激素性股骨头缺血性坏死发病机制中的细胞自噬

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.08.023

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (8): 1280-1287.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.08.023

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激素性股骨头缺血性坏死发病机制中的细胞自噬

孟晨阳1，刘万林2，白锐2，赵振群2

1内蒙古医科大学研究生院，内蒙古自治区呼和浩特市 010059；2内蒙古医科大学第二附属医院，内蒙古自治区呼和浩特市 010030

收稿日期:2017-01-17 出版日期:2017-03-18 发布日期:2017-04-14
通讯作者: 通讯作者：刘万林，硕士，教授，内蒙古医科大学第二附属医院，内蒙古自治区呼和浩特市 010030 并列通讯作者：白锐，内蒙古医科大学第二附属医院，内蒙古自治区呼和浩特市 010030
作者简介:孟晨阳，男，1991年生，内蒙古自治区呼和浩特市人，蒙古族，内蒙古医科大学在读硕士。主要从事激素性股骨头缺血性坏死的发病机制研究。并列第一作者：赵振群，内蒙古医科大学第二附属医院，内蒙古自治区呼和浩特市 010030
基金资助:
国家自然科学基金项目(81360273，81460331，81560349)

Cell autophagy is involved in steroid-induced necrosis of the femoral head

Meng Chen-yang1, Liu Wan-lin2, Bai Rui2, Zhao Zhen-qun2

1Graduate School of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 2the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, Inner Mongolia Autonomous Region, China

Received:2017-01-17 Online:2017-03-18 Published:2017-04-14
Contact: Corresponding author: Liu Wan-lin, Master, Professor, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, Inner Mongolia Autonomous Region, China Corresponding author: Bai Rui, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010030, Inner Mongolia Autonomous Region, China
About author:Meng Chen-yang, Studying for master’s degree, Graduate School of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China Zhao Zhen-qun, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China Meng Chen-yang and Zhao Zhen-qun contributed equally to this work.
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81360273, 81460331, and 81560349

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
激素性股骨头缺血坏死：占非创伤性股骨头坏死的24.7%，主要累及中青年，多为双侧性，坏死范围广，病情较一般的特发性股骨头缺血坏死要更加严重，同时其引起的致残率极高，给患者及家属带来极大的生活及心理负担。然而其发病机制仍不明确。主要由于过度的激素引起的股骨头局部血运不良，从而引起骨细胞进一步缺血、坏死、骨小梁断裂、股骨头塌陷的一种病变。
细胞自噬：是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程，是细胞内物质代谢的重要途径，是广泛存在于包括单细胞生物、植物和哺乳动物细胞中进行降解及再循环系统的重要组成部分，同时也是机体为维持细胞内环境稳定的细胞程序性死亡。自噬型细胞死亡与肿瘤、组织细胞损伤息息相关，与骨细胞的相互作用关系研究也日益成为热点。

摘要
背景：临床研究表明骨细胞自噬参与了激素性股骨头坏死的病理过程，并与细胞凋亡关系密切。
目的：通过对细胞自噬与细胞凋亡及骨细胞的相互作用关系，总结细胞自噬在激素性股骨头缺血坏死发病机制中的研究进展。
方法：由第一作者应用计算机检索应用计算机检索 PubMed 数据库，embase数据库，CNKI 数据库中从1996年10月到2016年10月出版的文献，检索词分别为“steroid；necrosis of the femoral head；cell apoptosis；cell autophagy；osteocyte”和“糖皮质激素；股骨头坏死；骨细胞；细胞凋亡；细胞自噬”。选择激素性股骨头坏死与细胞自噬的文章，排除重复及较陈旧的文献及Meta分析。
结果与结论：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、Beclin-1、微管相关蛋白1轻链3及骨形成蛋白、叉头框蛋白和转录基因家族和转录因子4等与细胞自噬关系密切；细胞自噬与骨细胞的相互作用与激素剂量密切相关，低剂量激素作用下，细胞自噬表现为保护作用，而随着剂量的增多，出现了大量细胞凋亡现象，同时也出现骨量减少，骨易碎性增加的现象，而细胞自噬与骨量维持、细胞凋亡的具体关系现在仍存在争论，需要进一步通过合理的实验设计去研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-4546-3100(孟晨阳)

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 股骨头坏死, 激素, 骨细胞, 细胞凋亡, 细胞自噬, 基因, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Autophagy of osteocytes has been found to be implicated in the pathogenesis of steroid-induced necrosis of the femoral head and closely related to apoptosis.
OBJECTIVE: To summarize the research progress of autophagy in the pathogenesis of steroid-induced necrosis of the femoral head by studying the interaction between cell autophagy and cell apoptosis as well as osteocytes.
METHODS: A computer-based online retrieval of PubMed, Embase and CNKI databases was performed for relevant literatures published from October 1996 to October 2016 with the keywords of “steroid, necrosis of the femoral head, cell apoptosis, cell autophagy, osteocyte” in Chinese and English, respectively. The articles concerning steroid-induced necrosis of femoral head and cell autophagy were collected, and the redundant and old researches or Meta analysis were removed.
RESULTS AND CONCLUSION: Mammalian target of rapamycin, Beclin-1, microtubule-associated protein 1 light chain 3, bone morphogenetic proteins, fork box protein and transcription gene family and transcription factor 4 are closely related to autophagy. The interaction between autophagy and osteocytes is correlated with steroid dose: the autophagy shows protective factor under the low dose corticosteroids; however, with the increase of the dosage, a large number of apoptotic cells, and the phenomenon of bone loss can been observed. Furthermore, the relationship of cell autophagy with apoptosis and bone mass maintenance is still controversial, which needs to be explored in depth via a series of rational experiments.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Femur Head Necrosis, Autophagy, Apoptosis, Genes, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

孟晨阳，刘万林，白锐，赵振群. 激素性股骨头缺血性坏死发病机制中的细胞自噬[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(8): 1280-1287.

Meng Chen-yang1, Liu Wan-lin2, Bai Rui2, Zhao Zhen-qun2. Cell autophagy is involved in steroid-induced necrosis of the femoral head[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(8): 1280-1287.

