2.1  DCE-MRI 

2.1.1  DCE-MRI基本原理  DCE-MRI的概念于20世纪80年代被提出，即应用动态的成像参数追踪对比剂分子随着时间从血管内间隙渗漏到血管外细胞外间隙的过程，旨在通过对比剂分子引起的信号改变以评估组织灌注及毛细血管通透性^[11]。当静脉团注的对比剂首次通过受检组织时，由于对比剂主要分布于毛细血管内，毛细血管外分布很少，血管内外浓度差增大，局部微观磁场不均匀，从而引起信号的变化，T1WI及T2WI均可以检测这种变化^[12]，T1WI是通过血管内及渗出间隙对比剂质子与电子的偶极-偶极作用增加邻近质子的驰豫，引起T1时间缩短；而T2WI具有更高的对比性和敏感性，能使聚集在血管内的对比剂产生磁化率效应，从而组织和含有对比剂的血液出现磁化率差异，形成内在的微观磁场梯度，引起周围组织T2时间缩短。T2WI 主要反映组织的灌注程度和血容量，而T1WI可以同时对血管内及渗出间隙的对比剂情况进行检测，故可对微血管表面渗透性和细胞外渗出间隙进行估计，加之骨骼易受磁敏感性的影响，故对于骨骼系统的灌注成像往往选择T1WI成像。采用的T1WI序列要尽可能减少T2或T2*的影响，常选择T1加权饱和恢复/反转恢复快速成像序列、梯度回波序列，还要结合序列的覆盖范围、时间分辨力、T1 的敏感性及磁场不均匀性引起的信号干扰等各种因素综合考虑。

灌注成像需要较高的时间分辨率以快速检测团注对比剂首次通过的过程，而渗透成像需要较低的时间分辨率和较长的采集时间，以获得首过后间质的缓慢摄取过程，DCE-MRI则是通过高时间分辨率和足够长的采集时间同时显示灌注及通透性^[13]。应用于骨肌系统的DCE-MRI成像主要有2种方式，MRI血管造影和快速梯度回波采集，前者侧重于一个感兴趣区的血流动力学变化，空间分辨率较低，后者具有较好的空间分辨率、但时间分辨率较低。MRI血管造影包括不需要对比剂的黑血技术及时间飞跃法、需要对比剂的MRI增强造影。骨骼系统成像往往选择MRI增强造影，其通过降低组织T1来增强感兴趣区域的可视化，并在引入对比剂后增加血管的对比度，具有较高的时间分辨率、而空间分辨率较差，可采用高时间分辨率的三维容积序列辅助提高空间分辨率。也可单独采用快速梯度回波序列，其图像采集时间通常比MRI增强造影长，但能够提供更好的空间分辨率^[14]。

2.1.2  DCE-MRI数据分析  DCE-MRI对组织微循环的研究可实现无创、整体全面反映，同时实现功能评估。现阶段用于DCE-MRI数据分析的方法主要包括定性分析、半定量和定量分析^[15]，定性分析即是通过动态增强扫描获得组织的时间-信号强度曲线，通过观察曲线形态进行定性诊断和疗效的评价，曲线形态大致分3型，Ⅰ型是上升型，Ⅱ型是平台型，Ⅲ型是速升速降型^[16]；若对时间-信号强度曲线进行量化分析，可获得半定量参数如曲线下面积、斜率、首次峰值、强化峰值、平均通过时间、达峰时间、血流量等，比较客观地、综合地反映病灶血流动力学特征^[17]；将目前公认的Toft等药代动力学模型拟合到时间-信号强度曲线中，经过处理可获得定量参数如对比剂从血浆渗透至血管外细胞外间隙的容量转移常数(K^trans)、血管外细胞外容积分数(Ve)及对比剂从血管外细胞外间隙返回至血浆的速率常数(Kep)等(其中速率常数=容量转移常数/血管外细胞外容积分数)进行定量研究^[18]。其中半定量分析应用简便，量化指标明确，能客观地描述曲线形态，但不能反映组织间、血管内的对比剂浓度，且容易受扫描参数序列的影响，从而无法检测组织药物代谢动力学信息，而定量分析能通过药物代谢动力学模型使DCE-MRI的成像空间分辨率达到毫米级，获得组织内亚结构间的对比剂浓度变化并生成参数，评估组织的微血管生成及其功能。

