2.1 神经炎症与海马神经发生 在中枢神经系统中，小胶质细胞是先天性神经炎症反应的主要介质。小胶质细胞负责维持大脑内环境的稳定，在正常情况下，静止的小胶质细胞能够探测环境中损伤、创伤或其他内稳态破坏的信号变化。在异常或病理状态下，小胶质细胞会发生形态和功能改变并被激活，这些活化的小胶质细胞具有吞噬作用，其细胞体体积增大，并释放大量的促炎因子，如白细胞介素1β、白细胞介素6 、肿瘤坏死因子α 、一氧化氮合酶2、环氧合酶2及趋化因子配体2等；或释放抗炎因子，如白细胞介素4、白细胞介素10、白细胞介素13 、转化生长因子β和精氨酸酶1等。其他细胞如星形胶质细胞、浸润的巨噬细胞和内皮细胞也可以产生这些细胞因子，但其水平取决于刺激条件、刺激程度和细胞位置等[19]。有报道称，小胶质细胞的激活主要对神经元有害，尤其是在慢性激活的情况下。然而，大量研究表明，小胶质细胞能够参与神经发生和神经保护[20-21]。激活的小胶质细胞分化为两种表型之一，一种是经典激活的前炎症(M1)表型，另一种是选择性激活(M2)表型[22]。M1小胶质细胞的极化受干扰素γ影响，并释放促炎因子白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、一氧化氮合酶2、环氧合酶2 和趋化因子配体2等，从而损伤神经元的结构和功能。如果小胶质细胞暴露在抗炎因子白细胞介素4中，则会发展成M2表型，并能释放抗炎因子白细胞介素 4、白细胞介素10、 白细胞介素13 和转化生长因子β，以及表皮生长因子和血管内皮生长因子等神经营养因子，用于修复和保护受损的大脑[22]。
近年来，小胶质细胞已被证明是影响成年海马神经发生的重要因素。在没有炎症的情况下小胶质细胞为新生细胞的形成提供营养支持，参与新生神经细胞的发育过程，并参与无法整合到现有神经回路中的新生细胞的凋亡过程[23- 24]。体外研究还表明，在静息状态下小胶质细胞能够释放细胞因子促进神经元细胞分化[25]。然而，当小胶质细胞被外来抗原、脑内发生神经毒性及促进炎症环境改变所激活时，会通过减少神经祖细胞的存活来抑制海马神经发生[26-27]。同样地，M1小胶质细胞释放的促炎因子会通过减少新生细胞的增殖和存活对海马神经发生产生负面影响[28-29]。已有研究表明，M2小胶质细胞能够为新生的成年神经元提供营养支持及促进突触的整合[30]。研究发现，适应性免疫反应的激活可以介导神经保护作用，如白细胞介素4与小胶质细胞和神经祖细胞共培养时，增强了神经元的分化；而当用脂多糖刺激小胶质细胞和神经祖细胞共培养时，降低了神经元的分化[31-32]。
如前所述，慢性神经炎症以及神经发生改变，是许多神经精神疾病和神经退行性疾病以及衰老本身的重要特 征[33- 34]。越来越多的研究通过体内实验检测了脂多糖和促炎细胞因子对海马神经发生的影响。MONJE等[27]对大鼠进行了7 d 脂多糖注射，发现双皮质素阳性细胞(DCX+，新生神经元标记物)数量减少，与此同时，海马齿状回区小胶质细胞数量增加。此外，这种脂多糖诱导的海马神经发生的减少可以通过非类固醇抗炎药消炎痛治疗来消除[27]。在另一项研究中, 对大鼠皮质内注射脂多糖28 d后，其海马齿状回区的神经发生有所下降，并发现存活的新神经元(BrdU+/NeuN+)数量与小胶质细胞数量呈负相关[26]。虽然这些研究表明炎症对成年海马神经发生有害，但损害程度可能取决于接触脂多糖的剂量、途径和持续时间等。
从这些关于脂多糖促炎对神经发生影响的结果来看来，白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α可能是海马内神经干细胞增殖和细胞命运的负性调节因子[26]。一项研究表明，过表达白细胞介素6的转基因小鼠海马的增殖、存活和神经元分化均有所减少[35]。体外用白细胞介素6处理成年大鼠海马神经干细胞60 h后，培养的神经元数量出现减少的现象，而用特异抗体中和白细胞介素6则会减弱这种作用[27]。然而，有研究表明，当成年大鼠海马神经干细胞与白细胞介素6一起培养六七天时，分化神经元的数量和神经元突起的长度会明显增加，这可能是因为神经干细胞暴露于白细胞介素6的持续时间会引起不同的效应[36]。