镍钛Smart支架系统治疗重度动脉粥样硬化性颈动脉狭窄：回顾性非随机对照临床试验方案

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.20.021

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
颈动脉狭窄：由于动脉内膜粥样硬化斑等因素导致颈动脉管腔狭窄或阻塞,而导致同侧脑供血区缺血缺氧症状.如同侧视觉障碍,对侧肢体的感觉性或运动性功能障碍，若优势半球受累，则可能出现语言障碍或失语症。
镍钛Smart支架系统：由自扩张支架和传送系统组成。自扩张的支架由镍钛合金制成，末端带有坦质不透射线标记。产品环氧乙烷灭菌，一次性使用。

背景：研究已证实，自膨式支架镍钛Smart支架系统具有柔软性好，径向张力均匀，弹性好，易于内皮化等优点，临床上已用于颈动脉狭窄的治疗。
目的：评价镍钛支架系统Smart支架置入对重度动脉粥样硬化性颈动脉狭窄治疗的有效性。
方法：研究为回顾性、单中心、非随机平行对照试验。试验取得患者及其监护人的书面知情同意后，根据患者意愿，给予纳入重度动脉粥样硬化性颈动脉狭窄患者103例中的40例Smart支架置入，63例抗血小板药物治疗。试验的主要结局为治疗后2年以改良Rankin量表评估患者的功能预后，次要结局为治疗后90 d，1年改良Rankin量表评估患者的功能预后，以及治疗后1和2年血管事件发生率及美国国立卫生研究院脑卒中量表评估的神经功能缺损程度。研究方案取得中国北京积水潭医院医院伦理委员会的书面批准(批准号：积伦科审字第201605-01号)，且符合世界医学会制订的《赫尔辛基宣言》，同时已在ClinicalTrial.gov注册(NCT02800174)。
讨论：目前关于镍钛Smart自膨式支架置入治疗重度动脉粥样硬化性颈动脉狭窄的研究主要是自身前后对照设计，且样本量较小，随访时间较短，不能充分说明Smart自膨式支架的临床应用是否可以获得良好的远期功能预后和减少血管事件的再发生。试验旨在通过涉及2年远期随访和较大样本量的非随机对照试验，从更严谨的角度证实Smart自膨式支架置入治疗重度动脉粥样硬化性颈动脉狭窄的远期效果。

ORCID: 0000-0002-9640-774X(马志刚)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 临床试验, 颈动脉狭窄, Smart支架, 镍钛支架系统, 动脉粥样硬化, 非随机对照试验

Abstract:

BACKGROUND: The self-expanding Smart nitinol stent system is a popular treatment for carotid artery stenosis, because it is easy to manipulate and deploy, and endothelialization is rapid.
OBJECTIVE: To assess the efficacy of Smart nitinol stent system for the treatment of severe atherosclerotic carotid stenosis.
METHODS: We conducted a retrospective, single-center, non-randomized, parallel controlled trial. A cohort of 103 patients with severe atherosclerotic carotid stenosis was included in the analysis after obtaining written informed consent from participants or their guardians. Treatment was undertaken according to each patient’s wishes after weighing the options: a Smart nitinol stent system (Cordis Corporation, Miami, FL, USA) was used in 40 patients, while 63 were managed conservatively with antiplatelet drugs. The primary outcome is the degree of disability of dependence 2 years after treatment, assessed by the modified Rankin Scale. The secondary outcomes are mRS scores 90 days and 1 year after treatment, recurrence of cerebrovascular events, and severity of neurologic deficit measured using the National Institutes of Health Stroke Scale 1 and 2 years after treatment. The study protocol was approved by the Ethics Committee of Beijing Jishuitan Hospital, China (approval number: 201605-01) and conducted in accordance with the guidelines of the Declaration of Helsinki, formulated by the World Medical Association. This trial was registered at ClinicalTrial.gov (NCT02800174).
DISCUSSION: Previous studies of the Smart nitinol stent system for the treatment of carotid stenosis are mostly self-controlled case series or small cohort studies with short follow-up periods. Consequently, the long-term influence of Smart nitinol stent deployment on the risk of cerebrovascular events and long-term outcomes are not known. This trial illuminates the therapeutic benefits of the Smart nitinol stent system in a 2-year follow-up study involving a large cohort of patients with severe atherosclerotic carotid stenosis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Clinical Trial, Carotid Stenosis, Stents, Atherosclerosis