图/表（结果） 1

2.1 细胞自噬的概念与研究方法

2.1.1 细胞自噬的概念细胞自噬首先是由比利时科学家Christian deDuve在1963年溶酶体国际会议上首先提出，是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。该过程即一部分损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后，送入溶酶体中进行降解，降解成为氨基酸及一些小分子物质，以用来实现细胞功能或再利用^[11]。随着细胞凋亡的研究，近年来细胞自噬也逐渐被学者们所重视，根据目前研究，细胞自噬是细胞内物质代谢的重要途径，是广泛存在于包括单细胞生物、植物和哺乳动物细胞中进行降解及再循环系统的重要组成部分。细胞自噬的形式主要可分为3类：微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy)与分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy)^[12]。文章所涉及的自噬多指巨自噬。

2.1.2 细胞自噬的过程通过对简单真核生物酵母中对细胞自噬的研究，微观的自噬过程主要包括4个阶段，即诱导阶段、起始阶段、延长阶段及成熟降解阶段，其过程与自噬相关基因(autophagy associated gene，Atg)关联密切。在诱导阶段，Chang等^[13]研究表明在营养丰富的情况下，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白与Atg1结合可以抑制自噬的向下信号的传导，同时哺乳动物雷帕霉素靶蛋白可以使Atg13磷酸化，使得其不能与Atg1结合而发生协同效应促进自噬的发生。朱文胤等^[14]研究表明，在细胞内环境稳态的维持中，细胞自噬具有重要作用，在饥饿诱导下小鼠的成骨细胞出现自噬现象。Pattingre等^[15]的研究表明当营养不足时，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的下调引起Atg13与Atg1发生协同效应从而引起细胞自噬通路的下传。

在起始阶段主要是自噬前体结构的形成，其形成过程主要是Atg6与Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶的催化亚基结合从而生成磷脂酰肌醇三磷酸，进而使Atg21、Atg24等自噬相关蛋白结合于膜上^[16-17]。延长阶段主要包括2个泛素样蛋白系统与自噬前结构体的结合，即将由Atg7及Atg10参与形成的Atg12-Atg5-Atg复合体和由Atg7、Atg3、磷脂乙醇参与形成的微管相关蛋白1轻链3-β-磷脂乙醇复合体与自噬组装位点结合，促进其延长^[18]。自噬溶酶体的成熟及降解阶段主要由Atg22参与氨基酸的转运，同时Atg12及Atg15也参与裂解^[19]。

从形态学角度上来说，当自噬被激活时，细胞内首先出现小囊泡样的结构，并逐步包绕细胞浆中其他的细胞器如内质网及线粒体，最后的成熟、降解阶段则是由自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体。

2.1.3 细胞自噬信号传导通路的调控及相关基因

常见自噬信号传导通路：细胞自噬涉及多条信号传导通路，其机制尚未被学者完全探明，目前大多针对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，即通过研究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的上、下游信号通路，来确定调控细胞自噬的关键组成。目前研究表明，雷帕霉素敏感复合物(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)作为能量及营养的感受器，当营养不足时，mTORC1失活，从而诱导细胞自噬^[20]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白上游信号通路包括一磷酸腺苷依赖的蛋白激酶-mTORC1信号通路，一磷酸腺苷依赖的蛋白激酶可以磷酸化结节硬化症基因复合物1/2及直接磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白相关蛋白，从而上调细胞自噬水平^[21]。而Ⅰ型磷脂酰肌醇3激酶/Akt/mTORC1信号通路中，通过Ⅰ型磷脂酰肌醇3激酶激活磷脂酰肌醇三磷酸，磷脂酰肌醇三磷酸通过激活Akt而进一步促进哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的激活，并且达到下调细胞自噬的功能^[22]，Fan等^[22]认为，抑癌基因PTEN可以通过此通路上调细胞自噬。Bunney等^[23]认为，胰岛素生长因子通过Ⅰ型磷脂酰肌醇3激酶/Akt/mTORC1信号通路，产生磷脂酰肌醇三磷酸，从而下调细胞自噬水平。由线粒体氧化磷酸化产生的活性氧则具有双重效应，即小剂量的活性氧下调自噬水平，而大剂量的活性氧上调细胞自噬水平^[24]。

与骨细胞相关自噬通路及基因：大多学者研究细胞自噬与肿瘤的关系，随着细胞自噬研究的深入，其与骨细胞的相互作用关系的研究也越来越多。

Beclin-1信号通路近年来也被学者们所重视，Beclin-1即为Atg6的同源基因，Beclin1是哺乳动物参与自噬的特异性基因^[25]，主要是通过与Ⅲ型磷脂酰肌醇3磷酸激酶形成复合体来调节其他Atg编码蛋白，并在自噬前体结构中定位，从而调节自噬活性。另有Jin等^[26]研究表明，Beclin-1可以促进细胞自噬水平，而Bcl-2/Bcl-XL通过竞争性结和Beclin-1蛋白而抑制细胞自噬。

P53信号通路主要通过抑制mTORC1及Bcl-2/Bcl-XL来上调自噬水平^[27]。同时其可以通过磷酸化Beclin-1及编码溶酶体蛋白来上调细胞自噬水平^[28]。

微管相关蛋白1轻链3(microtubule- associated protein 1 light chain 3，MAP1LC3)是编码自噬相关蛋白的重要基因^[29]，其编码的蛋白定位于前自噬泡和自噬泡膜表面，在2条泛素样蛋白加工修饰过程中起着重要作用，并参与自噬体的形成。Ezaki等^[30]通过动物实验研究发现，胰岛素通过调控肝细胞自噬而促进糖异生，来维持血糖水平，此时MAP1LC3亦随之变化，微管相关蛋白1轻链3Ⅱ/微管相关蛋白1轻链3Ⅰ比值增高，说明MAP1LC3与细胞自噬密切相关，并可以反应出其变化程度。自噬调控机制失调导致的Beclin1与 MAP1LC3表达异常与多种疾病的发生发展有关^[31-32]，如肿瘤、炎症性疾病、自身免疫疾病、衰老等。研究表明，MAP1LC3还与骨质疏松、骨关节炎及激素性股骨头坏死关系密切^[33]。

