二甲双胍对2型糖尿病模型大鼠胰岛素抵抗的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.12.018

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
胰岛素抵抗：是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。
胰岛素受体：是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。两个α亚基位于细胞质膜的外侧，其上有胰岛素的结合位点；两个β亚基是跨膜蛋白，起信号转导作用。

摘要
背景：目前已经发现的脂肪代谢相关基因有10余种，脂肪代谢相关基因介导的内分泌功能失常是导致胰岛素抵抗发生、发展的重要病理基础。
目的：分析二甲双胍对2型糖尿病大鼠血脂水平、胰岛素抵抗相关基因及肝脏和胰腺组织病理学变化的影响。
方法：通过4周高脂饮食结合腹腔注射链脲佐菌素(35 mg/kg)建立2型糖尿病大鼠模型。4周高脂饮食时，模型大鼠同时口服二甲双胍4周[400 mg/(kg•d)]，对照组大鼠正常饮食，腹腔未注射链脲佐菌素。然后利用半定量RT-PCR、组织病理学及生化检测等方法进行相关分析。
结果与结论：①二甲双胍通过恢复2型糖尿病大鼠正常血脂，改善胰岛素抵抗症状；②二甲双胍上调脂肪代谢相关胰岛素受体和基因乙酰辅酶A氧化酶, 肉毒碱棕榈酰转移1和过氧化物酶体增殖物激活受体α；③二甲双胍治疗下调胎球蛋白A和视黄醇结合蛋白，2型糖尿病大鼠中降低的脂滴包被蛋白也恢复正常；④在胰腺内，二甲双胍处理诱导胰岛素分泌和胰腺β细胞再生；⑤结果说明，二甲双胍通过调节胎球蛋白A、视黄醇结合蛋白4、脂滴包被蛋白和脂肪代谢相关基因，改善2型糖尿病引起的胰岛素抵抗。

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ORCID: 0000-0003-2043-9136(秦凤)

关键词: 组织构建, 组织工程, 二甲双胍, 2型糖尿病, 胰岛素抵抗, 机制

Abstract:

BACKGROUND: More than 10 kinds of lipid metabolism-related genes have been found, and endocrine dysfunction mediated by these genes is an important pathological basis for the occurrence and development of insulin resistance.
OBJECTIVE: To investigate the effects of metformin on serum lipid profiles and the expression levels of various
genes associated with insulin resistance, as well as the histopathological changes of the liver and pancreas in rats with type 2 diabetes melitus.
METHODS: A type 2 diabetes mellitus rat model was established by feeding a high-fat diet to the rats for 4 weeks, combined with the intraperitoneal injection of streptozotocin (35 mg/kg). In the meanwhile, metformin was administered orally (400 mg/kg•d) (model group) or nothing (control group). Semi-quantitative RT-PCR, histopathological and biochemical examinations were then performed.
RESULTS AND CONCLUSION: Metformin improved the symptoms of insulin resistance by normalizing the serum lipid profiles in the diabetic rats. Furthermore, metformin upregulated the expression levels of insulin receptors and genes associated with lipid metabolism, including acyl-CoA oxidase, carnitine palmitoyl transferase-1 and peroxisome proliferator activated receptor-α. In addition, metformin downregulated the expression levels of fetuin-A and retinol binding protein-4, and improved the expression of perilipin that had been reduced in the type 2 diabetes mellitus rats. Metformin was shown to induce positive signaling for insulin and the regeneration of pancreatic β cells in the pancreas. These results suggest that metformin ameliorates the insulin resistance induced by type 2 diabetes mellitus via regulating the expression levels of fetuin-A, retinol binding protein-4, perilipin and various genes associated with lipid metabolism.

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Key words: Diabetes Mellitus, Type 2, Metformin, Insulin, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

秦凤，李春亮，张惠莉. 二甲双胍对2型糖尿病模型大鼠胰岛素抵抗的影响[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(12): 1909-1914.

