2.1  实验动物数量分析  实验开始采用60只SD大鼠用于构建模型，筛选得到20只肥胖大鼠，有20只未达到肥胖标准被舍去，最终共有40只大鼠进入结果分析，中途无脱落。
2.2  各组大鼠体质量和全心指数   如表1所示，正常运动组体质量、心脏质量和全心指数与正常安静组相比无差异；肥胖安静组大鼠体质量和心脏质量均非常显著高于正常安静组，但是全心指数与正常安静组并未呈现显著性增加；肥胖运动组大鼠体质量和心脏质量均显著低于肥胖安静组，而全心指数与肥胖安静组差异无显著性意义。




2.3  大鼠心肌胶原容积分数   如表2所示，肥胖安静组大鼠心肌胶原容积分数非常显著高于正常安静组，肥胖运动组较肥胖安静组非常显著降低。如图1、图2和表3所示，肥胖安静组Ⅰ型胶原纤维表达和Ⅰ型胶原蛋白表达显著高于正常安静组，而肥胖运动组Ⅰ型胶原纤维表达和Ⅰ型胶原蛋白表达显著低于肥胖安静组。
















2.4   各组大鼠心肌组织基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶组织抑制剂2蛋白表达   如图3和表4所示，各组大鼠心肌组织基质金属蛋白酶组织抑制剂2表达并未呈现出显著性差异；与正常安静组相比，正常运动组基质金属蛋白酶2表达无显著性变化；肥胖安静组基质金属蛋白酶2表达和基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶组织抑制剂2比值较正常安静组均显著增加；而肥胖运动组基质金属蛋白酶2表达和基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶组织抑制剂2比值均显著降低。







2.5   各组大鼠心肌丙二醛水平   如图4所示，正常运动组与正常安静组心肌丙二醛水平差异无显著性意义，而肥胖安静组较正常安静组心肌丙二醛水平显著增加；肥胖运动组与肥胖安静组相比无显著性变化。



2.6   各组大鼠心肌Nrf2及抗氧化酶蛋白表达   如图5所示，与正常安静组相比，正常运动组Nrf2和醌氧化还原酶1蛋白表达显著增加；肥胖安静组Nrf2、血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶蛋白表达显著低于正常安静组；肥胖运动组Nrf2、血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶蛋白表达显著高于肥胖安静组。

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肥胖是多种慢性疾病的诱发因素，诸多研究证实肥胖可以引起心肌纤维化[1-2]。心肌纤维化是心肌细胞外基质合成和降解失衡引起的细胞外基质过度沉积的现象，是高血压、糖尿病、衰老等多种疾病发展至一定阶段的共同病理过程。心肌细胞外基质的沉积主要表现为Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的增生，胶原蛋白浓度异常增加，各型胶原比例失调或者排列紊乱，可引起心室壁顺应性下降、僵硬度增加，从而导致心脏舒张功能障碍[3]。研究证实，细胞外基质的降解受到基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂平衡关系的调控，基质金属蛋白酶促进胶原蛋白的降解，而基质金属蛋白酶组织抑制剂对基质金属蛋白酶起到抑制作用。在正常心肌组织中，基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂维持着动态平衡，一旦二者比例失调，将会引起心肌纤维化的发生[4]，肥胖诱发的心肌纤维化同样可能与二者比例失调有关[5]。