骨形成蛋白对于骨细胞的分化及骨量的维持至关重要。成骨细胞在形成新生骨时，通过释放转换生长因子1来激活转换生长因子-果蝇祖同源蛋白家族信号通路，以及肾上腺素β2受体-环化腺核苷一磷酸信号通路促进成骨细胞的活化，增加骨组织重吸收并维持骨量的稳定^[34]。头蛋白、腱蛋白、骨硬化蛋白为调节骨形成蛋白配体的胞外拮抗蛋白，研究表明，头蛋白可以减少MAP1LC3的表达，并通过骨形成蛋白2增加Beclin-1及溶酶体膜相关蛋白的表达从而实现对MAP1LC3减少的代偿，来保证自噬相对稳定的进行^[35-36]。

WNT-CTNNB1/β-连环蛋白通路是软骨细胞和成骨细胞功能的主要调节剂。WNT信号对于成骨细胞分化的承诺中起主要作用。Gao等^[36]的研究表明，在肿瘤和肝细胞中，WNT信号通路与自噬呈负相关。这是通过与自噬受体泛素化蛋白1相关的蓬乱蛋白2相互作用，从而促进MAP1LC3介导自噬溶酶体进行募集、泛素化和降解。有学者认为认为这条通路的活化可能会引起自噬的减少并增加骨细胞及软骨细胞的死亡，但这个观点仍需要被验证^[37]。

叉头框蛋白和转录基因家族和转录因子4通过自噬可以对成骨细胞的功能进行调控。叉头框蛋白家族转录因子在细胞生长、细胞增殖、DNA修复、能量体内平衡和葡萄糖代谢有重要的意义^[38]。叉头框蛋白1，3，4，6作为胰岛素通路中的下游早期信号，负向调控AKT通路^[39]，进而通过下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白并促进自噬。叉头框蛋白激活后可以通过直接结合靶基因的启动子区从而引起自噬，同时叉头框蛋白在成骨细胞中的遗传缺失诱导氧化应激和增加的凋亡。同时，叉头框蛋白3过表达可以预防骨量的丢失^[40]。自噬对氧化应激和其他衰老相关表型具有重要的细胞保护作用，并且与葡糖胺提升了软骨细胞中的自噬通量^[41]，证明叉头框蛋白通过自噬从而维持骨内稳态。Elefteriou等^[42]认为，转录基因家族和转录因子4通过转录自噬基因MAP1LC3B和Atg5来，实现通过自噬保证细胞的稳定的目的。

2.1.4 细胞自噬在激素性股骨头坏死发病机制的研究方法与思路目前，人们对细胞自噬的研究主要集中于对自噬体本身的研究、通过自噬激活剂及抑制剂来调控细胞自噬通路以研究细胞自噬对机体和细胞所产生的影响，近年来通过敲除自噬相关基因和建立自噬基因缺乏的动物模型使得对细胞自噬的研究更加完备，也更加有力的说明细胞自噬对机体及相关细胞的作用。

关于自噬的检测方法，目前主要包括电镜下观察自噬体、自噬溶酶体的结构，这也是目前检测自噬的金标准，然而由于缺少特殊标记，使得细胞自噬的观测具有误差，比如将自噬体与细胞中的其他细胞器相混淆。因此，学者们用可以通过细胞免疫荧光标记的上文提及的微管相关蛋白1轻链3来体现细胞自噬体的数量，尤其以微管相关蛋白1轻链3Ⅱ/微管相关蛋白1轻链3Ⅰ增高为主^[43]。

上文提及细胞自噬的过程涉及自噬相关基因的参与，而研究表明，Atg12的小干扰RNA(siRNA-Atg12)干扰Atg12表达，可以减少自噬形成，增加肿瘤化疗和放疗的敏感性^[44]。利用Atg5的小干扰RNA(siRNA-Atg5)可以抑制Atg5的表达，减少微管相关蛋白1轻链3标记的自噬体的形成^[45]。上述研究提示可以对自噬基因进行siRNA干扰，抑制自噬的发生。从而为研究激素性股骨头坏死发病机制的提供了新思路，即建立在体及离体的激素性股骨头缺血坏死模型，根据是否转染siRNA观察细胞自噬在激素性股骨头坏死中的发生情况以及siRNA的逆转效应，从而为疾病的诊疗提供新的思路。

2.2 激素性股骨头坏死与细胞自噬激素性股骨头坏死与细胞自噬的具体联系仍无定论，由于激素会引起组织的缺血缺氧，而缺血缺氧会引起细胞自噬的发生，目前研究认为，细胞自噬与激素性股骨头缺血坏死发病机制有直接或间接的联系，主要包细胞自噬直接作用及细胞自噬引起的细胞凋亡、骨量改变从而参与到疾病的发生当中。

2.2.1 激素性股骨头缺血坏死中存在细胞自噬现象研究者更多倾向于关注基因表达与调控在疾病中的作用^[46]，而程序性细胞死亡(凋亡型与自噬型)逐步成为研究疾病发病机制的重要研究方向。程序性细胞死亡是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定，由基因控制细胞的主动死亡过程，是细胞衰老自然死亡的主要方式之一，是正常的生理过程。然而，当程序性细胞死亡调控发生改变时便可引起疾病的发生。已有学者开始对骨细胞、成骨细胞凋亡型程序性细胞死亡在激素性股骨头缺血性坏死中的作用进行了初步探讨，对其发病机制有了新的认识^[47]。

对另一种程序性死亡(自噬型)也引起了学者的重视，细胞自噬途径在细胞体内是一个重要的生物学过程，通过降解受损的细胞器，维持细胞内环境的稳定，从而使细胞存活^[48]。冯卫等^[49]的研究结果表明，激素对股骨头节段血管中血小板源性生长因子与血管内皮生长因子的超强抑制而引起的血供中断与激素性股骨头缺血性坏死存在关联性，进而考虑激素性股骨头缺血性坏死中存在着骨细胞及成骨细胞缺血缺氧的情况。Sarkar等^[50]的研究表明，自噬型细胞死亡的发生机制主要与激素、饥饿、缺血缺氧、氧化应激、钙稳态失衡、线粒体功能障碍等有关。同时Viry等^[51]的研究表明，细胞自噬可以由激素及缺氧引起，同时糖皮质激素可引起组织的缺血与缺氧。近期实验研究发现低氧诱导因子、Beclin1、MAP1LC3在激素性股骨头缺血性坏死中表达增加^[52-53]。通过以上的研究表明，激素性股骨头坏死存在着细胞自噬现象。