中图分类号:

R318

马志刚，孙玉衡，彭晓新，胡洪涛. 镍钛Smart支架系统治疗重度动脉粥样硬化性颈动脉狭窄：回顾性非随机对照临床试验方案[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(30): 4554-4560.

Ma Zhi-gang, Sun Yu-heng, Peng Xiao-xin, Hu Hong-tao. Use of the Smart nitinol stent system for the treatment of severe atherosclerotic carotid stenosis: study protocol for a retrospective non-randomized controlled trial[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(30): 4554-4560.

参考文献

[1] Roubin GS, New G, Iyer SS, et al. Immediate and late clinical outcomes of carotid artery stenting in patients with symptomatic and asymptomatic carotid artery stenosis: a 5-year prospective analysis. Circulation. 2001;103:532-537.
[2] Benetos A, Waeber B, Izzo J, et al. Influence of age, risk factors, and cardiovascular and renal disease on arterial stiffness: clinical applications. Am J Hypertens. 2002;15:1101-1108.
[3] Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part I: aging arteries: a "set up" for vascular disease. Circulation. 2003;107:139-146.
[4] Clarkson TB. Nonhuman primate models of atherosclerosis. Lab Anim Sci. 1998;48:569-572．
[5] Craven TE, Ryu JE, Espeland MA, et al. Evaluation of the associations between carotid artery atherosclerosis and coronary artery stenosis. A case-control study. Circulation. 1990;82:1230-1242.
[6] Prabhakaran S, Rundek T, Ramas R, et al. Carotid plaque surface irregularity predicts ischemic stroke: the northern Manhattan study. Stroke. 2006;37:2696-2701.
[7] 孙玉衡,陈捷,马志刚,等.颅外动脉狭窄支架置入治疗的临床应用[J]. 中华神经科杂志, 2005, 38(1):49-50.
[8] 韩伟，叶建荣.颈动脉粥样硬化性狭窄的腔内治疗[J].实用医学杂志,2002, 18(5):295-297.
[9] 赵展,舒航,曾少建. Smart支架治疗颈动脉狭窄65例临床观察[J].实用医学杂志, 2005, 21(18):2069-2070.
[10] Phatouros CC, Higashida RT, Malek AM, et al. Endovascular stenting for carotid artery stenosis: preliminary experience using the shape-memory- alloy-recoverable-technology (SMART) stent. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21:732-738.
[11] Drescher R, Mathias KD, Jaeger HJ, et al. Clinical results of carotid artery stenting with a nitinol self-expanding stent (SMART stent). Eur Radiol. 2002;12:2451-2456.
[12] Wholey MH, Wholey MH, Tan WA, et al. A comparison of balloon-mounted and self-expanding stents in the carotid arteries: immediate and long-term results of more than 500 patients. J Endovasc Ther. 2003;10:171-181.
[13] Lownie SP, Pelz DM, Lee DH, et al. Efficacy of treatment of severe carotid bifurcation stenosis by using self-expanding stents without deliberate use of angioplasty balloons. AJNR Am J Neuroradiol. 2005; 26: 1241-1248.
[14] Li BM, Li S, Zhou DB, et al. Endovascular management of stenosis in carotid artery system using stent angioplasty. Medical Journal of Chinese People's Liberation Army. 2002.
[15] 陈锦华, 杨辉, 凌锋, 等.支架置入术治疗颈动脉狭窄的临床疗效[J].第三军医大学学报, 2003, 25(20):1821-1823.
[16] 高谦,彭晓新,程志远,等.支架成形术治疗颈动脉狭窄常见问题及对策的探讨[J].中国医师杂志, 2006, 8(10): 1362-1363.
[17] Noah American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endartereetomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med. 1991;325:445-453．
[18] 王黎洲,周石,宋杰,等.糖尿病合并颈动脉狭窄患者血管内支架置入术疗效评估[J].中国老年学杂志，2012,32(7):1341-1343.
[19] Banks JL, Marotta CA. Outcomes validity and reliability of the modified Rankin scale: implications for stroke clinical trials:a literature review and synthesis. Stroke. 2007;38:1091-1096.
[20] Kwah LK, Diong J. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). J Physiother. 2014;60:61.