氧化应激是心肌纤维化的重要诱因。氧化应激和炎症反应均能诱导转化生长因子β1的分泌。转化生长因子β1作为调节纤维化的关键因子，调节细胞内Smad分子的表达，进而降低基质金属蛋白酶活性，促进基质金属蛋白酶组织抑制剂的增加，介导了纤维化的发生。核因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2，Nrf2)作为细胞内氧化还原状态的关键调节者，通过与细胞核内的抗氧化反应元件相结合，可激活醌氧化还原酶、血红素加氧酶和超氧化物歧化酶等一系列抗氧化酶，清除细胞内过多的氧自由基，维持细胞内氧化还原状态的动态平衡。有研究证实Nrf2激活的抗氧化系统可改善心肌纤维化[6]。
研究发现，有氧运动可改善衰老、高血压诱导的心肌纤维化。有氧运动是否同样可以改善肥胖诱发的心肌纤维化？规律性有氧运动对细胞中Nrf2的激活作用受到广泛关注，有氧运动是否通过Nrf2通路实现对心肌纤维化的调节？目前尚未见报道。该研究通过建立肥胖大鼠有氧运动模型，探讨有氧运动对肥胖诱导的心肌纤维化的作用，阐明Nrf2通路在这一作用中的机制。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1    设计   完全随机实验设计。
1.2   时间及地点   实验于2019年3至10月在江苏师范大学完成。
1.3    材料
1.3.1   实验试剂   丙二醛检测试剂盒(碧云天生物技术公司S0131)；抗体：Ⅰ型胶原蛋白(sc-59772，Santa Cruz公司)、Ⅲ型胶原蛋白(sc-271249，Santa Cruz公司)、基质金属蛋白酶2(sc-13594，Santa Cruz公司)、基质金属蛋白酶组织抑制剂2(sc-21735，Santa Cruz公司)、Nrf2(sc-13032，Santa Cruz公司)、超氧化物歧化酶(sc-137254，Santa Cruz公司)、血红素加氧酶1(sc-10789，Santa Cruz公司)、醌氧化还原酶1(sc-376023，Santa Cruz公司)。
1.3.2   实验动物    8周龄雄性SD大鼠60只，体质量(214.6±9.5) g，购自济南朋悦实验动物繁育有限公司，许可证号SCXK (鲁)2019-0003。光照时间12 h，室温保持22-25 ℃，空气湿度40%-60%，每笼3只，自由饮水进食饲养。适应性饲养1周后，随机筛选20只进行普通饲料饲养，其余40只采用45%高脂饲料(购自北京华阜康生物科技股份有限公司，批号H10045)喂养。每周测量所有大鼠体质量及身长，饲养8周后以大鼠体质量比普通饲料组平均增加10%且Lee’s指数比普通饲料组增加1.5%作为肥胖大鼠的标准[7]，判定肥胖模型造模成功，筛选得到肥胖大鼠20只。
1.4   实验方法
1.4.1   运动方案   以普通饲料组作为正常大鼠对照，肥胖大鼠继续以高脂饲料喂养，肥胖大鼠和正常大鼠分别随机分为安静对照组与有氧运动组，即正常安静组、正常运动组、肥胖安静组和肥胖运动组，每组10只。所有大鼠均进行1周的动物跑台适应性训练，训练方案为：0°，15 m/min，20 min/d，6 d/周。在进行适应性训练后，正常运动组和肥胖运动组大鼠进行8周跑台的有氧运动训练，训练方案为：0°，20 m/min，60 min/d，5 d/周，跑速相当于55%-65% VO2 max强度，共持续8周。该方案经江苏师范大学动物实验伦理委员会批准(批准号：2019006)。

1.4.2   取材   所有动物在最后一次运动后48 h取材。采用腹腔注射5%水合氯醛(10 mL/kg)麻醉，打开胸腔迅速取出心脏，将心脏放在4 ℃生理盐水中洗去浮血，称质量，计算全心质量指数(全心质量/体质量)。
1.4.3   天狼猩红染色   取左心室(除心尖外)，40 g/L多聚甲醛固定，石蜡包埋后纵切组织，切片厚6 μm；烤片2 h，取切片，脱蜡；天狼猩红染色液滴染1 h，置于无水乙醇中迅速分化数秒钟，洗去表面浮色；Mayer苏木精染色液染细胞核8-10 min，使细胞核染成蓝色，自来水洗去浮色10 min；常规脱水透明；中性树胶封固。天狼猩红染色法可使胶原纤维呈红色，偏振光下Ⅰ型胶原呈红色或黄色，Ⅲ型胶原呈绿色。将制好的切片放在光镜下观察，随机分析5个视野，取其均值，测算心肌胶原容积分数(心肌胶原面积与心肌总面积的比值)，用偏振光显微镜观察Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维表达。
