损伤皮肤修复和伤口愈合过程中的干细胞：问题与前景

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.23.022

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
皮肤创面愈合：是指由于致伤因子的作用造成组织缺失后，局部组织通过再生、修复、重建，进行修补的一系列病理生理过程。
表皮干细胞：是一种具有产生至少一种以上高度分化子代细胞潜能的细胞。从发生机制来看，干细胞并不直接分化产生终末分化细胞，而是先分化成短暂扩充细胞，短暂扩充细胞有产生定向分化成某种终末分化细胞的能力，因而是定向祖细胞。

摘要
背景：当前皮肤慢性伤口的治疗方法是有限的，成体干细胞具有治疗许多皮肤疾病潜在功能。
目的：综述干细胞在损伤皮肤修复和伤口愈合方面的作用。
方法：第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI：2000至2010年)和Medline数据库(2000至2010年)，检索词分别为“表皮干细胞；毛囊干细胞；干细胞；移植；表皮干细胞；真皮干细胞；”和“Epidermal stem cells；hair follicle stem cells；stem cells；Transplantation; Epidermal stem cells；Dermal stem cells”，共计489篇论文，语言分别设定为中文和英文。最终纳入30篇文献。
结果与结论：表皮干细胞和其他成体干细胞作为细胞治疗应用于治愈伤口和其他皮肤疾病。表皮干细胞是皮肤发生、修复、重塑的关键性源泉，机体内表皮干细胞多处于静息状态，只有当皮肤受损或在体外培养的情况下，该细胞分裂、增殖才明显加快。表皮干细胞主要通过不对称分裂来维持表皮的稳定，具体表现为1个亚细胞群的不对称分裂，其每次分裂产生的2个子细胞，其中1个具有干细胞自身的特性，而另1个子细胞分化为短暂扩充细胞，后者经过3-5次分裂后形成有丝分裂后细胞，其不断变迁为基底层上的终末分化细胞，最后以皮屑的形式从表皮脱落。此外，在创伤修复的过程中甚至在生理条件下，是否由于表皮因素的影响而发生细胞凋亡、迁移和分化，目前仍未知。因此，干细胞在损伤皮肤修复和伤口愈合方面的作用仍有很多问题尚待解决。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-9681-824X(方少霞)

关键词: 干细胞, 移植, 表皮干细胞, 毛囊干细胞, 真皮干细胞, 有丝分裂后细胞, 汗腺干细胞, 真皮乳头细胞, 真皮鞘细胞, 凋亡, 迁移, 分裂

Abstract:

BACKGROUND: Present treatments for chronic skin wounds have certain limitations, and adult stem cells play a potential part in cutaneous repair and regeneration.
OBJECTIVE: To review effects of stem cells in skin regeneration and wound healing.
METHODS: The first author retrieved CNKI and Medline databases by computer for relevant articles published from 2000 to 2010. The keywords were “epidermal stem cells, hair follicle stem cells, stem cells, transplantation, dermal stem cells” in Chinese and in English, respectively. Then totally 489 papers were obtained after initial survey, and according to the inclusion criteria, 30 articles were selected for review.
RESULTS AND CONCLUSION: Epidermal stem cells and other adult stem cells have been applied to treat wounds and other skin diseases. Epidermal stem cells are the crucial cell source of skin development, repair and remodeling. Epidermal stem cells are always in a resting state in vivo. Unless, skin injure or culture in vitro, cell division and proliferation will be significantly fastened. The stability of the epidermis mainly depends on the asymmetric division of a subpopulation, in which two daughter cells are produced, including one with characteristics of stem cells, and the other differentiated into transient amplifying cells that will be differentiated into post mitotic cells after a series of cell divisions (3-5 times). Afterwards, those post mitotic cells are developed into terminal differentiation cells on the basal layer, finally detach from the epidermis as dander. In addition, it is unclear whether epidermal factors are related to apoptosis, migration and differentiation in the process of wound repair and even under physiological conditions. Therefore, application of stem cells in wound healing requires a further discussion.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Stem Cells, Tissue Engineering, Skin

中图分类号:

R318

方少霞，郭芬. 损伤皮肤修复和伤口愈合过程中的干细胞：问题与前景[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(23): 3491-3496.