定量研究需要选择一条动脉获得动脉输入函数、且需要选取一种药代动力学模型，对于低信号强度区域，选择合适的模型尤为重要，因为过于复杂的(自由度过多)的模型受到采集噪声的影响更大，导致组内或组间灌注差异的敏感性更低。此外，如果模型不能准确地描述DCE-MRI信号，也可能无法检测灌注的相关变化。POOT等^[19]通过对几种动脉输入函数模型以及药代动力学模型进行研究，试图找到最适合髌骨的动脉输入函数模型以及药代动力学模型，其中动脉输入函数模型选取了Orton等的3种模型以及Parker等的几个参数化模型，药代动力学选取了Brix模型、Tofts模型以及Tofts的扩展模型，结果发现最适合髌骨的模型是Parker的动脉输入模型结合Tofts的药代动力学模型，考虑到灌注机制及MR特征的相似性，这样的模型可能也适用于胫骨^[6]、股骨^[7]、髋骨或骨盆骨等其他骨骼的灌注分析^[20]。

2.2  DCE-MRI在骨关节的应用研究

2.2.1  正常髋关节血运评估  髋关节是人体主要的承重关节之一，由髋臼和股骨头组成。髋臼为中轴骨，终身含红骨髓，红骨髓富含血窦，毛细血管管径粗，血流丰富，而股骨头既含有红骨髓又有黄骨髓，黄骨髓较红骨髓血窦少，毛细血管管径细，股骨头红骨髓主要分布于生物力线区域。BUDZIK等^[20]对股骨近端红、黄骨髓的血流灌注进行DCE-MRI研究，发现半定量参数曲线下面积、初始斜率，定量参数容量转移常数 和速率常数，红骨髓区域均较黄骨髓区域高，而达峰时间两者无明显差异，动态增强MRI的运用使得股骨头乏血供区域的血流量测量成为可能。牛金亮等^[21]利用半定量DCE-MRI评估20名健康志愿者髋部骨髓的血流灌注情况，发现髋臼、股骨头、干骺端的半定量参数强化峰值及首次峰值差异均有显著性意义，髋臼最高、干骺端次之、股骨头最小。WANG等^[22]也发现股骨头较股骨颈有较低的强化峰值和斜率。有学者提出，股骨头低血流灌注可能是发生骨坏死的生理学重要易患因素。总之，DCE-MRI可以很好地用于髋部血流灌注的评估^[21]。

程立明等^[23]应用激光多普勒技术对股骨头坏死血循环进行研究，提出骨坏死区与正常骨组织区、不同部位骨坏死区及不同类型骨坏死区其血流状况可能不同，且由于骨组织结构的非均质性，正常股骨头不同部位血流状况可能也不同，尤其是软骨下骨板区与股骨头中央区血流状况可能有较大不同，即可能存在骨循环部位特异性。BUDZIK等^[24]对59名健康成人行DCE-MRI检查，探究股骨头不同受力区域(负重较多的股骨头骨骺区：上外侧区、前上区和后上区，负重较小的骨骺以下区：股骨头中心和骺线以下的区域)的血流灌注特点，发现股骨头不同受力区域血流灌注不同，最大负重区血管外细胞外容积分数、曲线下面积、速率常数值显著降低，达峰时间显著升高，即机械负荷越大、灌注越差。

2.2.2  儿童股骨头骨骺缺血坏死(Legg-Calve-Perthes disease)  儿童股骨头骨骺缺血坏死是一种自限性疾病，其病因、病理尚未明确，通常认为与股骨头骨骺的血供障碍有关。股骨头骨骺血运重建后即可自愈，但愈合的时间与发病年龄有关，一般在6岁以前，患儿愈合较好，8岁以后股骨头骨骺和和髋臼已经不再具有良好的生物可塑性，预后多不理想，12岁以后股骨头骨骺基本已无可塑性。因此儿童股骨头骨骺缺血坏死的早期发现和治疗具有非常重要的临床意义^[25]。常规MRI扫描对较后期缺血病变的发现以及病灶范围的显示非常敏感，但却不能检测骨骺的早期缺血，可能导致假阴性结果的产生^[26]。运用DCE-MRI能够发现早期的缺血病变，正常股骨头骨骺、股骨颈在刚开始的2 min内迅速强化，5 min之后强化减弱^[27]，而儿童股骨头骨骺缺血坏死患儿则在动态增强MRI的前2 min内股骨头骨骺内出现局灶性不强化区^[26]。其次，血管的再生对儿童股骨头骨骺缺血坏死病的预后很重要，动态增强MRI可以评估其血管再生的类型，股骨头外侧柱出现早期的灌注表明没有复杂的血管重建，会有较好的预后，外侧柱出现灌注的减少则提示预后较差^[27]。