2.2.2 激素性股骨头缺血性坏死中的细胞凋亡与细胞自噬激素性股骨头缺血坏死部位可见大量凋亡细胞^[54]。随着对细胞自噬研究的增多，细胞自噬与细胞凋亡被紧密联系到一起。研究表明，当机体细胞在长期使用糖皮质激素作用时，会引起广泛的回收受损的细胞器，进而可能导致细胞死亡或细胞凋亡^[46^，^55-56]。通过使用地塞米松处理从鸡胚细胞中分离的初代骨细胞以及使用泼尼松处理活体大鼠，28 d的泼尼松治疗后，细胞自噬水平显著增高，而细胞凋亡现象并无显著增加，而随着时间的延长，56 d的泼尼松治疗后，骨皮质中的基质金属蛋白水解酶、凋亡蛋白酶及组织水解酶明显增加，同时细胞凋亡也显著增加，体外实验与体内实验的结果一致，短时的激素作用会引起细胞自噬的增加而不会引起细胞凋亡，相反的，长时间的激素作用会引起自噬与凋亡的同步增加^[57-58]。

Xia等^[59]通过使用地塞米松处理骨细胞系中的MLO-Y4细胞株，发现当细胞自噬受抑制时，骨细胞的矿物质代谢被减弱，这提示细胞自噬可能减弱糖皮质激素对骨细胞的作用。Tsujimoto等^[60-61]认为细胞自噬是一把“双刃剑”，当细胞处于适度的刺激下，通过细胞自噬增强细胞代谢及细胞活性来修复并扭转刺激引起的细胞损伤。而当处于高强度、长期的刺激时，会引起细胞自噬体的过度增加并最终引起细胞死亡。研究表明细胞自噬活性是与激素剂量相关的，使用5.6 mg/(kg·d)的泼尼松处理大鼠，细胞凋亡现象明显增多，而当剂量低于2.8 mg/(kg·d)时，细胞自噬现象明显增多^[62-63]。

为明确细胞凋亡与细胞自噬的关系，Bohensky等^[64]通过使低氧诱导因子α条件性失活，从而观察到MAP1LC3 蛋白和BECN1强烈表达，并认为在低氧环境下，低氧诱导因子α抑制BECN1的表达，即细胞凋亡抑制细胞自噬，从而引起BH3相互作用域死亡激动剂的激活，导致细胞出现大量凋亡现象而实现了细胞的死亡。而Alers等^[65]的研究认为，与细胞自噬相关的环境感受器主要涉及2个，首先是与细胞能量状态相关的蛋白激酶-一磷酸腺苷活化的α2催化亚基，它是与细胞凋亡密切相关的低氧诱导因子α的目标靶点，并且与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白密切相关，主要认为一磷酸腺苷活化的α2催化亚基通过磷酸化激活结节硬化症基因，下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，从而引起细胞自噬的增加。另一个为egl-9缺氧诱导因子，通过高低氧诱导因子α表达及高糖酵解途径上调一磷酸腺苷，从而下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，促进细胞自噬。Terkhorn等^[66]认为延长的自噬活性将导致终末分化的骨细胞对局部和内在信号的敏化，从而引起细胞的凋亡，进而证明细胞自噬可以调节细胞凋亡因子，清除对机体不良的影响，从而抑制细胞凋亡。Lomonosova等^[67-68]认为抑癌基因p53可以通过促进凋亡因子Bax、PUMA、Bid而促进细胞凋亡，而同样可以通过抑制mTORC1、Bcl家族，磷酸化Becline1和磷酸化溶酶体蛋白而促进细胞自噬。

通过上述研究表明，在缺氧条件下，目前关于细胞凋亡与细胞自噬的2种观点：细胞凋亡抑制细胞自噬和细胞自噬是细胞的自我保护，细胞自噬与细胞凋亡有共同的通路，终末期的自噬活性促进细胞凋亡。作者认为这可能是由于研究者对不同信号通路进行研究导致结论的差异，另外由于组织缺氧程度的不同从而引起了不同通路的激活而使得结论不同。这也需要更加深入的探讨细胞凋亡与细胞自噬的关系，同时细胞自噬与细胞凋亡的相关通路也需要进一步被研究。

2.2.3 激素性股骨头缺血性坏死中的细胞自噬与骨量及骨的易碎性骨质疏松被认为是引起激素性股骨头坏死的发病机制之一，骨量的减少会出现骨质疏松，同时激素性股骨头缺血坏死由于骨小梁的数量、厚度及骨形成减少，引起负重下的骨小梁碎裂、骨折，进一步出现骨重建的延迟及修复的异常，最终导致骨坏死及股骨头的塌陷^[69]。这一机制的主要核心即为骨的易碎性增加及骨量的减少。

成骨细胞的形成与功能受损，会引起骨形成障碍，骨量减少，最终引起骨质疏松^[70]。家族相互作用蛋白200参与自噬体形成的启动^[71]，通过消融此蛋白质后，在成骨细胞或前成骨细胞中的出现自噬的阻塞以及低骨质量和骨质减少^[72]。最近，成骨细胞中Atg5的消融也被发现引起骨质减少。在这2个研究中，表明细胞自噬的减少会引起骨量的减少，从而增加骨的易碎性。然而，家族相互作用蛋白200也与许多其他蛋白质，如hSNF5，p53，p16，p21相互作用^[73-76]，因此需要进一步去探究。