而促炎因子肿瘤坏死因子α却具有抑制神经发生的作用。比如，有研究报道肿瘤坏死因子 1型受体敲除小鼠的海马神经祖细胞增殖会增加，在人类海马神经干细胞培养液中加入肿瘤坏死因子α会抑制神经元分化，及增加胶质细胞的分化[37]。同样的，在大鼠全脑的培养液中加入肿瘤坏死因子α会导致DCX+细胞数量明显减少[38]。用肿瘤坏死因子α处理胚胎海马神经祖细胞，会使得神经元分化受损，神经突分支和生长减少，成星形胶质细胞比例增加[39]。几项研究证明白细胞介素1β会抑制神经发生。对大鼠脑室注射白细胞介素1β会显著降低齿状回增殖细胞的数量，而这种作用会可以通过提前注射白细胞介素1受体抑制剂(白细胞介素1RA)进行阻断[40]。这种效应可能特定的发生于齿状回，而在脑室下区中却没有观察到显著变化。研究表明，急性应激显著减少了齿状回中增殖细胞的数量，但是在应激开始前，白细胞介素1RA阻断了应激诱导的增殖细胞的减少[41]。因此，白细胞介素1可能介导了慢性应激的抗神经发生效应。GOSHEN 等[42]证明慢性温和性刺激会增加海马的白细胞介素1β蛋白水平，并且在有抑郁样症状的小鼠海马齿状回区的神经增殖(BrdU+)和神经发生(DCX+)明显减少。从白细胞介素1RA 转基因小鼠中分离出的神经祖细胞移植到野生型小鼠的齿状回中，增加了齿状回中新生神经元的数量，并改善了它们在海马依赖性记忆任务中的表 现[43]。为了研究海马的白细胞介素1β蛋白对神经发生的作用，有研究者通过繁育白细胞介素1β转基因鼠，让其海马不断产生白细胞介素1β蛋白，结果发现对海马神经发生产生了明显的损伤[44]。也有研究表明，成年大鼠海马神经祖细胞经白细胞介素1β培养会减少增殖细胞数量以及新生神经元的数量[45]。此外，抑制白细胞介素1RA会阻止白细胞介素1β导致的细胞增殖下降[45]。白细胞介素1β已经被证明能够通过结合其同源受体白细胞介素1RA发挥其抗增殖作用而不影响细胞的生存能力[46]。然而，炎症刺激对神经发生和胶质细胞发生之间平衡的改变的功能意义尚未阐明。同样，这些炎症诱导的神经发生变化是否导致炎症诱导的海马依赖性认知过程(如长时程增强、学习和记忆)的缺陷，仍有待确定。
2.2 运动对海马神经发生及认知的影响 以往大量的研究已经证实运动对海马神经发生的有益影响。1999年，VAN PRAAG等[47]实验室证明，自主跑步可以增加小鼠齿状回中新生神经元的增殖和存活。在随后的一项研究中，该研究小组证明，长期让小鼠进行自主转轮运动不仅能增强小鼠的海马神经发生，还能增强小鼠的空间学习能力[48]。自此以后，在各种各样的实验中，人们普遍发现，自主运动可以促进神经发生，提高啮齿类动物在记忆任务中的表现[49-50]。此外，运动诱导的海马神经发生已被证明对改善啮齿动物的空间记忆任务是必要条件[51-52]。通过对啮齿类动物的研究发现，运动会诱导长时程增强的增加，增加海马脑源性神经营养因子、成纤维细胞生长因子及血管内皮生长因子的表达，促进树突棘密度增加，而脑源性神经营养因子的增加可介导运动诱导的海马神经发生[52-53]。此外，这些中介因子均已被证明能够参与或促进神经发生，但它们参与调节运动对神经发生和相关认知影响的确切机制尚未阐明。有研究表明，肌肉分泌蛋白-过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α及高度依赖过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α的肌动蛋白-纤维连结蛋白Ⅲ型域包含蛋白 5 可能会促进运动诱导的海马脑源性神经营养因子和树突棘密度的增加[54]。这一研究将运动诱导的外周变化与运动对神经发生和认知影响的潜在中心机制联系了起来。