2.2.3  成人股骨头缺血坏死  与儿童股骨头骨骺缺血坏死相似，成人股骨头坏死是股骨头的血流供应障碍或中断，目前MRI是诊断股骨头坏死常用的检查方法，能发现Ⅰ期平片表现为阴性的股骨头坏死，但是对于0期表现为局部血流灌注异常、骨组织仍存活、细胞尚未发生坏死，仅是细胞代谢异常的病变却不能显示。早在1991年，COVA等^[28]运用DCE-MRI对犬股骨近端骨髓血流灌注进行测量，发现MR成像数据与微球血流量有很强的相关性(r=0.81)，还得出动态增强MRI能早期发现骨髓异常灌注的结论。程少容等^[29]通过对不同股骨头坏死分期的家兔进行MRI扫描，并与病理学对比，发现在给药后第2，4周(即0期)MRI检出率为0，但是在DCE-MRI中发现达峰时间延长、峰值略减小，时间-信号强度曲线的最大增强线性斜率逐渐减小，即DCE-MRI可以发现0期常规MRI未能发现的骨坏死，由此学者猜想DCE-MRI或许能用于股骨头坏死高危人群的筛查。CHAN等^[30]对不同坏死程度的特发性坏死股骨头进行DCE-MRI定量研究，按照其在MRI的信号分为3级：0级在MRI为阴性，1级能发现局灶性骨髓信号异常，2级为出现塌陷。并与正常对照组比较，发现强化峰值随着股骨头坏死的进展而增加，在2级股骨头的转子间以及0级股骨头有更高的达峰时间，反映了随着骨坏死的进展，血流瘀滞程度加重，灌注减少，而0级股骨头的高达峰时间值可作为早期发现骨坏死的征象。

2.2.4  股骨近端骨髓水肿  股骨近端骨髓水肿是一种常见的改变，也是引起成人髋部疼痛较常见的原因，可能与软骨下骨流体动力学改变、骨内压增高、灌注减少有关。AARON等^[31]对17例患有关节炎或骨坏死且伴有骨髓水肿的成年人进行动态增强MRI扫描，发现与正常骨区域相比，骨髓水肿区对比剂停留时间长，在增强后5 min仍未见对比剂退出，而正常骨在2 min左右达峰值，之后逐渐退出，表明水肿区存在静脉流出受阻，骨髓水肿或许与软骨下骨的灌注减少有关，可能导致局灶性和节段性软骨破坏和骨坏死。                                                   

股骨近端骨髓水肿可见于短暂性骨髓水肿综合征、软骨下不全骨折以及股骨头缺血坏死，3种疾病治疗方式及临床转归不同，其鉴别具有重大意义^[32]。在常规MRI上，短暂性骨髓水肿综合征、软骨下不全骨折的表现与股骨头坏死相似^[14]，MUELLER等^[33]发现在动态增强MRI中，短暂性骨髓水肿综合征水肿区及骨折区强化峰值明显高于坏死区。GTRIS等^[34]通过动态增强获得短暂性骨髓水肿综合征和骨坏死的灌注图，发现两者存在显著差异，短暂性骨髓水肿综合征患者软骨下区为高血浆流量区，而骨坏死患者软骨下区显示为无灌注，边缘环绕高血浆流量信号，周围被大片水肿所包围，表现为平均通过时间增高。