引言

近年来，动脉粥样硬化随增龄不断增长的危险倾向日益受到关注^[1]。临床上动脉粥样硬化主要发生于中老年人群，并且以动脉粥样硬化为病理基础的脑卒中病死率和发病率均随着年龄增加而升高^[2-3]。动物实验研究也发现，给予不同年龄段的动物同样的致粥样硬化饮食喂养，动脉粥样硬化在衰老模型中出现的机会更多^[4]。动脉粥样硬化与增龄、衰老进程之间的密切关系提示，其实际上是一种随龄不断增长、以中老年人为主要发病人群的慢性退行性疾病。

动脉粥样硬化是多数颈动脉狭窄的主要病因^[5]，动脉粥样硬化性颈动脉狭窄被认为是缺血性脑血管病的独立危险因素^[6]。血管内支架置入治疗颈动脉狭窄具有微创、只需局麻、适合于高位及颅内狭窄、不损伤脑神经、阻断血流时间短、对患者创伤小痛苦少等优点，正被患者和医生所接受。支架置入能使狭窄的血管得以重建，大脑得到充足的血液供应，并且防止斑块破裂^[7]。颈动脉狭窄为70%-90%的患者脑卒中发病率最高，是施行颈动脉支架血管成形术的良好时机^[8]。用于颈动脉狭窄颈动脉支架血管成形术的Smart支架是一种自膨式支架，具有柔软性好，径向张力均匀，弹性好，易于内皮化等优点^[9]。

Phatouros等^[10]应用 Smart自膨式支架置入技术治疗4例颈动脉狭窄>70%的患者，使残存狭窄< 20%。术后6个月随访无短暂性脑缺血发作或脑卒中发生。Drescher等^[11]应用Smart支架治疗13例重度颈内动脉狭窄患者，术后进行为期6个月的随访，无并发症发生。Wholey等^[12]对比观察了外周球扩式支架与Smart支架治疗颈外动脉狭窄患者500余例的神经系统并发症和再狭窄率，发现两种支架置入后的神经并发症发生率均较低，虽然3年的随访结果显示，外周球扩式支架在扩张血管方面有些许优势，但由力于其压力易损性，尚不能取代Smart支架。Lownie等^[13]在临床研究中评估了Smart 自膨式支架是否可以在不使用球囊血管成形术的情况下，可充分扩张重度狭窄的动脉粥样硬化性狭窄。该研究纳入21例严重症状性颈动脉狭窄(狭窄直径>70%)患者，对其进行单独Smart自膨式支架置入术，术后进行了平均19个月的随访。结果显示，在未使用球囊或脑保护性装置的情况下，患者的血管狭窄程度和血流状态得到改善。

在北美临床注册中心，以carotid artery stenosis和nitinol stent system为关键词进行检索，尚未发现以镍钛支架系统Smart支架治疗重度颈动脉狭窄的临床研究。