虽然在人体上还无法检测到运动对神经发生的影响，但是有研究报道，运动会改善人的记忆等认知功能。比如，有研究发现年轻人(21- 45岁)参加了12周有氧运动训练方案后，齿状回脑血容量会增加，而这与陈述性记忆呈正相关[55]。类似的研究发现，年轻人(平均年龄22岁)进行急性和慢性高强度运动能够改善海马依赖性记忆(面孔名称匹配任务)的表现，并增加了血清脑源性神经营养因子水平[56]。还有研究表明，运动对患有或有罹患帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病风险的患者具有有益的认知效果，对抑郁症患者也有一定的益处[57-58]。然而，到目前为止，在人体研究中所观察到的大多数运动对认知能力的影响都是在老年人身上观察到的。在一项研究中，对平均年龄67岁的人进行为期1年的有氧运动训练干预，研究发现，这些受试者在空间记忆任务中的表现显著提高，他们的海马区显著增大，血清中脑源性神经营养因子的水平也得到了显著升高[59]。同样有研究表明，较短的锻炼时间(3个月)可以有效地增加大脑血流量，改善年龄在57-75岁之间的人的即时和延迟记忆能力[60]。此外，一些研究也发现参与多种训练方式的老年人在认知功能方面得到了改善[61-62]。这些研究强调了运动在促进认知健康方面的重要性，并证明了运动有可能改变大脑结构。虽然有证据表明老年人海马的神经发生有所减少，但由于研究人脑组织的技术和伦理限制，目前还没有证据能够直接表明锻炼能增加海马的神经发生，只有相关的证据能够支持这一假设。此外，通过对动物的研究，发现运动可能会对大脑具有抗炎的作用[63]。
2.3 运动调节神经炎症对海马神经发生和认知的影响 越来越多的研究开始探究运动如何影响衰老和神经退行性疾病中出现的神经炎症，以及炎症是否能够破坏运动的潜在有益影响，包括对认知的影响等。有些研究通过脑部炎症啮齿类动物模型，评估了运动对这些动物神经发生和认知能力的影响。比如，对脂多糖诱导的炎症小鼠进行为期5周的强迫跑步运动，可以减少小鼠神经发生缺陷以及促进其在的Morris水迷宫实验中的表现[64]。另一项研究表明, 对白细胞介素1β转基因小鼠进行为期1个月的自主转轮运动，利用DCX免疫标记新生神经元，发现并没有改善白细胞介素1β导致的神经发生缺陷[65]。然而，这可能是因为DCX阳性细胞需要3周时间进行发育，因此可能在这段时间内没有捕捉到运动对这些小鼠DCX阳性细胞的早期影响。这两项研究之间的差异也可能是由于跑步时间、运动类型(强迫或自愿)或炎症的类型和来源的不同所导致的。因此，需要对这一领域进行进一步的研究才可能会阐明运动是否会影响炎症诱导的神经发生和/或认知的变化。从作者收集的文献来看，运动调节神经炎症对海马神经发生和认知的影响研究主要研究人群为衰老、阿尔兹海默病及创伤性脑损伤与脑卒中。
2.3.1 衰老 通过对衰老动物模型的研究，对运动改善神经炎症引起的海马神经发生和认知的变化有了较为深入的理解。首先，运动对衰老的大脑具有促进神经发生和改善认知的作用，这一点已得到充分证实。在动物中老年时进行自愿和强迫的运动都已被证明能增加海马神经发生、树突长度、海马脑源性神经营养因子蛋白水平，并能改善动物海马依赖性记忆任务的表现[66-69]。然而，有研究表明运动并没有显著改善老年小鼠(22个月)执行空间模式分离任务的能力，该任务被认为是神经发生依赖性的任务，可能由于在这个年龄，运动干预太迟，无法改善模式分离能力[70]。而近期研究发现，运动可以通过增加成年海马神经发生和重组新的神经元回路，神经发生的增加改善了小鼠海马对空间和时间信息的编码，从而改善了模式分离任务的能力[71-72]。
由于衰老与神经胶质细胞的激活和促炎细胞因子的释放有关，这就引出了一个问题:运动是否可以通过抑制衰老大脑中神经炎症的发展来减缓甚至预防与年龄相关的神经发生障碍和认知能力下降[73-74]。对衰老小鼠进行2周跑步运动，与年龄相关的海马神经祖细胞增殖减少会被部分逆转，同时与年龄相关的海马小胶质细胞激活增加也会逆转[75]。而衰老小鼠中激活的小胶质细胞是否减少了神经祖细胞的增殖是值得关注的问题。有研究表明，交替激活的小胶质细胞对老年小鼠的神经发生有积极的影响，这项研究通过从12月龄小鼠的海马中提取神经干细胞，在内源性小胶质细胞存在的情况下培养2周，发现神经祖细胞的活性显著增加[76]。趋化因子CX3CL1蛋白与交替激活(抗炎和神经保护)小胶质细胞有关，阻断CX3CL1则降低了运动诱导的神经干细胞的形成，这表明运动可能通过一种抗炎机制增强了小鼠的神经发生[76]。