Fang Shao-xia, Guo Fen. Stem cells in the skin regeneration and wound healing: problem and perspective[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(23): 3491-3496.

图/表（结果） 2

文章将主要侧重于研究表皮和其他皮肤干细胞在治愈伤口及其他皮肤疾病的应用(图1)。表皮干细胞和一些识别生物标记物，一些相关的基因和信号通路干预慢性伤口愈合的机制。表皮干细胞和其他成人干细胞应用于伤口愈合和皮肤疾病。干细胞直接诱导分化为组织细胞来再生皮肤组织^[2]。皮肤干细胞移植是一条艰难的途径。同样，真皮的多能干细胞也面临着破坏与缺乏的问题。

皮肤伤口愈合是一系列组织高度协调的过程，其导致组织完整性和功能的恢复。正常伤口愈合过程的中断会导致慢性伤口难以愈合。很多因素可以导致伤口愈合延迟包括静脉或动脉闭塞、糖尿病、肾脏疾病、创伤、老龄和经济压力的影响。局部因素如：组织缺氧、缺血、异物、坏死组织、渗出液、感染和炎症；系统性因素包括营养或免疫受损状态都可以影响治疗^[3]。重要的是非传染性疾病如糖尿病、肥胖和心血管疾病患病率的增加是慢性伤口的崛起的因素。糖尿病、静脉及动脉性溃疡带来一个全球管理成本的支出增多。仅在美国，超过600万人患有慢性伤口难以愈合，这将是医疗保健系统一个重大的负担，据估计每年花费250亿美元。有15%的糖尿病患者患糖尿病足溃疡导致小腿截肢。几个治疗慢性伤口愈合的治疗方法已经取得不同程度的成功。越来越多的实验证据表明^[4]：干细胞的应用可以作为一个潜在的治疗伤口愈合的方法，已经获得了广泛的认可。既往研究使人们初步了解皮肤发育过程中各种结构发生规律及再生，修复的机制，以及受到各种因素影响下创面愈合的过程和效果，提出相应的调控理论和生物学模式，以及干预治疗策略等(图2)，为促进皮肤组织的创面修复、提高愈合的质量、丰富创伤修复的理论具有重要的意义。

2.1 表皮干细胞 成体干细胞存在于特定的微环境，对于调节干细胞的特性和活性非常重要^[5]。有3个不同的皮肤表皮干细胞已被证实。这些干细胞都存在于表皮的基底层及毛囊的“隆起地区”。而人和老鼠的皮脂腺的基础形态不同。在稳态条件下，每个独立的基底层各自保持着组织间潜在的功能，这已经被证实^[6]。在皮肤上，存在不同的理论解释表皮内稳态的维持。表皮干细胞向下迁移分化形成表皮基底层，其同时向上迁移最终分化为各种表皮细胞。表皮干细胞与定向祖细胞在表皮基底层呈片状分布。不同发育阶段的人皮肤表皮干细胞的含量不同。其显著的特性是慢周期性。

毛囊干细胞存在2个主要的亚种，其中1个位于毛发基层下方隆起的地方，其产生毛干和内根鞘，另1个驻留在隆起地区产生基底外根鞘的角化细胞。尽管隆起地区是最明确的皮肤干细胞基地^[7]。其具有慢周期、静止状态、克隆能力和表达特定的标记。最近的研究报道多个解剖区域之外的部分重叠的干细胞数量有不同的能力导致滤泡间上皮、毛囊和皮脂腺的形成。在老鼠模型上，这些细胞表达的特征标记例如：细胞角蛋白表达15(K15)、蛋白相关受体5(Lgr5)、CD3和SRY基因9^[8]。人类毛囊隆起干细胞表达K15血小板白细胞激酶底物，分化CD2000和K19。最近Lgr6和Bmi1干细胞被发现通过稳定肢端的上皮细胞来保持汗腺、导管及附属物，从而促进这些结构损伤后的再生^[9]。

