新型医用无镍不锈钢的生物相容性评价

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.47.011

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (47): 7608-7612.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.47.011

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新型医用无镍不锈钢的生物相容性评价

刘莹¹，张文君¹，韩雪松²，战德松³

1解放军沈阳军区总医院口腔科，辽宁省沈阳市 110840；2武警辽宁总队医院，辽宁省沈阳市 110034；3中国医科大学附属口腔医院，辽宁省沈阳市 110001

收稿日期:2015-09-11 出版日期:2015-11-19 发布日期:2015-11-19
通讯作者: 张文君，主治医师，解放军沈阳军区总医院口腔科，辽宁省沈阳市 110840
作者简介:张文君，主治医师，解放军沈阳军区总医院口腔科，辽宁省沈阳市 110840
基金资助:
辽宁省博士启动基金(20141176)

Biocompatibility of a new medical nickel-free stainless steel

Liu Ying¹, Zhang Wen-jun¹, Han Xue-song², Zhan De-song³

1Department of Stomatology, General Hospital of Shenyang Military Region, Shenyang 110840, Liaoning Province, China; 2Armed Police Corps Hospital of Liaoning Province, Shenyang 110034, Liaoning Province, China; 3Hospital of Stomatology, China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China

Received:2015-09-11 Online:2015-11-19 Published:2015-11-19
Contact: Zhang Wen-jun, Attending physician, Department of Stomatology, General Hospital of Shenyang Military Region, Shenyang 110840, Liaoning Province, China
About author:Liu Ying, Master, Attending physician, Department of Stomatology, General Hospital of Shenyang Military Region, Shenyang 110840, Liaoning Province, China
Supported by:
the Doctoral Starting Foundation of Liaoning Province of China, No. 20141176

摘要/Abstract

摘要：

背景：BIOSSN4无镍不锈钢是一种奥氏体医用不锈钢材料，在中国药品生物制品检定所通过了标准的溶血实验、细胞毒性实验和致敏实验。
目的：评价新型医用BIOSSN4无镍不锈钢的体外细胞毒性及抗腐蚀性。
方法：将小鼠L929成纤维细胞悬液以1×108 L-1的浓度接种于96孔板，分5组培养，分别加入BIOSSN4无镍不锈钢浸提液、316L不锈钢浸提液、金合金浸提液、铅材料浸提液(阳性对照)及RPMI1640培养液(阴性对照)。培养1，2，3 d，观察细胞形态，采用MTT法检测各组吸光度值，计算细胞相对增殖率，评价毒性分级。在模拟口腔环境中，检测BIOSSN4无镍不锈钢、316L不锈钢及金合金的自腐蚀电位、自腐蚀电流密度及极化电阻。
结果与结论：培养3 d内，铅材料浸提液组细胞皱缩，细胞数量明显减少，细胞相对增殖率低于其余4组(P < 0.05)；其余4组细胞形态良好，增殖旺盛，细胞相对增殖率均在75%以上。BIOSSN4无镍不锈钢浸提液、316L不锈钢浸提液与金合金浸提液的毒性均为1级，铅材料浸提液的毒性为2至3级，表明BIOSSN4无镍不锈钢具有良好的生物相容性。BIOSSN4无镍不锈钢的抗腐蚀性高于316L不锈钢，低于金合金。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 口腔生物材料, 不锈钢, 无镍, 细胞毒性, 生物相容性, MTT实验, 腐蚀

Abstract:

BACKGROUND: BIOSSN4 nickel-free stainless steel is an austenitic medical stainless steel material, which has passed the standard hemolysis test, cytotoxicity assays and sensitization test of the National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products.

OBJECTIVE: To evaluate the in vitro cytotoxicity and corrosion resistance of a new medical BIOSSN4 nickel-free stainless steel.