1.4.4   丙二醛水平检测   各组大鼠心脏取材后，迅速置于液氮速冻，在液氮中研磨粉碎，加入裂解液，4 ℃ 12 000×g高速离心提取蛋白，BCA法测定蛋白浓度。按照丙二醛试剂盒说明加入相应工作液，用酶标仪在532 nm测定吸光度，对照标准曲线计算组织丙二醛水平。
1.4.5   Western blot方法检测相关蛋白表达   各组大鼠心脏取材后，置于液氮中迅速冷却，在液氮中研磨粉碎，加入相应比例RIPA裂解液和蛋白酶抑制剂，静置30 min，4 ℃ 12 000 r/min离心15 min，取上清液，BCA法测定蛋白浓度，调整蛋白浓度为20 g/L，采用 SDS-PAGE电泳对各分子里样品蛋白进行分离，然后转膜至PVDF膜，5%BSA孵育封闭1 h，然后分别加入Ⅰ型胶原蛋白(1∶200)、Ⅲ型胶原蛋白(1∶200)、基质金属蛋白酶2(1∶200)、基质金属蛋白酶组织抑制剂2(1∶200)、Nrf2(1∶100)、超氧化物歧化酶(1∶500)、血红素加氧酶1(1∶200)、醌氧化还原酶1(1∶200)不同抗体，4 ℃孵育过夜，第2天加入相应二抗孵育1 h，TBST漂洗3次，每次10 min，配制ECL发光试剂反应液，放入Bio-Rad 凝胶成像仪中进行拍摄得到目的条带图像。用 Image Lab软件读取条带的积分灰度值，以β-actin为内参，各组目的蛋白的表达=(实验组目的蛋白灰度值/内参蛋白灰度值)∶(对照组目的蛋白灰度值/内参蛋白灰度值)。
1.5  主要观察指标  ①运动训练后各组大鼠心脏质量与全心指数；②运动训练后各组大鼠心肌胶原容积分数；③各组大鼠心肌组织丙二醛水平；④各组大鼠心肌组织Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶组织抑制剂2、Nrf2、超氧化物歧化酶、血红素加氧酶1和醌氧化还原酶1蛋白表达。
1.6   统计学分析  应用 SPSS 19. 0对实验数据进行分析，实验结果以平均值±标准误形式表示，组间采用单因素方差分析法( ANOVA)，P < 0.05为差异有显著性意义，P < 0.01为差异有非常显著性意义。

肥胖已经成为全球范围内的一种代谢性慢性疾病，由肥胖诱导的心肌功能重构已经成为诱发心力衰竭的重要因素，其中肥胖诱发的心肌纤维化已经在多项研究中得到了证实。GONCALVES等[1]研究证实6 周高糖膳食饲养的 Wistar大鼠可诱导左右心室心肌肥大和心肌纤维化，表现为心肌僵硬度增加，心脏舒张功能障碍；BLANKE等[2]对SD大鼠进行自主高脂饮食，5个月后天狼猩红染色结果显示SD大鼠心肌发生了明显的纤维化；MARTINS等[8]同样发现20周的高脂饮食后大鼠呈现出明显的心肌肥大和心肌纤维化。除大鼠外，其他动物模型采用高脂饲料喂养后同样也可以造成心肌纤维化。WANG等[9]研究发现11个月高脂膳食可引起小鼠心肌肥大和心肌纤维化；CARROLL等[10]研究结果显示12周的高脂饮食可引起兔心肌和冠状动脉纤维化，胶原过度增加。在该研究中，16周高脂膳食可以引起SD大鼠心脏质量显著增加；尽管全心指数在肥胖大鼠和普通大鼠间并没有显著性差异，但是天狼猩红染色和胶原蛋白表达检测结果显示肥胖安静组大鼠心肌胶原容积分数显著高于正常安静组，由此说明经过16周高脂膳食饲养的SD大鼠呈现出显著的心肌纤维化，这与前人的研究结果相一致。