最新研究发现，运动增强了老年小鼠对新目标位置的记忆，减少了老年小鼠海马小胶质细胞的增生[77]。对18月龄的小鼠进行8周的自主转轮运动可以增加新生神经元的存活率，减少小胶质细胞的增殖，同时也增加了胰岛素样生长因子1阳性小胶质细胞的数量，这表明，自愿运动促进了小胶质细胞向M2表型的转变[78]。通过进一步研究运动对雄性和雌性老年小鼠海马小胶质细胞表型的影响，发现在老年雌性小鼠中，跑步降低了小胶质细胞向M1表型激活的比例[79]。然而，之前的一项研究发现，运动并没有显著改变年轻小鼠海马中小胶质细胞的表型，但是同样增加了神经发生，这意味着年龄的增加可能使小胶质细胞更容易受到运动的影响[80]。
运动对老年海马促炎细胞因子表达的影响，以及这些因子在运动引起的神经发生和认知改善中的作用同样值得探究。通过对18个月龄大鼠进行12周自主转轮运动，可以显著增加海马的新神经元的数量，同时大鼠在Morris水迷宫及抑制性回避任务中的表现有所提高，值得注意的是海马白细胞介素1β表达则减少了[81]。同样的，对19月龄小鼠进行4周自主转轮运动后，海马内白细胞介素1β表达显著降低，与此同时，脑源性神经营养因子的表达、神经细胞存活率以及Morris水迷宫和情境恐惧调节任务的表现都有所改善[66]。相反的是，21月龄小鼠进行8周高强度运动后并没有出现海马中肿瘤坏死因子α、趋化因子CCL11、脑源性神经营养因子和DCX基因表达的变化[82]。在这方面，先前有研究表明，将幼鼠暴露于CCL11或老年鼠的血浆中，会降低其海马神经发生及在海马区依赖性任务(如桡臂水迷宫和情境恐惧调节任务)中的认知能力[83]。现有的研究表明，运动可能逆转与年龄相关的认知能力下降，其机制可能是通过促进与年龄相关的海马神经发生和减少海马神经炎症来实现的。
2.3.2 阿尔茨海默病 虽然对于海马神经发生在阿尔茨海默病相关的认知缺陷中所起的作用还没有明确的共识，但在一系列阿尔茨海默病动物模型中，已有许多关于成年海马神经发生缺陷的报道。比如，目前已经观察到海马神经细胞增殖、存活和分化的减少、神经元结构和复杂性的变化以及海马相关记忆任务的缺陷等[84-86]。有几项研究表明，阿尔茨海默病小鼠进行运动后，记忆能力会有所改善，但在阿尔茨海默病模型中，关于跑步对海马神经发生影响的研究文献很少[87]。有研究报道对脑室注射Aβ42的SD大鼠进行4周跑台运动后，神经细胞的存活率、树突末端长度及脑源性神经营养因子的表达都有所提高[88]。对APP/PS1转基因小鼠进行10周自主跑步运动后，海马神经发生增加，其在Morris水迷宫中的表现得到改善[89]。然而，在另一项研究中，让APP23转基因阿尔茨海默病小鼠从10周龄开始运动，为期11个月，研究人员没有发现运动组细胞增殖和神经元分化的增加[90]。这可能是因为在分析的时候，疾病的进展已经太过严重，以至于无法检测任何内源性神经发生的变化。鉴于炎症因子被发现与阿尔茨海默病患者及阿尔茨海默病动物模型的海马Aβ沉积密切相关，而运动可能会减少这种神经炎症，这可能进一步有助于预防神经发生和认知缺陷。通过前期研究，发现有氧运动可能通过调控Aβ1-42诱导的阿尔茨海默病大鼠海马MG极化状态，抑制MG向M1型转化而促进其向M2型转化，抑制促炎细胞因子的过表达而促进抗炎细胞因子的分泌，发挥对炎症反应的调节作用。虽然运动诱导的神经炎症在神经发生中的具体作用还不清楚，但有报道称，在15-19月龄的Tg2576 阿尔茨海默病小鼠中，自主跑步运动增加了CXCL1和CXCL12在海马中的表达，而这些趋化因子具有神经保护作用，它们的增加可能有助于在这些小鼠的记忆改善[91]。同样的，Tg2576 阿尔茨海默病小鼠进行3周自主跑步运动后，其海马白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α表达降低[92]。