2.2.5  股骨颈骨折  股骨颈骨折后股骨头的血流情况对治疗方式选择、预后的判断有重要的意义，DCE-MRI可用于评价股骨颈骨折后股骨头的血流灌注。HIRATA等^[35]分析了基于动态曲线模式分类的术前评估与2年随访期间临床结果的关系，对36例股骨颈骨折患者在术前48 h内、术后3，6，12个月分别行DCE-MRI扫描，将所得时间-强度曲线分为A、B、C三种类型，对其预后进行评估，发现术后表现为A、B型曲线者最终能达到骨性愈合，而C型曲线者会进展为骨坏死或节段性塌陷，术前C型、复位后达到A型或B型也能达到骨性愈合；A型或B型曲线者，即使为移位骨折，复位后一般会取得较好的效果。在治疗方式选择方面，对于年老者，初次就采用全髋关节置换会获得较好的预后。KAMANO等^[36]对29例股骨颈骨折患者于其外伤后24 h内对其行DCE-MRI检查，根据股骨头的强化曲线将其分为3型：1型无强化，2型部分强化，3型完全强化，27个月后1型100%发生坏死，2型有50%发生坏死，3型无发生坏死，作者认为DCE-MRI对1型、3型的预后预测有较大的价值。

KONISHIIKE等^[37]对22例股骨颈骨折患者(未移位型：Garden Ⅰ，Ⅱ型；移位型：Garden Ⅲ，Ⅳ)于48 h内行DCE-MRI检查，以10例健康志愿者、10例股骨转子间骨折患者为对照，将骨折组与健康组的动态曲线分为3类：曲线与健康组曲线相似为A型，骨折组曲线相对强化率比健康组低50%以内为B型、小于健康组的10%为C型，对于强化模式为B型的移位型股骨颈骨折而言，其血供未完全破坏，还残留部分血管，这样的病例进行假体置换是没有必要的。DYKE等^[38]对27例股骨颈移位性骨折患者行DCE-MRI检查，测量不同象限内的血流灌注，并与健侧进行对照，骨折侧曲线下面积和峰值增强均明显降低，表明血流灌注减少，与动脉的直接损伤或骨折导致的囊内填塞有关，健侧和骨折侧的峰值强化均出现在外上象限和外下象限，这可能有助于准确判断股骨头的生存能力，前瞻性地选择特定的治疗方案。

2.2.6  关节炎  与传统MRI相比，DCE-MRI对炎性病变有更好的评估。LEE等^[39]利用DCE-MRI提取骨性关节炎发展过程中几个阶段的骨灌注动力学参数，结果6月龄豚鼠的(骨性关节炎尚未发生)时间信号曲线在2 min处达到峰值，之后逐渐下降，而15月龄豚鼠的(出现骨性关节炎)时间信号曲线呈渐升型，5 min后未达到峰值，也未出现下降趋势，这表明骨性关节炎区对比剂排除受阻，血流瘀滞。KIM等^[40]通过DCE-MRI对18例患有化脓性关节炎或一过性滑膜炎的患者进行回顾性分析，化脓性关节炎者患侧股骨头骨骺较正常侧早期强化减弱，而一过性滑膜炎者患侧股骨头骨骺曲线类型与正常侧相似，通过分析动态曲线类型，可对2种疾病进行鉴别。

糖尿病Charcot足是发生在病程较长的糖尿病患者足部的一种骨关节的慢性进展性疾病，MCGILL等^[41]的定量骨扫描显示，灌注与Charcot足的疾病过程有关，DCE-MRI评估Charcot足急性期对比剂摄入增加，缓解后对比剂摄入减少。在ZAMPA等^[42]于2011年发表的一项研究中，急性Charcot足患者的平均愈合时间与基线DCE-MRI的对比剂摄取率和连续MRI检查12个月的对比剂摄取率下降密切相关。DCE-MRI还可以用于Charcot足组织活的判断，传统MRI可以显示骨髓信号以及对比剂进入后强化骨髓的信号，而DCE-MRI可以显示血流的中断，血流中断区域不太可能被治愈，这对临床和外科治疗有很重要的提示意义^[41-42]。