心肌纤维化的主要表现为心肌组织中的胶原纤维过量积聚、胶原含量显著增多，胶原纤维比例失调以及排列紊乱是纤维化逐渐发展的过程[11]。在心肌中，最丰富的纤维蛋白是胶原蛋白，主要由心肌成纤维细胞分泌，是细胞外基质的主要成分。在哺乳动物心肌内，胶原纤维主要含有Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白，其中以Ⅰ型为主，约占85%，而Ⅲ型约占11%。Ⅰ型胶原影响了心肌的强度，具有较强的抗张性，而Ⅲ型胶原决定了心脏的顺应性，当Ⅰ型胶原增多时，心肌硬度增加，而心肌的顺应性下降，影响了心肌的收缩功能[12]。当心肌纤维化时，Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白出现比例失调，使心肌顺应性下降[13-14]。衰老和糖尿病等疾病也可引起心肌Ⅰ型胶原纤维的增加[15-16]。该研究结果显示，在肥胖状态下，Ⅰ型胶原蛋白表达增多，而Ⅲ型胶原蛋白变化不大，因而Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白比例增加，由此推测肥胖诱导了心肌纤维化，心脏顺应性由于肥胖出现降低。运动对心肌胶原蛋白的作用也存在一定的争议。尹懿等[17]研究发现有氧运动训练降低了高血压大鼠Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白比例；李丹等[18]结果证实8周跑台训练降低了糖尿病大鼠心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达；然而王世强[19]的研究认为心肌胶原蛋白的表达与运动强度有密切关系，运动强度越大反而越增加了Ⅰ型胶原蛋白表达。在该研究的肥胖模型中，经过8周有氧运动训练减少了心肌Ⅰ型胶原蛋白，而Ⅲ型胶原蛋白变化不大。在不同动物模型中胶原蛋白对运动的反应性存在着区别，此外不同的运动训练模式对胶原蛋白的作用也有相当大的差异[20]。
心肌胶原的增生与基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂的平衡有直接关系。在正常心肌组织中，基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂维持着动态平衡，一旦二者比例失调，将会引起心肌纤维化的发生[4]。有研究发现基质金属蛋白酶2的表达与心肌纤维化的程度呈正相关[21]，而基质金属蛋白酶2敲除小鼠心肌肥大和纤维化程度显著降低[22]。该研究结果显示肥胖安静组大鼠心肌组织基质金属蛋白酶2表达显著高于普通大鼠，而基质金属蛋白酶组织抑制剂2表达在各组间无显著性差异，但是二者比值显著性增加。该结果说明在高脂诱导的肥胖大鼠心肌中，基质金属蛋白酶2与基质金属蛋白酶组织抑制剂2表达失衡，可能是引起心肌胶原沉积的直接原因。然而对于肥胖模型中基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶组织抑制剂2比值的结论并不统一。KOSMALA等[5]研究显示女性肥胖患者血浆中基质金属蛋白酶2水平显著降低，同时基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶组织抑制剂2的比例降低，这可能是诱发肥胖患者心肌细胞外基质异常增多的原因。有研究结果显示在肥胖小鼠模型中基质金属蛋白酶2的表达增加，心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原含量升高，进而使心脏功能降低[23]，这一结果与该研究相一致。基质金属蛋白酶2表达和基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶组织抑制剂2比值失衡在肥胖诱发的心肌纤维化中起关键作用，但是在不同模型或心肌纤维化的不同阶段基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶组织抑制剂2比值表现出差异性。在心肌纤维化过程的不同阶段，基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂的增加呈现出时间依赖性，在心肌纤维化的初始阶段，基质金属蛋白酶活性和表达水平增加，基质金属蛋白酶组织抑制剂的增加不明显或者降低，在这一阶段主要表现为细胞外基质降解增加，因此基质胶原对心肌的支持作用减弱从而出现排列紊乱；而在心肌纤维化的中后期，基质金属蛋白酶的活性下降，同时基质金属蛋白酶组织抑制剂的水平持续升高，进一步抑制基质金属蛋白酶活性，胶原合成增加。因此，二者比值在心肌纤维化的不同阶段呈现出动态变化[19]。