由于糖皮质激素会引起细胞自噬的增加，Piemontese等^[77]通过使用强的松龙处理敲除Atg7基因的小鼠与未处理Atg7基因的小鼠进行对比，来研究细胞自噬是否促进骨易碎性增加，结果显示Atg7敲除组明显抑制了细胞自噬，然而2中小鼠糖皮质激素引起的股骨皮质厚度降低、皮质孔隙度增加、骨强度降低的现象没有明显差异，说明虽然糖皮质激素促进细胞自噬，细胞自噬并没有促进骨厚度及骨强度的降低，进一步的研究证明，由激素引起的骨量改变及骨质疏松是由于破骨细胞的自噬。

破骨细胞破骨细胞是骨再吸收细胞。破骨细胞的过度活跃会导致骨丢失和骨质疏松，而其功能的损害也将会导致骨质量过度增加和骨硬化。破骨细胞和成骨细胞之间存在相互作用，即前体细胞成熟为多核破骨细胞需要核因子κB受体活化因子配体和巨噬细胞集落刺激因子^[78]，另外，骨吸收的同时释放转化生长因β1和胰岛素生长因子1，促进成骨细胞祖细胞分化为成熟成骨细胞^[79-80]。这时破骨细胞通过附着到其表面，将质子和蛋白酶泵送到密封区中来再吸收骨。而面向骨的细胞表面，通过胞外分泌和内吞作用发生，获得了非常特殊的形态，并称为“褶边边界”^[81]。研究表明，溶酶体与这种皱纹边界的质膜融合以及随后的蛋白酶分泌需要自噬机制^[82]，其涉及Atg5，Atg7，Atg4B和微管相关蛋白1轻链3，在敲除了Atg5或Atg7的模型中，通过损伤上述机制，引起了骨量的增加^[82]。此外，自噬介导肿瘤坏死因子受体作用因子3溶酶体降解，肿瘤坏死因子受体作用因子3是阻止破骨细胞分化的细胞内因子，通过自噬阻滞及延迟破骨细胞成熟^[83]。研究表明，氯喹可以抑制自噬，而通过氯喹可以预防骨量丢失，而对在肿瘤坏死因子受体作用因子3缺失的小鼠进行试验时，这种现象并没有出现，进而支持了肿瘤坏死因子受体作用因子3通过自噬降解对破骨细胞成熟至关重要的观点^[84]。另外，敲除Atg7基因的小鼠中，尽管它们的骨量正常，但这些小鼠对糖皮质激素诱导的骨丢失有抗性表现，原因可能是通过抑制细胞自噬从而使破骨细胞分化受损，进而保证了骨量的稳定^[84] 。

不同的激素剂量，会引起不同的细胞程序性死亡的现象，而不同剂量下的骨量及骨易碎性也有学者进行了研究。Jia等^[85-86]的研究认为，低剂量的糖皮质激素会引起细胞自噬的增多，同时引起抗氧化性增强近30倍，通过细胞自噬体的数量与抗氧化的基因表达的横向比对，发现高剂量的糖皮质激素会引起细胞自噬和抗氧化基因的表达同时减少，而骨小梁的骨细胞数量、厚度也出现了减少的现象，提示细胞自噬对骨细胞的保护作用。而Xia等^[59]认为由于溶酶体内部是强酸性的，当其通过自噬潮释放胞液进入骨细胞的微环境之中，会引起基质降解和脱矿，周围骨骨随着时间的推移，可能会削弱局部骨组织和骨强度。Gao等^[87]研究发现地塞米松处理dmp1cre MT/镁骨细胞的体外培养体系，会引起细胞骨架重排和骨MLO-Y4细胞中连接蛋白43表达的下降，其机制为通过激素抑制Akt-mTORC1信号通路，促进细胞自噬并降解连接蛋白43，最终引起对骨细胞的损伤。在大剂量或长期的激素处理下，骨小梁的数目及体积减少，同时骨的再生延迟，引起了骨的细碎性增加，从而增加了股骨头塌陷的风险^[88]。Yao等^[89]使用硬骨素蛋白抗体治疗由糖皮质激素引起的骨质疏松的研究表明，硬骨素蛋白抗体可以有效的维持骨小梁及骨皮质的骨量及密度，其可能机制为通过细胞自噬维持成骨细胞的活性。

综上，细胞的自噬与骨量及骨质疏松的仍存在争论，有学者认为在激素影响下细胞自噬会引起骨量的增多，另外一些人则认为细胞自噬有利于维持骨量的稳定，笔者认为，可以通过不同的激素的剂量联合不同的敲除基因模型去探究激素影响下细胞自噬与骨量的关系，通时可以通过结合不同信号通路进行精确的研究。另外，由于激素剂量的不同导致的骨易碎性不同，也提供了一个新的治疗思路，是否可以通过合理的使用激素来减少股骨头坏死的发生，这也有待于进一步去研究。

参考文献

[1] 刘万林,郭文通.激素性股骨头缺血性坏死动物模型诱导[J].内蒙古医科大学学报,1998(2):71-74.

[2] 刘万林,郭文通,李文琪.激素性股骨头缺血坏死发病机理及其研究进展[J].中国矫形外科杂志,2000,7(2):169-172.

[3] 刘万林,刘艳阳.激素性股骨头缺血坏死与前凝血状况的相关性研究[J].中华实验外科杂志,1999,16(4):377-377.

[4] 白志刚,刘万林,苏秀兰,等.非创伤性股骨头坏死血管内皮生长因子mRNA与骨形态发生蛋白-2表达的研究[J].中华实验外科杂志, 2008,25(11):1528.

[5] 刘万林,郝廷,冯卫,等.家兔激素性股骨头缺血坏死血管壁中差异表达基因的研究[J].中华创伤骨科杂志, 2008,10(11):1058-1061.

[6] Zhu Y, Zhou J, Ao R, et al. A-769662 protects osteoblasts from hydrogen dioxide-induced apoptosis through activating of AMP-activated protein kinase (AMPK). Int J Mol Sci. 2014; 15(6):11190-11203.

[7] Mikami T, Ichiseki T, Kaneuji A, et al. Prevention of steroid-induced osteonecrosis by intravenous administration of vitamin E in a rabbit model. J Orthop Sci. 2010;15(5):674-677.

[8] Zhang C, Wang KZ, Qiang H, et al. Angiopoiesis and bone regeneration via co-expression of the hVEGF and hBMP genes from an adeno-associated viral vector in vitro and in vivo. Acta Pharmacol Sin. 2010;31(7):821-830.