类风湿性关节炎是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。与传统MRI局限性于显示滑膜增厚的大体形态学改变不同，DCE-MRI可反映类风湿性关节炎的炎性滑膜强化的动态变化，客观评价其活动性及进展。陈基明等^[43]对早期类风湿性关节炎的患者进行DCE-MRI半定量分析，发现时间-信号强度曲线、最大强化率、最大上升斜率和滑膜厚度等量化指标结合MRI早期征象可全面反映早期类风湿性关节炎的病理改变，在早期类风湿性关节炎的诊断中有重要意义。孙雁等^[44]对32例类风湿性关节炎行DCE-MRI半定量分析，发现类风湿性关节炎活动组动态强化曲线呈速升平台型或速升缓升型，类风湿性关节炎缓解组滑膜动态强化曲线呈缓升平台型；类风湿性关节炎活动组、缓解组及对照组3组相对强化率、早期强化率差异均有显著性意义(P < 0.05)。曾伟科等^[45]对处于不同活动度的类风湿性关节炎患者进行DCE-MRI定量分析，结果显示滑膜炎症重度组容量转移常数值明显高于轻度组(t=4.05，P < 0.01)。傅丽晖等^[46]在对治疗前后类风湿性关节炎患者的DCE-MRI研究中发现，时间-信号强度曲线的形状、早期强化率对活动性类风湿性关节炎患者治疗效果的判断具有较高价值。相似的研究也运用于强直性脊柱炎骶髂关节炎活动性的判断，初广宇等^[47]对骶髂关节活动期(20例)、静止期患者(20例)行DCE-MRI定量研究，发现活动期组容量转移常数、速率常数、血管外细胞外容积分数指标值显著高于静止期组(Z值分别为3.727，2.317，3.696，P均< 0.05)。王娟等^[48]对强直性脊柱炎、骶髂关节炎患者治疗前后的疗效进行评估，结果显示治疗前的容量转移常数、速率常数、血管外细胞外容积分数值均高于治疗后。

在关节炎晚期，随着软骨的缺失，软骨下骨的血流灌注会发生变化，LEE等^[39]在一项动物实验中通过DCE-MRI发现软骨下骨髓血流灌注随着关节软骨的损伤逐渐下降。

2.2.7  肿瘤  目前，DCE-MRI较多用于实体肿瘤包括乳腺癌、脑胶质瘤、前列腺癌等，在骨关节肿瘤中运用较少，OH等^[49]在对19例骨良性病变和36例骨恶性病变的研究中发现，恶性病变有较高的速率常数、容量转移常数值。张晶等^[50]回顾性分析34例肌骨系统肿瘤发现，恶性肿瘤速率常数、容量转移常数均高于良性和交界性肿瘤，血管外细胞外容积分数高于良性肿瘤、与交界性肿瘤差异无显著性意义。由于恶性肿瘤血管内皮因子表达增加，刺激生成大量异常血管，新生肿瘤微血管迂曲而不规则、基底膜不完整、内皮细胞间隙较宽，导致肿瘤血管阻力及血管通透性增加，随着肿瘤级别越高，增殖越旺盛，其诱导微血管生成的能力越强，微血管灌注及渗透性越高。ZHA等^[51]对26例不同组织病理学类型的血液系统恶性肿瘤弥漫性骨髓浸润患者进行半定量DCE-MRI研究，发现侵袭性强的肿瘤组强化峰值、增强斜率高于侵袭性低的肿瘤组，而达峰时间则低于侵袭性低的肿瘤组。

SHIH等^[52]通过行腰椎DCE-MRI扫描对78例急性髓系白血病患者的骨髓血流灌注进行评估，发现血管生成增多可以提示急性髓系白血病患者患者预后不良，时间-信号强度曲线中的高峰值所反映的骨髓灌注增加则可独立预测急性髓系白血病患者患者的不良预后，可在临床中利用DCE-MRI进行针对性的抗血管生成治疗并监测治疗反应。DCE-MRI对多发性骨髓瘤患者的全身预后和椎体并发症评估也具有重要的价值，MERZ等^[53]对运用DCE-MRI评价131例新诊断的腰椎多发性骨髓瘤患者的治疗效果及并发症情况，发现较高的速率常数与椎体高度的降低有较强的相关性(P=0.007)，而较高的振幅A(与血容量相关)与下位椎体骨折的出现密切相关(对于L₄，P=0.3)，多因素分析表明，振幅A是影响其总体生存的独立危险因素。AMIT等^[54]运用DCE-MRI探究14例骨肉瘤新辅助化疗后的疗效，在反应良好组至少60%的病例病灶区出现强化减低的表现。ANZIDEI等^[55]对23例有症状的乳腺癌骨转移患者进行MRI引导聚焦超声癌痛治疗后1，3，6个月进行临床随访及DCE-MRI检查，最终疼痛明显缓解组容量转移常数有明显变化(P < 0.01)，治疗后3个月平均下降52.65%，而无明显缓解组该值无明显变化。在MRI引导聚焦超声治疗乳腺癌骨转移痛中，容量转移常数可能成为疗效预测的客观影像学指标。