大量研究表明，有氧运动可以改善高血压、糖尿病和衰老等多种病理状态诱导的心肌纤维化[17，24-26]。运动训练对肥胖引起的心肌纤维化的改善作用也在多项研究中得到了证实。ZHANG等[27]研究结果显示，经过8周高脂膳食饲养后小鼠呈现出心肌纤维化，经过8周自主运动后，心肌炎症由于运动而降低，心肌纤维化受到抑制，细胞外基质与对照组无显著性差异，心肌功能在运动后得到了改善；BOSTICK等[28]对西方饮食诱导的肥胖雌性小鼠研究发现，尽管自主转轮运动没有减轻肥胖小鼠体质量，但是肥胖小鼠的心肌纤维化程度在运动后得到明显改善；汤明月[29]对肥胖大鼠进行8周跑台有氧运动训练，结果显示有氧运动可以降低肥胖大鼠的心肌胶原交联程度，减轻心肌纤维化程度。该研究结果与以上研究结论相一致，经过8周有氧运动训练后，肥胖运动组大鼠体质量和心脏质量显著低于肥胖安静组，尽管全心指数与肥胖安静组差异无显著性意义，但是天狼猩红染色结果显示肥胖运动组较肥胖安静组心肌胶原容积分数显著降低，从而降低了心肌纤维化水平。此外，8周有氧运动训练后，肥胖大鼠基质金属蛋白酶2表达水平和基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶组织抑制剂2比值均显著降低。XU等[30]研究结果显示运动可改善基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂之间的平衡，减轻了心肌纤维化，这一研究结果与该研究相一致。因此也说明运动训练调节了基质金属蛋白酶2的表达和心肌细胞外基质的沉积，改善了心肌纤维化水平。
当机体内代谢产生的自由基超出了机体的清除能力，进而出现氧化还原状态失衡，自由基可攻击细胞膜和线粒体膜，使细胞处于氧化应激状态，影响了细胞的正常功能。多项研究证实，氧化应激是诱导心肌纤维化发生的重要机制。KANDASAMY等[31]研究证实了基质金属蛋白酶2可以受到氧化应激的激活，从而引起心肌损伤。DANG等[32]研究也认为活性氧的生成是诱发基质金属蛋白酶2表达增多的关键因素。活性氧同时又促进了炎症反应的发生，炎症反应与心肌纤维化存在着密切的关系[33]。炎症细胞大量分泌肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和转化生长因子β1等炎症因子和促纤维化因子，刺激成纤维细胞增殖且细胞外基质的合成分泌增加，如果细胞外基质进一步的积聚，则促进了心肌纤维化的发生[34]。活性氧可以通过作用于TGF-β1/Smad通路促进细胞外基质的沉积进而加重心肌纤维化[35]。肥胖可增强机体内氧化应激状态，增加自由基的积累[36-37]。活性氧促进心肌纤维化发生的机制在肥胖模型中同样得到广泛证实。GLENN等[38]研究结果显示，脂肪在心脏的堆积增强了血管紧张素诱导的活性氧和转化生长因子β1的表达，使Smad3蛋白发生磷酸化，促进了心肌纤维化的进一步发展；ABDURRACHIM等[39]给予20周高脂膳食引起小鼠脂肪堆积，进而出现心肌氧化应激、钙稳态失衡和心肌纤维化；BOSTICK等[28]在16周高脂饲养诱导的肥胖小鼠中同样证实了活性氧在诱导心肌纤维化中的作用。Nrf2/ARE通路在多种疾病发生和发展过程中通过调节抗氧化系统改善机体功能的作用被广泛研究。当机体处于氧化应激状态时，活性氧可以激活细胞内核转录因子Nrf2，促进Nrf2进入细胞核，与核内ARE相结合，调节了下游一系列酶的表达，清除过多的自由基。Nrf2在调节器官纤维化中同样起到重要作用[40]。SAW等[41]在研究也指出Nrf2敲除鼠较野生鼠呈现出增多的基质金属蛋白酶2表达和炎症反应，并且Nrf2在调节细胞外基质降解过程中具有保护作用；GUAN等[42]证实了Nrf2通过ROS/TGF-β1/Smad途径抑制了肠纤维化；有研究发现通过物质补充激活Nrf2减少了心肌活性氧的生成，减轻和延缓了心肌纤维化[43-44]。因此推断Nrf2可降低活性氧水平，在多器官纤维化过程中起保护作用。