2.1.1 表皮细胞克隆转换 在以往的10年中，识别特定标记干细胞/祖细胞的分离和浓缩已经取得了显著的进展。这一点已经通过使用小鼠模型成为可能。通过移植技术、血流追踪、标志物追踪和细胞发育研究等方式在体外形成表皮干细胞集落并进行功能分析^[10]。通过细胞培养技术证实表皮角化细胞是一个异构集落成分。根据形态学标准，单一的角化细胞根据其增殖潜能形成3组克隆形式。全克隆角化细胞大又圆，具有定期形成细胞增殖的潜力。这些克隆物被认为是导致干细胞表达高水平的β1整合素、K14和p63^[11]。全克隆角化细胞具有自我更新的能力，且具有产生部分克隆角化细胞和旁克隆角化细胞的能力。部分克隆角化细胞认为是TA细胞，其含有细胞的混合物不同增生潜力，再次引起旁克隆角化细胞。当克隆物减少时，p63表达的水平显示大幅下降。旁克隆角化细胞形成小的不规则形状的增殖体，其被认为是有丝分裂的细胞。这些细胞只拥有短暂的复制寿命和表达高水平的终端分化标记蛋白的能力^[12]。从全克隆角化细胞，部分克隆角化细胞，旁克隆角化细胞之间相互转化被称为克隆转化，在正常情况下是不可逆转的。

2.1.2 表皮干细胞在组织受伤后的修复 皮肤受伤后，毛囊干细胞和滤泡表皮干细胞促进上皮形成愈合伤口。对于全层伤口而言，在其伤口周边有毛囊细胞和滤泡表皮干细胞。细胞追踪证明K15毛囊干细胞隆起部位修复老鼠全层伤口，但几周后就自行消失，持续时间很短。所以，毛囊干细胞不能长期用于伤口愈合^[13]。Sun等^[14]证实了在上皮形成延迟愈合的早期阶段，最终导致线性切口突变小鼠形成完整的表皮，尾部皮肤缺乏毛囊，这表明滤泡间表皮干细胞具有组织再生能力。Gli1⁺，Lrig1⁺，Lrg5⁺和MT24⁺细胞都被证明有助于毛囊皮脂腺的体内平衡，成为在皮肤损伤中激活滤泡表皮干细胞系统修复的重要因子，显示表皮干细胞的可塑性^[15]。临床证据也表明，毛囊祖细胞可以促进组织愈合的伤口。评估自体头皮毛囊移植移植到慢性腿部溃疡的创面的可行性和潜在的治疗能力。对10例患者进行自体头皮毛囊移植移植到慢性腿部溃疡的创面，与对照组相比，实验组溃疡面积缩小了27.1%，18周后溃疡面积缩小至6.5%。上皮形成、新生血管形成和真皮重组增加这些伤口的愈合，突显出毛囊移植作为一个有治愈慢性伤口有前途的治疗方式的潜能。在另一项研究中，对多层头皮烧伤患者植入毛囊微型皮瓣导致新头皮胶原糖胺聚糖的形成。其分化表皮细胞来源于ORS细胞。同时，它已被证明，这些毛囊祖细胞在很大程度上取代了表皮的后代进行修复。事实上，从上层毛囊细胞及滤泡表皮干细胞有能力取代隆起部分的干细胞^[16]。这些发现也表明，滤泡表皮干细胞和毛囊干细胞参与伤口愈合，但后者具有不能长期维持的缺点。