赵展等^[9]应用Smart支架置入治疗颈动脉狭窄 > 65%的患者，患者症状缓解，无发生严重的并发症发生，认为支架治疗颈动脉狭窄是一种安全，微创的治疗方法。有研究给予颈动脉狭窄程度超过50%，颈动脉分叉部及颈动脉起始部狭窄患者采用Smart 自膨式支架置入治疗。术后患者神经功能有不同程度的改善，美国国立卫生研究院脑卒中量表评估无卒中发生；随访3-14 个月，无短暂性脑缺血发生^[14]。陈锦华等^[15]给予48例颈动脉狭窄75%-99%的患者行Smart自膨式支架置入治疗，43 例患者均取得很好的临床效果，1-6 个月的随访中未出现复发，且术后并发症和后遗症发生率低，近期疗效满意。

马志刚所在团队在既往研究中，给予颅外动脉(颈内动脉颅外段、椎动脉及锁骨下动脉)狭窄患者38例行Smart支架置入治疗。术后平均随访18个月，得到33例(87%)达到临床疗效满意的结果^[7]。该团队还对41例颈动脉狭窄患者行Smart支架置入治疗，通过对术中并发症发生情况进行分析，认为支架置入是治疗颈动脉狭窄的有效手段，在有经验的医师操作下，治疗是安全的^[16]。

从现在的镍钛支架系统Smart支架治疗动脉粥样硬化性颈动脉狭窄的临床研究可见，尚缺乏该支架置入后远期随访和随机对照试验的严谨数据支持。因此，试验拟从这一角度，通过Smart支架置入与抗血小板聚集药物治疗重度颈动脉狭窄的非随机对照临床研究，以及术后2年的长期随访，验证镍钛支架系统Smart支架置入对重度动脉粥样硬化性颈动脉狭窄治疗的有效性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1 设计和方法 Design and methods

1.1 试验设计回顾性、单中心、非随机平行对照试验。

1.2 试验完成地点中国北京积水潭医院。

1.3 试验设计执行流程招募的重度动脉粥样硬化性颈动脉狭窄患者经纳入和排除标准筛选后，签署知情同意书，进行基线评估，最终纳入合格的重度动脉粥样硬化性颈动脉狭窄患者103例，根据患者的意愿，分别给予Smart支架置入(n=40)或抗血小板药物治疗(n=63)(图1)。试验的主要结局为治疗后2年改良Rankin量表评估的功能预后，次要结局为治疗后90 d，1年改良Rankin量表评估的功能预后，以及治疗后1和2年血管事件发生率及NHISS评分。