ERKENS等[45]通过Nrf2敲除鼠研究发现，缺乏Nrf2可以导致心肌舒张功能障碍，而通过对一些动物模型的研究发现长期有氧运动训练可以促进心肌细胞Nrf2的表达，改善心肌功能。NARASIMHAN等[46]研究结果显示有氧运动训练可以激活衰老状态下心肌Nrf2水平，改善心肌重构；6周中等强度的跑台运动训练可以增强青年小鼠心肌Nrf2及其下游醌氧化还原酶1、血红素加氧酶1、过氧化氢酶以及谷胱甘肽还原酶的表达[47]；SUN等[48]结果显示8周中等强度跑台运动训练可增强了SD大鼠心肌Nrf2的作用，醌氧化还原酶1、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶表达增加；BOS等[49]研究也显示有氧运动训练可以增强心肌Nrf2表达。有氧运动训练是否可以增强肥胖模型Nrf2表达及其作用的相关研究仍较少。该研究结果显示，肥胖安静组大鼠与普通大鼠心肌Nrf2表达虽然无显著性差异，但是肥胖大鼠血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶蛋白表达显著低于普通大鼠。经过有氧运动训练，肥胖大鼠心肌Nrf2以及血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶的表达显著增加。血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶对氧化应激状态的调节可显著降低心肌纤维化水平[28]。但是有趣的是，该研究中普通对照大鼠在经过有氧运动后Nrf2蛋白表达增加，血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶表达无明显改变，而醌氧化还原酶1表达在运动后显著增多。对于这一现象可能是由于肥胖模型影响了Nrf2调节的血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶的表达，运动训练后通过Nrf2调节肥胖介导的血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶表达，从而起到改善作用，这一机制与普通模型大鼠的作用不同。不同研究中动物模型存在差异，在不同生理或病理状态下，有氧运动训练对心肌Nrf2的作用是相似的，而Nrf2调控的下游抗氧化酶的表达在不同的模型差异较大，这也可能是不同模型对抗氧化的作用有所区别，而运动也通过对不同抗氧化酶的调节起改善作用。该研究中正常大鼠有氧运动训练通过Nrf2/NQO1增强心肌抗氧化作用。运动对肥胖模型心肌调节的作用与衰老和健康机体中也可能有所区别，这也许是运动并未改变正常对照组心肌结构的原因。Nrf2是否是运动调节心肌结构改善的特异性通路仍有待于后续进一步研究。高强度运动可以引起心房肌应激，Nrf2在这一作用中也起到保护作用[50]。 
有氧间歇运动也可通过增强心肌抗氧化系统减少心肌氧化应激[51]。因此不同形式的运动干预对Nrf2通路和心肌的作用也可能存在不同的效果，这也需要后续研究进一步探索。
结论：肥胖可诱导大鼠心肌纤维化；8周有氧运动训练可激活肥胖大鼠心肌Nrf2水平，促进血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶的表达，下调基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶组织抑制剂2比值，减少心肌Ⅰ型胶原蛋白表达，降低了心肌胶原容积分数，从而改善肥胖诱导的心肌纤维化。然而对于普通大鼠，8周有氧运动训练增加了Nrf2和醌氧化还原酶1的蛋白表达，但并未对心肌胶原蛋白表达、心肌胶原容积分数以及基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶组织抑制剂2比值产生影响。