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图/表（结果） 3

2.1 实验动物数量分析实验选用大鼠30只，分为3组，实验过程无脱失，全部进入结果分析。

2.2 大鼠血清胰岛素、葡萄糖及脂肪变化见表2。与对照组相比，胰岛素抵抗组大鼠血清葡萄糖、三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白水平增高；而胰岛素和高密度脂蛋白水平降低。与胰岛素抵抗组比较，二甲双胍组血清葡萄糖、三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白水平降低，而胰岛素和高密度脂蛋白水平增加。

2.3 二甲双胍对糖尿病诱导脂肪代谢相关基因的影响半定量RT-PCR分析各组乙酰辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移1和胎球蛋白A。在胰岛素抵抗组，脂质代谢紊乱并且与脂质代谢相关的基因表达改变，半定量RT-PCR显示大鼠肝脏乙酰辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移1和胎球蛋白A表达改变，乙酰辅酶A氧化酶和肉毒碱棕榈酰转移1表达水平降低提示胰岛素抵抗组中脂肪酸氧化减少(图1A、B)。而二甲双胍组乙酰辅酶A氧化酶和肉毒碱棕榈酰转移1表达水平增高(图1A、B)，提示二甲双胍改善2型糖尿病大鼠血脂异常。与乙酰辅酶A氧化酶和肉毒碱棕榈酰转移1比较，胰岛素抵抗组胎球蛋白A表达增高，二甲双胍组胎球蛋白A表达降低，接近正常水平(图1C)。

2.4 二甲双胍对糖尿病诱导胰岛素信号分子的影响半定量RT-PCR分析各组肝胰岛素受体底物(IRS-1和IRS-2)、脂肪酸合成酶和过氧化物酶体增殖物激活受体α。如图2A，B所示，胰岛素抵抗组中胰岛素信号分子IRS-1和IRS-2表达降低。相比较，胰岛素抵抗组中脂肪酸合成酶表达增高，而二甲双胍组脂肪酸合成酶表达降低，接近正常(图2C)。二甲双胍组过氧化物酶体增殖物激活受体α表达增高(图2D)。

2.5 二甲双胍对脂肪组织脂滴包被蛋白和视黄醇结合蛋白4表达的影响半定量RT-PCR分析各组脂肪组织脂滴包被蛋白和视黄醇结合蛋白4表达。如图3所示，胰岛素抵抗组中脂滴包被蛋白表达显著降低，而视黄醇结合蛋白4表达水平增加。二甲双胍组脂滴包被蛋白表达恢复正常，而视黄醇结合蛋白4表达降低。

2.6 肝组织病理学和胰腺免疫组织化学改变对照组大鼠肝组织表现出正常的肝细胞结构，肝细胞以中央静脉为中心呈放射状排列，网眼间有窦状隙和血窦(图4A)。胰岛素抵抗组由于脂肪或小脂滴在肝细胞浆中积累，导致肝细胞形态改变(图4B)。而二甲双胍组肝细胞形态恢复正常(图4C)。对照组大鼠胰腺结构正常，胰腺β细胞正常分泌胰岛素(图4D)。然而，胰岛素抵抗组大鼠胰腺组织胰岛素表达减少，胰腺β细胞轻度萎缩(图4E)。最后，二甲双胍组胰岛素表达正常，胰腺β细胞再生(图4F)。

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引言

2型糖尿病是最常见的糖尿病，在世界范围内占糖尿病总数的90%^[1]。2型糖尿病发病是由于胰岛β细胞破坏导致胰岛素分泌不足以及胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)^[2]。胰岛素抵抗对各种器官和组织产生影响，对中枢神经系统的影响是可能导致肥胖，因为中枢神经系统胰岛素活性增加会提高食欲^[3]；在脂肪组织中，胰岛素抵抗会引起高脂血症，脂肪组织可分泌细胞因子和激素，而脂肪膨胀破坏其内分泌功能，从而促进胰岛素抵抗^[4]；在胰腺组织，胰岛素抵抗损坏胰岛β细胞再生^[5]。Sam等^[6]发现由肝脏分泌的胎球蛋白A，与肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝有关。胎球蛋白A通过抑制肝和骨骼肌中胰岛素受体酪氨酸激酶影响胰岛素信号转导，除了使胰岛素受体自身磷酸化，也可导致胰岛素抵抗^[7]。另外一个胰岛素抵抗可靠指标是视黄醇结合蛋白，其在胰岛素抵抗和2型糖尿病患者动脉粥样硬化中发挥关键作用。脂滴包被蛋白作为一种重要的脂肪代谢相关蛋白包被于脂滴的表面，对脂滴代谢具有重要的调控作用。先前的研究表明脂滴包被蛋白活性与胞浆内脂滴的生理功能及与肥胖相关的疾病如胰岛素抵抗相关^[8]。