1.4 受试对象纳入研究的103例脑卒中或短暂性脑缺血合并重度动脉粥样硬化性颈动脉狭窄患者均来源于中国北京积水潭医院神经内科。

1.4.1 纳入标准符合如下标准的患者将被纳入研究：

•年龄18岁以上；

•性别不限；

•动脉粥样硬化斑块所致颈动脉狭窄；

•根据北美症状性颈动脉内膜切除试验协作研究组(NASCET)的方法^[17]判定为重度颈动脉狭窄：无症状性颈动脉狭窄直径>70%，有症状性狭窄在60%以上；

•经颅多普勒及颈动脉双功能彩超检查确定为动脉高度狭窄者；

•对试验内容知情同意。

1.4.2 排除标准符合如下标准的患者将被排除研究：

•肌纤维发育不良、大动脉炎、放射性损伤所致颈动脉狭窄；

•严重的神经系统疾患，如病变侧脑功能完全丧失、瘫痪；

•颅内有肿瘤或其他疾病导致预期寿命不足2年者；

•怀孕和哺乳期者；

•肾功能不全，被医生认定为使用对比剂会造成其肾功能恶化者；

•有出血性疾病，或无法接受抗凝血或抗血小板聚集治疗者；

•由对比剂渗露证明发生血管穿孔者；

•病灶近端或远端动脉瘤扩张者；

•对支架材质有过敏反应者；

•颈动脉完全闭塞，病变长度大于10 mm，伴有影像证实的血管内血栓和多段狭窄者；

•3个月内发生过颅内出血或4周内发生过大面积脑梗死者；

•不能或不愿配合随访计划者；

•精神异常或语言障碍而不能提供知情同意书者。

1.4.3 受试者中途撤出标准

•研究者从医学角度考虑受试者有必要中止试验；

•撤销知情同意书，不愿继续接受试验治疗者；

•随访期间与患者失联。

1.5 分组根据患者意愿，将103例重度动脉粥样硬化性颈动脉狭窄患者分支架置入组和药物治疗组，分别行SMART镍钛支架系统(商品名：SMART Control)置入和抗血小板药物治疗。

1.6 盲法由于分组遵循患者意愿原则，故手术实施医生和患者均对分组不盲，而评估者对研究结果采用盲法评估。

1.7 样本量计算研究的主要终点为治疗后2年改良Rankin量表评估的功能预后。根据类似文献[18]使用Power Analysis and Sample Size 11.0(PASS 11.0)软件中Tests for two means (Two-sample T-Test) [Differences]方法计算样本量。取I类错误概率(显著性水平)α=0.05，1-β=0.8，β=0.2。最终确定本试验有效样本量为每组224例。研究纳入颅外动脉(颈内动脉颅外段、椎动脉、锁骨下动脉)狭窄患者520例，其中重度颈动脉狭窄患者103例。样本量结果计算执行研究方案分析(Per-Protocol)原则。

1.8 受试者招募在医院门诊和住院部出入口处设立广告牌，通过报纸广告和医院公告版、医院网站主页发布招募受试者信息，感兴趣的患者可通过主治医生，以电话、email或微信的形式联系项目负责人，以获得足够数量的受试者。

1.9 干预

支架组：在介入治疗前应用氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林 100 mg/d、阿托伐他汀钙40 mg/d，1周后在局麻下行股动脉穿刺，行主动脉弓及全脑血管造影，明确病变部位、范围、程度及脑循环情况，确定治疗策略，选择大小合适的自膨式镍钛支架系统Smart支架。经鞘给予肝素40-60 mg，将0.0381 F交换导丝送至颈外动脉，通过交换导丝将7F长鞘置入患侧颈总动脉，接加压盐水滴注。在路径图下将直径0.035 F或0.018 F，长280 mm的导丝送至颈动脉狭窄远端正常血管，支架在导丝的导引下跨过狭窄部位，支架将狭窄部位完全覆盖，两端应距狭窄部位1 cm以上，位于颈动脉分叉部的狭窄，支架的1/3在狭窄的远端，2/3位于狭窄近端。在透视下逐渐释放支架，在释放的过程中通过下拉支架释放系统将支架放置在预想的部位。撤除支架释放系统，支架位置稳定，对于狭窄部位有钙化或硬化斑块较硬，支架膨胀不满意者，在导丝导引下将后扩张球囊置入支架内(5.0-6.0 mm球囊)，5 mL注射器抽取50%对比剂及50%生理盐水的混台液缓慢充盈球囊后快速回抽。扩张一两次后造影确认狭窄处支架已扩张，血管内径恢复正常。术后行脑血管造影了解血管情况。部分患者在颈内动脉支架置入术中加用了脑保护装置(angioguard)，滤网拦截栓子，避免栓子脱落。

镍钛支架系统(“Cordis”S.M.A.R.T. Nitinol Stent System)，生产商：Cordis Corporation 公司(14201 North West 60 th Avenue Miami Lakes Florida 33014 USA)。进口产品注册标准 YZB/USA 0115-2008《镍钛支架系统(商品名：SMART Control)》，产品性能结构及组成:该支架系统由自扩张支架和传送系统组成。自扩张的支架由镍钛合金制成，末端带有坦质不透射线标记。产品环氧乙烷灭菌，一次性使用(图2)。