[9] McCormick J, Knight RA, Barry SP, et al. Autophagy in the stress-induced myocardium. Front Biosci (Elite Ed). 2012; 4:2131-2141.

[10] Kim JN, Lee HS, Ryu SH, et al. Heat shock proteins and autophagy in rats with cerulein-induced acute pancreatitis. Gut Liver. 2011;5(4):513-520.

[11] Klionsky DJ. Autophagy revisited: a conversation with Christian de Duve. Autophagy. 2008;4(6):740-743.

[12] Thapalia BA, Zhou Z, Lin X. Autophagy, a process within reperfusion injury: an update. Int J Clin Exp Pathol. 2014; 7(12):8322-8341.

[13] Chang YY, Neufeld TP. An Atg1/Atg13 complex with multiple roles in TOR-mediated autophagy regulation. Mol Biol Cell. 2009;20(7):2004-2014.

[14] 朱文胤,陈倩倩,刘祁,等.饥饿诱导下小鼠成骨细胞自噬与凋亡相互作用研究[J].川北医学院学报,2015(2):206-211.

[15] Pattingre S, Espert L, Biard-Piechaczyk M, et al. Regulation of macroautophagy by mTOR and Beclin 1 complexes. Biochimie. 2008;90(2):313-323.

[16] Noda T, Matsunaga K, Taguchi-Atarashi N, et al. Regulation of membrane biogenesis in autophagy via PI3P dynamics. Semin Cell Dev Biol. 2010;21(7):671-676.

[17] Funderburk SF, Wang QJ, Yue Z. The Beclin 1-VPS34 complex--at the crossroads of autophagy and beyond. Trends Cell Biol. 2010;20(6):355-362.

[18] Yamaguchi M, Noda NN, Nakatogawa H, et al. Autophagy-related protein 8 (Atg8) family interacting motif in Atg3 mediates the Atg3-Atg8 interaction and is crucial for the cytoplasm-to-vacuole targeting pathway. J Biol Chem. 2010;285(38):29599-29607.

[19] Rosenfeldt MT, Ryan KM. The role of autophagy in tumour development and cancer therapy. Expert Rev Mol Med. 2009; 11:e36.

[20] Jung CH, Ro SH, Cao J, et al. mTOR regulation of autophagy. FEBS Lett. 2010;584(7):1287-1295.

[21] Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, et al. AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint. Mol Cell. 2008;30(2):214-226.

[22] Fan QW, Cheng C, Hackett C, et al. Akt and autophagy cooperate to promote survival of drug-resistant glioma. Sci Signal. 2010;3(147):ra81.

[23] Bunney TD, Katan M. Phosphoinositide signalling in cancer: beyond PI3K and PTEN. Nat Rev Cancer. 2010;10(5): 342-352.

[24] Li M, Zhao L, Liu J, et al. Multi-mechanisms are involved in reactive oxygen species regulation of mTORC1 signaling. Cell Signal. 2010;22(10):1469-1476.

[25] Tanida I. Autophagosome formation and molecular mechanism of autophagy. Antioxid Redox Signal. 2011;14(11):2201-2214.

[26] Jin S, White E. Role of autophagy in cancer: management of metabolic stress. Autophagy. 2007;3(1):28-31.

[27] Crighton D, Wilkinson S, Ryan KM. DRAM links autophagy to p53 and programmed cell death. Autophagy. 2007;3(1):72-74.

[28] O'Prey J, Skommer J, Wilkinson S, et al. Analysis of DRAM-related proteins reveals evolutionarily conserved and divergent roles in the control of autophagy. Cell Cycle. 2009;8(14):2260-2265.

[29] Barth S, Glick D, Macleod KF. Autophagy: assays and artifacts. J Pathol. 2010;221(2):117-124.

[30] Ezaki J, Matsumoto N, Takeda-Ezaki M, et al. Liver autophagy contributes to the maintenance of blood glucose and amino acid levels. Autophagy. 2011;7(7):727-736.

[31] Martinez J, Verbist K, Wang R, et al. The relationship between metabolism and the autophagy machinery during the innate immune response. Cell Metab. 2013;17(6):895-900.

[32] Liu H, He Z, Simon HU. Autophagy suppresses melanoma tumorigenesis by inducing senescence. Autophagy. 2014; 10(2): 372-373.

[33] Shapiro IM, Layfield R, Lotz M, et al. Boning up on autophagy: the role of autophagy in skeletal biology. Autophagy. 2014;10(1):7-19.

[34] Nagao M, Feinstein TN, Ezura Y, et al. Sympathetic control of bone mass regulated by osteopontin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(43):17767-17772.

[35] Yanagita M. BMP antagonists: their roles in development and involvement in pathophysiology. Cytokine Growth Factor Rev. 2005;16(3):309-317.

[36] Gao C, Cao W, Bao L, et al. Autophagy negatively regulates Wnt signalling by promoting Dishevelled degradation. Nat Cell Biol. 2010;12(8):781-790.

[37] Chagin AS. Effectors of mTOR-autophagy pathway: targeting cancer, affecting the skeleton. Curr Opin Pharmacol. 2016;28:1-7.

[38] Demontis F, Perrimon N. FOXO/4E-BP signaling in Drosophila muscles regulates organism-wide proteostasis during aging. Cell. 2010;143(5):813-825.

[39] Sandri M, Barberi L, Bijlsma AY, et al. Signalling pathways regulating muscle mass in ageing skeletal muscle: the role of the IGF1-Akt-mTOR-FoxO pathway. Biogerontology. 2013; 14(3):303-323.

[40] Almeida M. Unraveling the role of FoxOs in bone--insights from mouse models. Bone. 2011;49(3):319-327.

[41] Caramés B, Kiosses WB, Akasaki Y, et al. Glucosamine activates autophagy in vitro and in vivo. Arthritis Rheum. 2013;65(7):1843-1852.

[42] Elefteriou F, Benson MD, Sowa H, et al. ATF4 mediation of NF1 functions in osteoblast reveals a nutritional basis for congenital skeletal dysplasiae. Cell Metab. 2006;4(6):441-451.