相反的是，THY‐Tau22 Tg 阿尔茨海默病模型小鼠进行9个月的自主跑步运动后，白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α 的mRNA表达依然升高[93]。最近一项研究表明，运动可以通过促进神经生成和增加神经保护因子来预防阿尔茨海默病[86]。因此，在大多数情况下，阿尔茨海默病小鼠模型的海马神经发生缺陷，往往伴随着认知能力的下降。此外，有规律的运动已被证明对阿尔茨海默病相关的认知能力下降和神经炎症有改善作用。最近有研究发现，通过成年海马神经发生和脑源性神经营养因子相联合，能够模拟运动对阿尔茨海默病小鼠认知功能的影响[52]。这一发现为神经因子如何参与调节运动对神经发生和相关认知的机制研究提供了新的思路。
2.3.3 创伤性脑损伤与脑卒中 除了在神经退行性疾病和神经精神疾病基础上的内源性海马功能缺陷外，海马体非常容易受到诸如头部创伤和中风等外部事件的损害。创伤性脑损伤(TBI)与神经炎症和海马神经发生的急性上调有关[94]。有研究表明，运动干预可以影响脑外伤模型小鼠的神经炎症与神经发生过程以及认知功能[94]。具体来说，小鼠在创伤性脑损伤5周后进行自主运动，会明显提高其Morris水迷宫中的记忆能力，同时，运动降低了小胶质细胞激活与白细胞介素1β表达[94]。另有研究表明，运动增加了初生和创伤性脑损伤小鼠海马脑源性神经营养因子的基因表达，并增加了海马中成熟的新生神经元(BrdU+/NeuN+细胞)的数量[95]。学者认为，创伤性脑损伤后运动的神经保护作用严重依赖于运动开始的时间，而运动诱导的炎症调节可能为创伤性脑损伤后的神经发生提供有利的内环境[95]。对缺血动物模型的研究表明，缺血后会产生大量的新神经元，并迅速产生免疫细胞和炎症因子[96]。然而，促进神经新生并不能长期修复受损脑组织，因为新生的增殖细胞不能分化并成为成熟的功能神经元。因此，专注于推动海马神经发生的治疗干预应该着眼于促进细胞存活和整合，而不仅仅是细胞增殖。有趣的是，大量研究表明，在啮齿类动物的中风模型中，不同的运动方式既能促进神经发生，也能促进认知功能[97]。LUO等[98]分别对21 d和49 d时大脑中动脉闭塞(MCAO)局灶性缺血性卒中小鼠模型的细胞增殖和细胞存活进行了评估。小鼠在大脑中动脉闭塞后7 d开始进行转轮运动，结果显示运动并不影响梗死组织体积或细胞增殖，但却增加了存活的新生神经元的数量，并改善了Morris水迷宫小鼠的表现。同样的，在大脑中动脉闭塞大鼠模型中，缺血后进行28 d的跑步训练则改善了大鼠在新对象识别任务和被动回避任务中的表现，也增加了齿状回中的神经元细胞数量[99]。有证据表明，运动同样可以调节缺血模型中的炎症反应。在进行大脑中动脉闭塞之前对大鼠进行3周的跑步训练，那么与不运动的大脑中动脉闭塞大鼠相比，其细胞间黏附分子(ICAM)阳性细胞和浸润性白细胞水平降低[100]。遗憾的是，这项研究没有评估运动对认知功能及新生神经元存活率的影响。值得关注的是，考虑到中风后发生的大量炎症反应，仅仅运动干预可能不足以增加海马神经发生，使新的神经元能够成熟并整合到现有的神经回路中。然而，运动和抗炎治疗的结合方法可能是一种潜在的研究途径。
综合已有研究发现，运动除了能够直接增加大脑海马中神经营养因子的表达及促进海马神经发生外，还可以通过其抗炎机制影响到海马中神经营养因子的表达及海马神经发生过程。其具体机制可能是运动能够改变小胶质细胞的活化状态，具体而言为促使静息小胶质细胞和M1型小胶质细胞向M2型小胶质细胞转化，从而使得抗炎因子、趋化因子分泌增多，促炎因子分泌减少。这样一来海马神经所处的内环境得到了改善，进而有利于海马中神经营养因子的表达及海马神经发生过程，最终共同使得认知功能得以改善。但是，运动对海马的促神经发生、促认知和抗炎症作用之间相关性的研究主要来自于动物实验。虽然神经发生和认知行为的实验结果在各研究中存在差异，但这可能是由于研究对象炎性损害程度、炎性损害周期及运动干预时间等存在差异相关。因此，想要更好地理解神经发生和炎性环境在运动条件下是如何改变的，以及如何和是否可以调节这种改变的过程来促进认知，仍然还有很多的工作要做。