METHODS:The L929 mouse fibroblasts suspension was seeded in 96-well plates at a concentration of 1×10⁸ /L, and were divided into five groups. BIOSSN4 nickel-free stainless steel extract, 316L stainless steel extract, gold alloy extract, lead material extract (positive control) and RPMI1640 medium (negative control) were added respectively. After 1, 2 and 3 days of culture, cell morphology was observed. The absorbance value in each group was determined using MTT assay. The relative cell proliferation rate was calculated. Toxicity grading was evaluated. In the simulated oral environment, the eletric potential of corrosion, current density of corrosion and polarization resistance of BIOSSN4 no-nickel stainless steel, 316L stainless steel and gold alloy were determined.

RESULTS AND CONCLUSION: Within 3 days of culture, in lead material extract group, cells shrunk; the number of cells significantly reduced; the relative growth rate was lower than that in the other four groups (P < 0.05). In the other four groups, the cell morphology was good, and the relative growth rate was over 75%. The toxicity of BIOSSN4 nickel-free stainless steel extract, 316L stainless steel extract and gold alloy extract was grade 1. The toxicity of lead material extract was grades 2-3. These results demonstrate that BIOSSN4 nickel-freestainless steel has good biocompatibility. The corrosion resistance of BIOSSN4 nickel-free stainless steel is higher than that of the 316L stainless steel but lower than that of the gold alloys.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Stainless Steel, Cytotoxicity, Immunologic, Corrosion, Tissue Engineering

刘莹，张文君，韩雪松，战德松. 新型医用无镍不锈钢的生物相容性评价[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(47): 7608-7612.

Liu Ying, Zhang Wen-jun, Han Xue-song, Zhan De-song. Biocompatibility of a new medical nickel-free stainless steel[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(47): 7608-7612.

图/表（结果） 7

2.1 细胞形态学观察培养1 d时，铅材料浸提液组贴壁生长的细胞呈梭形或多角形，部分细胞脱落，悬浮的细胞呈圆形或不规则形，胞膜增厚，胞质内出现空泡及颗粒状物质，胞核致密；其余各组细胞几乎全部贴壁生长，细胞轮廓清晰，呈长梭形或多角形，核浆比例正常，胞质均匀，见图1。培养2 d时，铅材料浸提液组可见脱落游离的细胞，细胞变圆，质膜开始崩解；其余各组生长状态良好，细胞轮廓仍很清晰，胞质均匀，见图2。培养3 d时，铅材料浸提液组贴壁的细胞大部分脱落游离，细胞变圆变小，胞质胞核浓缩，甚至可见许多质膜崩解、核膜破裂的死亡细胞；其余各组细胞大部分继续贴壁生长，密集排列，也可见散在的悬浮的退化细胞及个别的死亡细胞，见图3。

2.2 各组吸光度值比较培养3 d内，BIOSSN4无镍不锈钢浸提液组、316L不锈钢浸提液组、金合金浸提液组之间的吸光度值比较无差异(P > 0.05)，此3组与阴性对照组间吸光度值比较也无差异(P > 0.05)。BIOSSN4无镍不锈钢浸提液组、316L不锈钢浸提液组、金合金浸提液组、阴性对照组吸光度值高于铅材料浸提液组(P < 0.05)，见表1。

2.3 各组胞生长曲线见图4。培养1 d后，各组细胞数量无较大差异。培养2 d后，铅材料浸提液组不但没有增殖，细胞数量还略有下降；其余各组细胞数量都有增长，4组间无较大差异。培养3 d后，各组增长趋势显现不同，铅材料浸提液组细胞数量持续下降，一直未有增长；阴性对照组细胞数量与培养1 d时相比呈四五倍的大幅度增长，与其余各组差异明显；BIOSSN4无镍不锈钢浸提液组、316L不锈钢浸提液组、金合金浸提液组细胞增长也较明显，细胞数量与培养1 d时相比呈三四倍的增长，但3组之间无明显差异。

2.4 各组细胞相对增殖率及细胞毒性级评定 BIOSSN4无镍不锈钢浸提液组、316L不锈钢浸提液组、金合金浸提液组不同时间点的细胞相对增殖率比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，但均高于铅材料浸提液组(P < 0.05)；BIOSSN4无镍不锈钢浸提液、316L不锈钢浸提液、金合金浸提液的毒性均为1级，铅材料浸提液在培养3 d后毒性级由2级增长到3级，见表2。