药物组：颈动脉狭窄患者长期服用抗血小板聚集药物，即每晚服用阿司匹林，睡前0.1或0.3 g，可适当加用氯吡格雷，每日125或250 mg；也可仅服用氯吡格雷，每晚75 mg。

1.10 结局指标

1.10.1 主要结局

•治疗后2年改良Rankin量表评分：因为研究主要目的是观察Smart支架置入治疗颈动脉狭窄的远期临床有效性，故选择2年改良Rankin量表评分为主要结局。

改良Rankin量表^[19]用于衡量患者功能恢复情况。共0-6分：0，无症状；1，有症状，但未见明显残障；能完成所有经常从事的职责和活动；2，轻度残障；不能完成所有以前能从事的活动，但能处理个人事务而不需帮助；3，中度残障；需要一些协助，但行走不需要协助；4，重度残障；离开他人协助不能行走，以及不能照顾自己的身体需要；5，严重残障；卧床不起、尿便失禁、须持续护理和照顾；6，死亡。

1.10.2 次要结局

•治疗后90 d和1年改良Rankin量表评分。

•脑血管事件再发率：治疗后1和2年对患者短暂性脑缺血、脑梗死、脑出血、脑血管病死亡率进行统计。

•美国国立卫生研究院脑卒中量表评分：治疗后1和2年进行应用美国国立卫生研究院脑卒中量表评分评估患者神经功能缺损程度^[20]。

国国立卫生研究院脑卒中量表评分0-42分，分数越高表示神经功能缺越严重。

美国国立卫生研究院脑卒中量表包括15个项目：1，意识清醒程度(1a)、是否下肢运动(6aL，6bR)；2，眼球运动；3，视野；4，顔面麻痹；5，左(右)上肢运动(5aL，5bR)；6，左(右)下肢運動(6aL，6bR)；7，肢体动作协调；8，感觉障碍(痛觉、触觉或空间感觉)；9，言语障碍；10，构音障碍；11，感觉忽略。

试验流程时序，见表1，图1。

1.11 不良事件记录支架置入使颈动脉狭窄解除后可能发生的不良事件，如血管痉挛、心动过缓及低血压、脑过度灌注综合征、术中血栓形成及血栓脱落、缺血性卒中、术中高血压、术后低血压、低血糖反应等。

要详细记录发生的日期、与治疗相关的处理方法、与治疗可能的关系，以及对不良反应处理方法，应在 24 h内详细报知研究负责人和临床伦理审查委员会(IRB)。

1.12 数据收集、管理、分析、开放

数据收集：根据实验设计类型和要求制成用于记录实验数据的表格，以收集实验数据。这些资料将被专业人员

应用计算机，以双重录入(double-data entry strategy)的形式转化为电子版文件。

数据管理：待所有受试入组并完成随访后核对文件的数据，由主要研究者对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。所有与本次临床试验有关的研究资料均由中国北京积水潭医院医院保存。

数据分析：将数据库资料交给专业统计人员进行统计分析。

数据开放：出版数据将公开发布于www. figshare. com。

1.13 统计学分析统计学分析由对试验分组盲的统计师应用SPSS 14.0软件完成。

计量资料若符合正态分布则以均数±标准差表示，计数资料以频数表示。组间计量资料差异比较采用两样本均数的比较采用两样本t 检验或秩和检验；组间计数资料差异比较采用卡方检验。两组患者随访2年mRS多因素分析采用Logistic分析。当考虑生存时间及生存状态变量时，采用Kaplan-Meier分析及Cox回归分析。以 P < 0.05为差异有显著性意义。

1.14 审核试验实施的频率和措施每半年或1年向中国北京积水潭医院伦理委员会汇报试验进展情况，同时向注册数据库更新试验进展状态。

1.15 保密原则实验数据包括书面和电子版两种形式，电子版数据由专门计算机储存，设定开机密码，由资料管理员管理；书面数据存放于固定地点并加锁，钥匙由资料管理员和研究室负责人保管。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程