2.1.3 表皮干细胞在体外培养及其临床应用 研究已经证实表皮干细胞可以在体外培养^[17]。Fujita等^[18]专门区分3种老鼠表皮细胞的数量：干细胞、TA细胞、非增殖基底细胞。与使用真皮成纤维细胞胶原蛋白I型凝胶比较，只有干细胞群得以形成和维持1个正常表皮长达6个月。进一步的证据来自于培养的角化细胞的使用，也被称为自体移植物移植^[19]。在最优条件下，角质细胞可以从3 cm²的皮肤活体组织获得，体外培养三四周，足以覆盖整个身体。这些都是在烧伤患者中作为表皮替代品，已被证明产生正常的表皮，甚至持续数年。表皮替代物，有各种形式如自体或同种异体的角化细胞，或细胞与气溶胶喷雾方法结合促进伤口愈合^[20]。有研究发现角化细胞来源于头皮毛囊，是用于治疗慢性伤口和导致3/4的顽固的慢性腿部溃疡愈合^[21]。纤维蛋白胶的使用与角化细胞的气溶胶方法修复伤口也被报道。这些表皮替代物的成功的临床应用治疗糖尿病溃疡、静脉和和烧伤伤口被描述在各种研究^[22]。

表皮干细胞有可能再生皮肤，为遗传操作和治疗隐形皮肤基因病提供1个治疗的选择。目前第1阶段临床试验^[23]涉及通过逆转录病毒感染自体表皮干细胞与野生型角化细胞胶原蛋白类型Ⅶ干预不良的表皮松解大疱隐性患者，基因的失调造成COL7A1基因的突变，导致慢性伤口。有研究进一步表明，通过角化细胞的转染对患有交界表皮松解大疱的重度联合免疫缺陷小鼠成功创建表型正常的皮肤^[24]。还有研究发现初级角质细胞的转导对患有交界表皮松解大疱表皮患者皮肤再生，1年后随访患者双腿皮肤均愈合。显然，干细胞疗法是1个发展中治疗和已被证明对伤口愈合和遗传疾病有益。

2.2 毛囊干细胞 人类其他亚种群内的干细胞存在毛囊黑素干细胞等间质干细胞，来源于真皮鞘和真皮乳头干细胞。真皮乳头和真皮鞘细胞的间充质部分毛囊由DP的杏仁状结构周围毛囊球，已报告在真皮多能干细胞可以分化成平滑肌细胞、神经元、神经胶质细胞和脂肪细胞^[25-26]。此外，真皮乳头和真皮鞘细胞被证明显示脂肪形成的和体外成骨分化和造血活动体内和体外。细胞可能祖纤维母细胞，参与皮肤修复伤口愈合^[27]。

2.3 汗腺干细胞 汗腺有2层组成，即产生汗液的管腔细胞内层，和挤压汗管排泄汗液的肌上皮细胞外层。它们识别出了多种不同类型、用于保持汗腺平衡和损伤的祖细胞，这些细胞即使在外部微环境总，也能保持其这种能力^[28]。而且与乳腺干细胞不同，汗腺干细胞大部分都是保持着休眠状态，而且他们发现成体汗腺干细胞具有一定的内在特征^[29]。因此它们能够记住在一些环境中它们的身份，从而处于其他环境时，就能获得新的身份，这些发现可以用于探索一些影响汗腺的遗传疾病和治疗它们的潜在方法。

有学者曾在小鼠的皮肤中找到了真正干细胞所有特性一致的皮肤祖细胞，它们有自我更新的能力，具有分化成各种表皮和毛发的多能性^[30]。目前，此研究尚处于初级阶段，有望在未来提出烧伤病患的治疗新方法，以及为出汗太多或者太少的人群和秃发的人群提供一种新的治疗方法。