2.5 各组试件抗腐蚀性测试结果 BIOSSN4无镍不锈钢的自腐蚀电位、自腐蚀电流密度及极化电阻值介于316L不锈钢和金合金之间，明显高于316L不锈钢、低于金合金，各组间的自腐蚀电位、自腐蚀电流密度及极化电阻值比较差异有显著性意义(P < 0.05)，见表3。

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引言

生物医用材料是指用于医疗上能够植入生物体或与生物组织相接合的材料，可用于诊断治疗，以及替换生物机体中的组织、器官或增进其功能^[1-3]。在众多生物材料中，医用金属材料具有较高的韧性和强度，适用于修复、置换人体硬组织^[4]。已应用于临床的医用金属材料主要包括不锈钢、钴基合金、钛合金等几大类，此外还有纯金属类的金、银、铌、镐、钽为代表的贵金属，以及形状记忆合金等^[5]。其中，用于医用的不锈钢材料具有良好的抗腐蚀性能和生物相容性，且加工工艺相对简单方便，是生物医用材料之中应用最多最广的材料之一^[6]。目前，医用不锈钢主要用作矫形外科的植入材料，例如人工关节骨，骨折固定用的骨板、骨钉，以及管腔内的植入物(如心血管支架)等，此外还可用于制作手术器械和医疗仪器，为口腔专业提供的材料包括义齿种植体、矫正丝、含镍不锈钢等^[7-8]。这些不锈钢合金应用于临床口腔修复体的制作已多年，这些修复体包括磁性附着体、冠、固定桥、可摘局部义齿等。另外，在正畸领域也被广泛应用，如金属托槽、带环、弓丝、结扎丝及弹簧等；还有许多器械和装置，如牙体牙髓的器械等^[9]。但对于医用不锈钢的生物相容性及相关抗腐蚀问题一直存在争议，主要涉及到不锈钢材料植入体内后，因磨损或腐蚀造成金属离子溶出，引起组织反应，特别是不锈钢中的镍离子成分析出容易诱发严重的病变^[10-12]。

镍是一种潜在的致敏因子，镍及其化合物对人类最常见的损害是镍接触性皮炎，发病率较高。统计表明最近几十年随着现代工业的发展，对镍过敏的人数显著增多^[13]。口腔是一个湿润的环境，唾液是一种良好的电解质，修复体戴入口腔后，浸渍在唾液中的修复体会发生电化学腐蚀，析出镍离子，其长期暴露会对人体单核细胞及口腔黏膜不利，出现局部软组织敏感症状，如牙龈增生红肿和修复体边缘牙龈的色素沉着等^[14-15]。实验证实，镍过敏患者外周血液中的CD4⁺和CD8⁺T细胞表达相对较高^[16]。

医用不锈钢成本较低，因此研究开发高耐蚀性、高强韧性的医用无镍不锈钢显然具有优势。根据对高氮不锈钢的深入研究，一些研究者提出把高氮含量的Cr-Mn-N奥氏体不锈钢应用于生物医学^[17-19]，他们指出这种不锈钢具有良好的抗腐蚀能力，特别是抗点蚀和晶间腐蚀，而且具有较高的耐磨性，重要的是钢中没有镍元素的存在，可避免镍元素析出造成的致敏性及其他组织反应。有学者结合国内外的研究成果，开发出临床应用的同类产品，并进一步改善其结构和性能，使其国产化，促进了无镍不锈钢在国内口腔领域中的广泛应用^[20]。BIOSSN4无镍不锈钢是中科院金属研究所研发的一种奥氏体医用不锈钢材料，具有良好的生物学相容性^[21]，在中国药品生物制品检定所通过了标准的溶血实验、细胞毒性实验和致敏实验^[22]。而口腔是一个复杂的电解质环境，食物成分、唾液成分及龈沟液所产生的酸性物质都会对金属材料造成影响。实验研究该种医用不锈钢材料的细胞毒性及抗腐蚀性，为临床应用提供理论依据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计观察性实验。

