物相容性：一般指生物材料与宿主的相容性，在植入材料引发合适机体的反应过程中，不只是由材料本身的性质决定，而是材料与机体环境相互作用从而达到互相适应的结果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

一般植入软骨组织的支架材料分为天然的、人工合成的材料，包括：聚已内酯、聚乙二醇、聚羟基乙酸、聚乳酸、胶原、透明质酸、壳聚糖、经脱细胞处理的天然细胞外基质等。#br#

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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