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引言

皮肤是人体最大的器官，皮肤具有很多功能，例如：保护屏障和预防脱水，感觉和体温调节器官，作为维生素D合成的活性部位和免疫监视的作用^[1]。皮肤由表皮和真皮组成。表皮形态，排列成不同的层，表皮层是从基底层分化的角化细胞迁移至表层进行分化，其失去了繁殖的能力，最外层的角化层最终会脱掉。表皮和毛囊是通过干细胞的再生维持的。表皮干细胞是相对静止的和其分化的能力维持体内平衡、自我更新组织最后导致伤口修复。其受多方面的因素影响包括，细菌污染与创面感染，组织的毁损与异物存留，局部血运不良和组织缺氧。既往的研究使人们初步了解皮肤发育过程中各种结构发生规律及再生、修复的机制，以及各种因素影响下创面愈合的过程和效果，提出相应的调控理论和生物学模式，以及干预治疗策略，为促进皮肤组织的创伤修复、提高愈合的质量、丰富创伤修复具有意义。目前更加关注皮肤干细胞的应用前景，更适合作为诱导多能干细胞，这些皮肤干细胞暴露在某些化学物质和蛋白质中，潜在地转换成为大脑神经细胞，生成胰岛素的胰腺细胞、骨骼、软骨组织、心肌或其他类型的人体组织^[2]。培养干细胞无需从其他人体提取注射，只需从自己的皮肤中提取即可。

创面愈合是人体通过自身的再生能力，为恢复其表面得连续性和完整性、维持内环境稳定所进行的一系列修复活动。表皮干细胞在创面再上皮化过程中是各层表皮细胞的源细胞，正常情况下表皮细胞的更新主要是由其基底部的干细胞向上增殖分化来完成。创面修复过程中表皮干细胞的分布不仅在基底层一个平面，而是某种情况下呈多方位、多层次分布。其参与创伤的修复也是可能从基底层、干细胞岛周围多平面、多角度同时展开分化或逆分化研究提供了一些依据和线索，但目前对于完整的成熟终末细胞的去/逆分化现象和机制的研究缺乏足够的证据。皮肤干细胞如表皮干细胞在生理和病理状态下的分布特点显得尤为重要。文章对皮肤干细胞对创面愈合的机制进行综述。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

讨论

文章讨论了表皮和其他皮肤干细胞在治疗未愈合伤口和其他皮肤疾病潜在的作用。单是否每一种细胞在其分化进程中的不同阶段，只要给予其适应的微环境，可以表现其特征呢？表皮干细胞所处的微环境减少环境因素对干细胞的破坏，同时，表皮干细胞微环境也是血液供应很充足的地方。干细胞外基质的特化分子及其存在于细胞膜上的特殊受体与细胞内的特殊物质实现对干细胞增殖分化的调控，但该调控是否具有双向选择仍待探讨。这些分子很可能是存在于细胞基质中一些细胞分泌的细胞因子和存在细胞基质中的特殊分子结构。

基因分化程序与微环境中的信号共同作用以维持干细胞的状态，但这种逆转而来的细胞是否是恶化而来或者会发生恶性转归未见报道。表皮干细胞的研究还处于初级阶段，通过研究成体干细胞，相关分子途径，和基质成分，探讨其恢复损伤皮肤内稳态的机制，从而为伤口愈合的未来发展提供更有效的治疗策略。

复杂的细胞间的相互作用和皮肤支架构建，仍然是一个重要的焦点。选择合适的干细胞类型，有助于皮肤和所有体内成分和附件完整的再生是极其重要的。此外，识别和提纯成人干细胞的数量，优化基质间作用，和设计支架结构成分等因素均需要进一步研究其在组织修复和再生中的作用。

因此，大量的临床试验需要进一步探索使用这些细胞的长期影响和最终提供未来临床应用更安全、更有效的治疗方法。目前尚有许多实际问题有待解决：如表皮干细胞的复制，隐匿于正常环境下，尚未别发现的干细胞增殖与分化方向的开发等。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程