1.2 时间及地点于2009年9月至2012年2月在中国医科大学实验技术中心完成。

1.3 材料

金属试件：BIOSSN4无镍不锈钢、316L不锈钢、金合金、铅(中国科学院金属研究所)。

实验细胞：由中国医科大学实验技术中心提供的对数生长期L-929细胞(小鼠成纤维细胞株)，调成细胞浓度约为1.0×10⁸ L^-¹的细胞悬液备用。

实验试剂、仪器及设备：RPMI1640培养基(serva，Germany)；MTT(sino-American，Biotec)；DMSO二甲基亚砜(E.Merek.Darmstadt)；CO₂培养箱(D-63450，Heraeus，Germany)；倒置相差显微镜(CK-40，Olympus，Japan)；自动酶标测试仪(Elx-800，American，bio-Tek instruments，Ine)；96孔培养板、75 cm 细胞培养瓶(NuNcTM, Denmark)；W-CJ-2FD型超净工作台(苏州安泰空气技术有限公司)。

1.4 方法

金属浸提液的制备：将4种金属材料分别制成半径 5 mm、厚1 mm的圆形蜡片，根据不同合金的要求铸造形成圆形金属片，打磨抛光后超声清洗15 min，去离子水冲洗后于121 ℃高压灭菌，按培养液与金属片表面积之比为0.55 mL/cm²的比例加入RPMl1640培养液，置于37 ℃、95%湿度、含体积分数5%CO₂的培养箱中72 h，即得到材料浸提液。

材料浸提液与细胞共培养：取96孔培养板，每板均选出5组孔，每组重复6个孔，每孔中均加入细胞浓度为1.0×10⁸ L^-¹的细胞悬液100 μL。在1-4组每孔中分别加入BIOSSN4无镍不锈钢浸提液、316L不锈钢浸提液、金合金浸提液、铅材料浸提液(阳性对照)各100 μL，在第5组孔内加入RPMI1640培养液100 μL后(阴性对照)，继续放入培养箱中培养。

实验组的A(_)

阴性对照组的A(_)

MTT检测：分别于培养后1，2，3 d取出培养板，在每板的培养孔中加入5 g/L的MTT液，每孔20 μL，置于培养箱中继续培养4 h后取出。吸出孔内培养液，在每孔中再加入DMSO 150 μL，微振荡10 min后，用自动酶标仪检测吸光度值，实验波长选为490 nm，同时绘制各组的细胞增殖曲线。根据吸光度值计算细胞相对增殖率，细胞相对增殖率= ，参照5级毒性评级标准(GB/T14233.2- 2005)作毒性评定：当细胞相对增殖率≥100%时，毒性为1级；在80%-99%时，毒性为1级；在50%-79%时，毒性为2级；在30%-49%时，毒性为3级；在0-29%时，毒性为4级。实验结果为0至1级，反应为合格；实验结果为2级反应的，应结合细胞形态分析，综合评价；实验结果为3至4级，反应为不合格。

自腐蚀电位、自腐蚀电流密度、极化电阻的检测：取BIOSSN4无镍不锈钢、316L不锈钢、金合金铸件各3个，打磨、抛光，去离子水清洁，丙酮擦拭表面，每个铸件的一面焊接导线，蜡封，另一表面露出。将各铸件完全浸泡在人工唾液电解池中，30 min后开启电位仪，检测各组自腐蚀电位、自腐蚀电流密度、极化电阻。

1.5 主要观察指标各组细胞毒性及抗腐蚀性。

1.6 统计学分析用SPSS 17.0统计软件，将同一时间内的各实验组的吸光度值作单因素方差分析和均数间两两比较，以P < 0.05为差异有显著性意义。对各组间的自腐蚀电位、自腐蚀电流密度、极化电阻值进行SNK-q 检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

生物相容性是指材料在宿主的特定环境和部位上，与宿主直接或间接接触时所产生相互反应的能力，是材料在生物体内处于静动态变化过程中能耐受宿主各系统的作用，保持相对稳定、不被排斥和破坏的生物学性质^[23]。材料的生物相容性在很大程度上取决于材料与机体组织之间的相互作用，以及由此引起的生理、病理反应。任何应用于人体的生物医用材料及各种人工器官、医用辅助装置等医疗器械材料在临床应用前均应进行体外及体内的生物相容性检测，以确保其对人体无刺激性、无毒性、无致癌性等作用^[24-25]。