[43] Kimura S, Fujita N, Noda T, et al. Monitoring autophagy in mammalian cultured cells through the dynamics of LC3. Methods Enzymol. 2009;452:1-12.

[44] Levy JM, Thorburn A. Modulation of pediatric brain tumor autophagy and chemosensitivity. J Neurooncol. 2012;106(2): 281-290.

[45] Han HE, Kim TK, Son HJ, et al. Activation of Autophagy Pathway Suppresses the Expression of iNOS, IL6 and Cell Death of LPS-Stimulated Microglia Cells. Biomol Ther (Seoul). 2013;21(1):21-28.

[46] Monastyrska I, Rieter E, Klionsky DJ, et al. Multiple roles of the cytoskeleton in autophagy. Biol Rev Camb Philos Soc. 2009;84(3):431-448.

[47] Youm YS, Lee SY, Lee SH. Apoptosis in the osteonecrosis of the femoral head. Clin Orthop Surg. 2010;2(4):250-255.

[48] Eisenberg-Lerner A, Bialik S, Simon HU, et al. Life and death partners: apoptosis, autophagy and the cross-talk between them. Cell Death Differ. 2009;16(7):966-975.

[49] 冯卫,刘万林,苏秀兰,等.激素性股骨头缺血坏死与血管壁中主要促血管生长因子生理活性关系的实验研究[J].中华创伤骨科杂志,2008,10(10):960-964.

[50] Sarkar S, Korolchuk VI, Renna M, et al. Complex inhibitory effects of nitric oxide on autophagy. Mol Cell. 2011;43(1):19-32.

[51] Viry E, Baginska J1, Berchem G1, et al. Autophagic degradation of GZMB/granzyme B: a new mechanism of hypoxic tumor cell escape from natural killer cell-mediated lysis. Autophagy. 2014;10(1):173-175.

[52] Bai R, Zhao AQ, Zhao ZQ, et al. MicroRNA-195 induced apoptosis in hypoxic chondrocytes by targeting hypoxia-inducible factor 1 alpha. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(4):545-551.

[53] 王文选.细胞凋亡与自噬在激素性股骨头缺血坏死中的作用机制研究进展[J].临床小儿外科杂志,2013,12(2):149-152.

[54] Weinstein RS, Manolagas SC. Apoptosis in glucocorticoid -induced bone disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes. 2005; 12(3):219-223.

[55] Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE, et al. Cell death. N Engl J Med. 2009;361(16):1570-1583.

[56] Cross CE, Halliwell B, Borish ET, et al. Oxygen radicals and human disease. Ann Intern Med. 1987;107(4):526-545.

[57] Yao W, Cheng Z, Busse C, et al. Glucocorticoid excess in mice results in early activation of osteoclastogenesis and adipogenesis and prolonged suppression of osteogenesis: a longitudinal study of gene expression in bone tissue from glucocorticoid-treated mice. Arthritis Rheum. 2008;58(6):1674-1686.

[58] Lane NE, Yao W, Balooch M, et al. Glucocorticoid-treated mice have localized changes in trabecular bone material properties and osteocyte lacunar size that are not observed in placebo-treated or estrogen-deficient mice. J Bone Miner Res. 2006;21(3):466-476.

[59] Xia X, Kar R, Gluhak-Heinrich J, et al. Glucocorticoid-induced autophagy in osteocytes. J Bone Miner Res. 2010;25(11): 2479-2488.

[60] Tsujimoto Y, Shimizu S. Another way to die: autophagic programmed cell death. Cell Death Differ. 2005;12 Suppl 2:1528-1534.

[61] Gurusamy N, Das DK. Is autophagy a double-edged sword for the heart? Acta Physiol Hung. 2009;96(3):267-276.

[62] Planey SL, Abrams MT, Robertson NM, et al. Role of apical caspases and glucocorticoid-regulated genes in glucocorticoid-induced apoptosis of pre-B leukemic cells. Cancer Res. 2003;63(1):172-178.

[63] Bonapace L, Bornhauser BC, Schmitz M, et al. Induction of autophagy-dependent necroptosis is required for childhood acute lymphoblastic leukemia cells to overcome glucocorticoid resistance. J Clin Invest. 2010;120(4): 1310-1323.

[64] Bohensky J, Shapiro IM, Leshinsky S, et al. HIF-1 regulation of chondrocyte apoptosis: induction of the autophagic pathway. Autophagy. 2007;3(3):207-214.

[65] Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, et al. Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy: cross talk, shortcuts, and feedbacks. Mol Cell Biol. 2012;32(1):2-11.

[66] Terkhorn SP, Bohensky J, Shapiro IM, et al. Expression of HIF prolyl hydroxylase isozymes in growth plate chondrocytes: relationship between maturation and apoptotic sensitivity. J Cell Physiol. 2007;210(1):257-265.

[67] Lomonosova E, Chinnadurai G. BH3-only proteins in apoptosis and beyond: an overview. Oncogene. 2008;27 Suppl 1:S2-19.

[68] Ryan KM. p53 and autophagy in cancer: guardian of the genome meets guardian of the proteome. Eur J Cancer. 2011;47(1):44-50.

[69] 陈宝琅.激素性股骨头坏死发病机制中细胞凋亡的研究进展[J].中国当代医药,2016,23(19):12-15.

[70] Yamaguchi A, Komori T, Suda T. Regulation of osteoblast differentiation mediated by bone morphogenetic proteins, hedgehogs, and Cbfa1. Endocr Rev. 2000;21(4):393-411.

[71] Füllgrabe J, Klionsky DJ, Joseph B. The return of the nucleus: transcriptional and epigenetic control of autophagy. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(1):65-74.

[72] Liu F, Fang F, Yuan H, et al. Suppression of autophagy by FIP200 deletion leads to osteopenia in mice through the inhibition of osteoblast terminal differentiation. J Bone Miner Res. 2013;28(11):2414-2430.

[73] Melkoumian ZK, Peng X, Gan B, et al. Mechanism of cell cycle regulation by FIP200 in human breast cancer cells. Cancer Res. 2005;65(15):6676-6684.