二甲双胍是糖尿病的最常用的药物之一。二甲双胍改善胰岛素敏感性，减少糖异生，促进葡萄糖吸收，降低肝糖原产生。二甲双胍对一些胰岛素抵抗和高胰岛素血症影响的组织，如骨骼肌，脂肪组织和血管内皮细胞，具有多重效应^[9]。虽然二甲双胍在临床中已应用了40多年，但其确切作用机制尚未完全阐明。因而，实验目的是评价二甲双胍对2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗影响及相关机制探讨。

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材料方法

1.1 设计分组对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2014年11月至2015年12月在青海大学医学院完成。

1.3 材料

实验动物：30只成年健康的Wistar大鼠，雌雄不限，体质量80-100 g，购于青海大学医学院动物实验中心，自由摄入食物和水。

试剂：链脲佐菌素、二甲双胍(美国Sigma公司)；血脂生化试剂盒(上海百傲生物科技有限公司)；苏木精-伊红染色液购于美国Sigma公司；兔抗胰岛素多克隆抗体(美国Santa公司)；RNA提取试剂盒(天根生物科技有限公司)；基因引物由北京奥科鼎盛科技有限公司构建。

1.4 实验方法

1.4.1 2型糖尿病大鼠模型制备及实验分组一次性腹腔注射1%链脲佐菌素溶液35 mg/kg，然后大鼠连续4周高脂饮食，包括15.5%蛋白，38.8%脂肪，45.7%碳水化合物。大鼠随机分为3组：对照组大鼠正常饮食，腹腔未注射链脲佐菌素；2型糖尿病大鼠进一步分为2组：2型糖尿病组(胰岛素抵抗)和2型糖尿病+二甲双胍组，二甲双胍组大鼠4周高脂饮食同时口服二甲双胍[400 mg/(kg•d)]，每组大鼠10只。大鼠注射链脲佐菌素溶液和连续4周高脂饮食4周后，血糖和血脂水平增高，证实造模成功^[10]。

1.4.2 血脂分析采用分光光度分析试剂盒分析各组大鼠血清中三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。

1.4.3 半定量RT-PCR分析收集大鼠肝脏和附睾脂肪组织，冷结在1 mL izol试剂中，陏后储存在-70 ℃，利用RNA提取试剂盒提取组织中总RNA，通过分光光度计评价RNA纯度。RNA(1 μg)在70 ℃处理5 min后，采用反转录酶反转录生成cDNA。PCR扩增，25 μL反应体系， 2 μL模板，2.5 U Taq聚合酶，3 mmol/L MgCl₂，50 pmol前向和反向引物，不同基因引物如表1所示。PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳，溴化乙锭染色。

1.4.4 肝脏和胰腺组织病理学及免疫组织化学分析大鼠被麻醉后取出肝脏和胰腺，用体积分数4%甲醛固定，乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，切成5 μm的薄片，苏木精-伊红染色。关于免疫组织化学，组织切片经脱蜡和体积分数3%过氧化氢10 min处理。随后，组织样品进行加热，在10 mmol/L的枸橼酸盐缓冲液进行抗原修复 30 min，体积分数5%的血清封闭20 min，用兔多克隆抗胰岛素抗体孵育过夜。PBS冲洗3次后，用羊抗兔IgG?生物素标记的二抗孵育30 min，后与辣根过氧化物酶标记的亲和素孵育，切片用苏木精复染。

1.5 主要观察指标大鼠血清胰岛素、葡萄糖及脂肪变化、脂肪代谢相关基因影响、胰岛素信号分子表达、肝组织病理学和胰腺免疫组织化学改变。

1.6 统计学分析数据采用SPSS 19.0 软件进行统计学处理，数据以x(_)±s表示；组间比较采用方差分析或post hoc分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能或不应该在患者身上进行。研究采用目前国际上公认的造模方法^[10]，模型稳定，可重复性强，经多项研究证实了该模型接近人类的2型糖尿病疾病模型^[11-13]，可特异地、可靠地反映2型糖尿病代谢情况及胰岛组织结构变化，具备该种疾病的主要症状。二甲双胍改善血脂、胰岛素表达和血糖水平。此外，二甲双胍改善2型糖尿病诱导改变的脂质代谢相关基因表达水平。2型糖尿病大鼠中胰岛素受体信号下调，而二甲双胍上调胰岛素受体信号并改善2型糖尿病引起的血脂异常，这与以前的研究是一致的^[1⁴^]。