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：#br# 心肌纤维化：心肌组织中的胶原纤维过量积聚、胶原含量显著增多，进而引起胶原纤维比例失调以及排列紊乱，导致心肌硬度增加，心肌的顺应性下降，影响了心肌的收缩功能。#br# 核因子E2相关因子2：是一种核转录因子，在正常状态下，与Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)相结合，使核因子E2相关因子2稳定于胞浆；当接收到氧化应激刺激时，与Keap1解离，进入细胞核，识别并结合抗氧化反应元件，调节一系列Ⅱ相解毒酶的转录和表达，实现对自由基的清除，在调节机体氧化应激状态中起到核心的作用。#br# 背景：肥胖是心肌纤维化的风险因素，由肥胖引起的氧化应激可能是导致心肌纤维化的潜在原因。核因子E2相关因子2作为调节体内氧化还原状态的重要核转录因子，其表达和功能可通过有氧运动训练而提高，而有氧运动能否通过核因子E2相关因子2通路改善肥胖诱导的心肌纤维化尚未见报道。#br# 目的：探究8周有氧运动训练对肥胖大鼠心肌纤维化的作用。#br# 方法：8周龄雄性SD大鼠60只，20只普通饲料喂养，其余40只采用高脂饲养喂养构建肥胖模型，筛选得到20只肥胖大鼠。肥胖大鼠和正常大鼠随机分为正常安静组、正常运动组、肥胖安静组和肥胖运动组，每组10只。正常运动组和肥胖运动组大鼠进行8周跑台的有氧运动训练，训练方案为：0°，20 m/min，60 min/d，5 d/周。在最后一次运动48 h后，所有大鼠麻醉处死，取心肌组织，天狼猩红染色法检测各组大鼠心肌胶原水平；ELISA方法检测心肌丙二醛水平；Western blot方法检测心肌中Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白、基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶组织抑制剂、核因子E2相关因子2及其抗氧化相关的醌氧化还原酶、血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶的蛋白表达。#br# 结果与结论：肥胖可诱导大鼠心肌纤维化；8周有氧运动训练可激活肥胖大鼠心肌组织核因子E2相关因子2水平，促进抗氧化酶血红素加氧酶1和超氧化物歧化酶的表达，下调基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶组织抑制剂2比值，减少心肌Ⅰ型胶原蛋白表达，降低了心肌胶容积原分数，从而改善了肥胖诱导的心肌纤维化。然而对于普通大鼠，8周有氧运动训练增加了核因子E2相关因子2和醌氧化还原酶1的蛋白表达，但并未对心肌胶原蛋白表达、心肌胶原容积分数以及基质金属蛋白酶2/基质金属蛋白酶组织抑制剂2比值产生影响。#br# https://orcid.org/0000-0001-6261-9827 (刘雨佳) 

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

肥胖作为代谢过剩的一种状态，可以诱导多种疾病的发生。研究证实肥胖可诱导心肌纤维化的发生和发展。有氧运动作为一种非药理学方式，对多种疾病都具有改善的效果。在该研究中证明了有氧运动干预可以改善肥胖诱导的心肌纤维化，并指出Nrf2通路调节的氧化还原状态参与了这一过程。但是运动对心肌纤维化的作用存在一定争论，有学者指出高强度运动可以引起心肌纤维化的发生。因此何种运动形式和运动强度是促进机体健康的最佳形式将是后续研究的方向。此外有氧运动通过何种途径调节了Nrf2通路也需要进一步探索，以期为运动处方的制定提供理论依据和潜在靶点。#br#

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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