[74] Ikebuchi K, Chano T, Ochi Y, et al. RB1CC1 activates the promoter and expression of RB1 in human cancer. Int J Cancer. 2009;125(4):861-867.

[75] Martin N, Schwamborn K, Urlaub H, et al. Spatial interplay between PIASy and FIP200 in the regulation of signal transduction and transcriptional activity. Mol Cell Biol. 2008; 28(8):2771-2781.

[76] Ochi Y, Chano T, Ikebuchi K, et al. RB1CC1 activates the p16 promoter through the interaction with hSNF5. Oncol Rep. 2011;26(4):805-812.

[77] Piemontese M, Onal M, Xiong J, et al. Suppression of autophagy in osteocytes does not modify the adverse effects of glucocorticoids on cortical bone. Bone. 2015;75:18-26.

[78] Teitelbaum SL. Bone resorption by osteoclasts. Science. 2000;289(5484):1504-1508.

[79] Tang Y, Wu X, Lei W, et al. TGF-beta1-induced migration of bone mesenchymal stem cells couples bone resorption with formation. Nat Med. 2009 ;15(7):757-765.

[80] Xian L, Wu X, Pang L, et al. Matrix IGF-1 maintains bone mass by activation of mTOR in mesenchymal stem cells. Nat Med. 2012;18(7):1095-1101.

[81] Stenbeck G, Coxon FP. Role of vesicular trafficking in skeletal dynamics. Curr Opin Pharmacol. 2014;16:7-14.

[82] DeSelm CJ, Miller BC, Zou W, et al. Autophagy proteins regulate the secretory component of osteoclastic bone resorption. Dev Cell. 2011;21(5):966-974.

[83] Xiu Y, Xu H, Zhao C, et al. Chloroquine reduces osteoclastogenesis in murine osteoporosis by preventing TRAF3 degradation. J Clin Invest. 2014;124(1):297-310.

[84] Lin NY, Chen CW, Kagwiria R, et al. Inactivation of autophagy ameliorates glucocorticoid-induced and ovariectomy-induced bone loss. Ann Rheum Dis. 2016;75(6):1203-1210.

[85] Jia D, O'Brien CA, Stewart SA, et al. Glucocorticoids act directly on osteoclasts to increase their life span and reduce bone density. Endocrinology. 2006;147(12):5592-5599.

[86] Jia J, Yao W, Guan M, et al. Glucocorticoid dose determines osteocyte cell fate. FASEB J. 2011;25(10):3366-3376.

[87] Gao J, Cheng TS, Qin A, et al. Glucocorticoid impairs cell-cell communication by autophagy-mediated degradation of connexin 43 in osteocytes. Oncotarget. 2016;7(19): 26966-26978.

[88] Dalle Carbonare L, Arlot ME, Chavassieux PM, et al. Comparison of trabecular bone microarchitecture and remodeling in glucocorticoid-induced and postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. 2001;16(1):97-103.

[89] Yao W, Dai W, Jiang L, et al. Sclerostin-antibody treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis maintained bone mass and strength. Osteoporos Int. 2016;27(1):283-294.

激素性股骨头缺血性坏死发病机制中的细胞自噬

Cell autophagy is involved in steroid-induced necrosis of the femoral head

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[1]	李获, 王鹏, 高健明, 蒋浩然, 鲁晓波, 彭江. 股骨头坏死血运重建与内部微观结构改变的关系[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(9): 1323-1328.
[2]	姚晓玲, 彭建城, 许岳荣, 杨志东, 张顺聪. 可变角度零切迹前路椎间融合内固定系统治疗脊髓型颈椎病：30个月随访[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(9): 1377-1382.
[3]	吴聪, 贾全忠, 刘伦. 成年关节软骨碎块化后转化生长因子β1表达与软骨细胞迁移的关系[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(8): 1167-1172.
[4]	王景, 熊山, 曹金, 冯林伟, 王信. 白细胞介素3在骨代谢中的作用及机制[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(8): 1260-1265.
[5]	肖豪, 刘静, 周君. 脉冲电磁场治疗绝经后骨质疏松症的研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(8): 1266-1271.
[6]	吴敏, 张业廷, 王璐, 王军威, 金毓, 单继新, 白冰怡, 袁琼嘉. 同步训练序列对体成分及激素反应影响比较的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(8): 1305-1312.
[7]	梁学振, 杨曦, 李嘉程, 骆帝, 许波, 李刚. 补肾活血胶囊介导Hedgehog信号通路调控大鼠骨髓间充质干细胞成骨成脂分化[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1020-1026.
[8]	王继芳, 鲍祯, 乔亚红. miR-206调控小细胞肺癌干细胞EVI1基因表达及细胞生物学行为[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1027-1031.
[9]	王新民, 刘飞, 许杰, 白玉玺, 吕剑. 髓芯减压联合牙髓干细胞治疗兔早期激素性股骨头坏死[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1074-1079.
[10]	杨志伟, 刘君昌, 高小林, 姜泰茂. 他克莫司代谢率与肾移植后早期BK病毒感染的关系[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(5): 712-716.
[11]	许磊, 韩晓强, 张锦涛, 孙海飚. 关节软骨细胞周围透明质酸产生、转化和功能特征[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(5): 768-773.
[12]	李嘉骏, 夏天, 刘佳敏, 陈锋, 陈豪特, 卓映宏, 吴炜锋. 淫羊藿苷调控成骨信号相关通路治疗激素性股骨头缺血性坏死的分子机制[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(5): 780-785.
[13]	邓爽, 蒲锐, 陈子扬, 张建超, 袁凌燕. 运动预适应干预压力超负荷心肌重构模型小鼠的心肌功能及细胞凋亡[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(5): 717-723.
[14]	胡维帆, 郑力, 李大地, 孙阳, 赵凤朝. 过表达miR-25通过 NFATc1信号通路调控钛颗粒诱导的破骨细胞分化[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(5): 682-687.
[15]	林旭晨, 祝海年, 王增顺, 祁腾民, 刘立民, 索南昂秀. 黄腐酚对骨关节炎模型小鼠炎性因子及关节软骨的作用[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(5): 676-681.