生物医用金属材料易磨损和腐蚀，因此利用表面改性技术可提高医用材料的生物相容性。近些年国内外学者对此已开展了较多研究，尤其对骨、齿等硬组织植入物及心血管金属支架的表面改性，以提高植入物的抗腐蚀性和血液相容性。BIOSSN4无镍不锈钢是中科院金属研究所研发的一种奥氏体医用无镍不锈钢材料，这种不锈钢的制作工艺完全摒弃了其中的镍元素，采用氮元素来强化奥氏体基体，合适的热处理使不锈钢保证了单一、稳定的奥氏体结构，即使在发生严重变形后仍能保持稳定的奥氏体结构。

评价材料生物相容性的体内方法大多数是通过动物体内实验来衡量材料的毒性，耗时长、费用高，所以国际上更趋向于用体外实验方法来代替动物体内实验。体外细胞毒性实验是评价材料生物相容性是否良好的重要方法之一，与材料在体内的毒性作用有一定的相关性。当材料及其组成成分等外来因素影响到细胞生长时，则会出现细胞

黏着力、细胞增殖率及细胞生物合成活性的下降，严重时可导致细胞死亡。两者之间在分子水平上的相互作用，在组织学上的病理改变可能表现为炎症、免疫排斥反应、组织坏死等。

本实验采用了多年来受到人们青睐的MTT检测方法，它是一种能快速测定细胞增殖和细胞毒性的比色分析法，利用酶联免疫检测仪在490 nm波长处测定其溶解于DMSO中的MTT-甲赞染色浓度，即测定其吸光度值，从而间接反映存活细胞数量，以此来评价细胞的增殖率和死亡率。该方法简便迅速，不接触同位素，而敏感性与同位素相似，被称为细胞毒性检测的标准方法。

本实验采用金合金、316L不锈钢和铅作为对照，用MTT比色法检测BIOSSN4无镍不锈钢对L-929细胞的体外细胞毒性，实验结果显示，BIOSSN4无镍不锈钢、316L不锈钢和金合金浸提液对L-929细胞生长均产生了极轻度的抑制，均显示出轻微的1级细胞毒性，这可能与其组成成分中含有一定比例的镍、铬、铝等元素有关。它们可能对细胞内某些蛋白质的合成、基因表达等产生了一定的破坏作用，抑制了细胞的增殖，故在其临床应用部位和方式上应加以适当考虑。虽然实验结果显示了BIOSSN4无镍不锈钢对细胞有轻微的毒性，然而极轻度的毒性是大多数医用材料都可能存在的，不会对人体组织器官产生明显影响。

从本实验结果还可以看出，随着培养天数的增加，吸光度值也逐渐随之升高。本实验BIOSSN4无别不锈钢浸提液、316L不锈钢浸提液、金合金浸提液经72 h的培养，细胞增殖率分别为83.91%、81.17%、83.71%，与细胞毒级为0级的阴性对照组(RPMI1640培养液)相比无显著性差异，但与阳性对照组相比，有显著性差异。显微镜下观察看出，BIOSSN4无别不锈钢组的细胞形态良好，细胞呈多角形或长梭形，偶见圆形的分裂细胞，表明细胞生长旺盛；而阳性对照组细胞皱缩，细胞数量明显减少。统计学分析结果显示：除了铅之外，另外3种金属材料之间的毒性并无显著性差异，都具有较好的细胞相容性。

本实验采用电化学方法，模拟口腔中的唾液环境，发现BIOSSN4无镍不锈钢的自腐蚀电位、自腐蚀电流密度及极化电阻值介316L不锈钢和金合金之间，高于316L不锈钢，低于金合金。本实验仅是对BIOSSN4无镍不锈钢生物相容性和抗腐蚀性的初步比较，就临床应用来说还需要近一步根据国际标准来全面评定其综合性能。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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