目前MRI检查因具有良好的组织对比、无创等优点，广泛应用于骨关节领域，普通MRI增强扫描可以提供病变血运方面的信息，但对病变的定性尚且有限^[1]。近年来，随着MR软硬件的不断发展及越来越多的新技术在临床上的应用，MRI不仅能进一步改善影像质量，显示更精细的解剖细节，而且功能MRI技术已经实现定量或半定量地反映细胞水平的组织信息。动态增强磁共振成像(Dynamic contrast-enhanced magnetic reasonance imaging，DCE-MRI)为一种MRI功能成像技术，主要对血管外细胞外间隙内的对比剂比较敏感，可反映组织灌注程度、微血管通透性及血管外细胞外间隙的大小，因此适合渗透性成像，且具有无创、可重复、磁敏感伪影小、无对比剂偏差等特点，在评估血管微环境方面有广泛的应用价值^[2-3]。在骨关节领域目前多用于肿瘤血管生成的评估^[4-5]，如良恶性肿瘤的鉴别、化疗疗效的评价以及术后病灶复发的判断等方面^[6-8]，此外可以通过DCE-MRI对正常骨灌注^[9]、骨坏死、骨折、某些炎性疾病及相关并发症进行动态评估。在临床中DCE-MRI还未作为骨关节领域常规检查手 段^[10]，现文章就其技术概况及其近年来在骨关节领域的应用研究进行综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

1.1  资料来源  第一作者检索万方、中国期刊全文数据库(CNKI)、PubMed、Springerlink等数据库，中文检索词为“骨，关节，动态增强磁共振成像，动态增强MRI，DCE-MRI”，检索式为“(骨OR关节)AND(动态增强磁共振成像OR动态增强MRI OR DCE-MRI)”；英文检索词为“bone，joint，dynamic contrast-enhanced MRI，dynamic contrast-enhanced magnetic reasonance imaging，DCE-MRI”，英文检索式“(bone OR joint) AND (dynamic contrast-enhanced MRI OR dynamic contrast-enhanced magnetic reasonance imaging OR DCE-MRI)”，检索的时间范围是1984至2019年。初检获得英文文献563篇，中文文献212篇。

1.2  入选、排除标准  将文献进行筛选，去除重复文献，选择与研究目的和研究内容紧密联系的文献。

1.3  数据提取与质量评估  计算机初步检索到中英文文献共计775篇，阅读文献标题、摘要初步筛查，排除中英文文献中重复研究和研究目的与此次综述无关的研究，排除可信度差、参考价值不高的研究以及病例报道，最终选择55篇文献进行分析研究，其中英文文献42篇，中文文献13篇。纳入研究的文献包括研究原著、综述、临床试验、述论等。文献筛选流程见图1。

总之，DCE-MRI可无创性评估骨关节的血流灌注情况，对许多骨关节疾病发病机制的探讨、诊断及鉴别诊断、预后的预测、疗效的评估以及治疗方式的选择都有一定参考价值。但目前其成像技术和数据处理尚未标准化^[13]，要运用于临床常规使用仍然存在难度，相信随着MR软硬件的不断开发、升级，其在骨关节领域的运用必将得到更进一步的发展。  

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文题释义：

动态增强MRI：是一种MRI功能成像技术，采用快速MRI序列连续采集静脉注射对比剂前、中、后的图像，显示对比剂进入靶器官或组织血管、通过毛细血管床并最终被清除过程中的信息。与常规核磁增强不同的是，动态增强能够提供每一个时间点的强化信息，目前在肿瘤病灶的检出、良恶性病变的鉴别、肿瘤分级、肿瘤放化疗疗效监测、治疗后的预后评价等方面有重要的价值。

偶极-偶极作用：极性分子因电荷分布不均产生偶极矩，当极性分子靠近时，会造成电性的吸引，这种作用力称为偶极-偶极力。分子的偶极矩愈大，分子间的作用力愈大。

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