研究已经证实，二甲双胍通过调节胰岛素信号通路改善高脂肪和果糖饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠肝胰岛素敏感性，高脂肪和果糖饮食导致高血糖、高胰岛素血症，糖异生增加，胰岛素受体β和IRS-1酪氨酸磷酸化减少^[^15-16^]。研究表明，二甲双胍通过增强IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化提高胰岛素敏感性。

过氧化物酶体增殖物激活受体α是一种转录因子，对血脂的影响显著，通过调节脂质代谢相关基因表达而对血脂具有显著的影响。过氧化物酶体增殖物激活受体α主要在肝脏表达，调节参与脂肪摄取和氧化的基因转录，如酰乙酰辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移1和脂蛋白脂酶等^[17]。本研究证实乙酰辅酶A氧化酶、肉毒碱棕榈酰转移1促进脂肪进入肝脏中氧化。因而减少骨骼肌中脂肪，导致肌肉中胰岛素敏感性增高。二甲双胍使肝组织中肉毒碱棕榈酰转移1 mRNA水平增高，可能由于肝组织中β-氧化水平升高。虽然二甲双胍未直接提高过氧化物酶体增殖物激活受体α mRNA表达，但是二甲双胍增加肝乙酰辅酶A氧化酶mRNA水平，乙酰辅酶A氧化酶是过氧化物酶体增殖物激活受体α活化的标志物。这些结果表明，二甲双胍可作为过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂。

胎球蛋白A是一个相对分子质量60 000的糖蛋白，由肝细胞分泌，可作为肝功能和炎症的标志物。胎球蛋白A通过抑制肝脏和骨骼组织胰岛素受体酪氨酸激酶及胰岛素受体自身磷酸化，调节胰岛素信号转导，最终导致胰岛素抵抗；此外，增高的胎球蛋白A与肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合症及肝脏脂肪堆积相关^[^18-20^]。在本实验中，胎球蛋白A在2型糖尿病大鼠中增高，而二甲双胍治疗恢复胎球蛋白A表达。胎球蛋白A已被证明可以抑制脂肪组织中脂联素的生成^[^21-22^]。因此，胎球蛋白A表达升高可能导致2型糖尿病患者脂联素水平降低。另外一个脂肪代谢调节蛋白是脂滴包被蛋白，脂滴包被蛋白通过限制酶和脂肪滴之间的相互作用调节脂肪分解^[^23-2^4]。在本实验中，二甲双胍使2型糖尿病大鼠脂肪组织中脂滴包被蛋白表达增加。以前的研究表明，视黄醇结合蛋白4是视网膜中唯一特定的运输蛋白，视黄醇结合蛋白4在脂肪组织及肝组织中高表达，与内皮功能密切相关^[²^5]。本实验结果与Tajtáková等的发现一致，二甲双胍降低2型糖尿病肥胖患者视黄醇结合蛋白4水平，表明二甲双胍通过调节视黄醇结合蛋白4改善胰岛素敏感性^[²^6]。

总之，胰岛素是机体内一种重要的内分泌激素，它与受体结合后经过一系列的信号转导来调节基因表达，作用于主要靶器官——肝脏、肌肉和脂肪组织，参与体内多种物质的代谢调节。胰岛素抵抗是指胰岛素维持正常血糖的能力下降，其产生的生物学效应低于正常水平，或组织对胰岛素的反应性下降。胰岛素抵抗并非单一因素致病，遗传、环境和行为因素均起重要作用。其中受体水平胰岛素抵抗发生环节现在认为可发生于胰岛素与受体结合前，或受体及受体后。血脂代谢紊乱即可引起受体后缺陷致胰岛素抵抗。本研究通过动物模型治疗研究表明，二甲双胍通过改善胰岛素抵抗而有效治疗2型糖尿病；同时，二甲双胍也可改善2型糖尿病诱导的血脂异常。此外，二甲双胍也被证实可以调节脂质代谢相关基因表达，包括胎球蛋白A、脂滴包被蛋白和视黄醇结合蛋白4，结果提示二甲双胍具有良好控制2型糖尿病发展的作用，具有广阔的应用前景。

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