细菌纤维素与纳米银复合制备创伤敷料

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.43.025

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (43): 7023-7028.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.43.025

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细菌纤维素与纳米银复合制备创伤敷料

南方¹，赖琛²，奚廷斐^1，2

1温州医科大学检验医学院、生命科学学院，浙江省温州市 325035；2北京大学深圳研究院人体组织再生与修复深圳重点实验室，广东省深圳市 518057

收稿日期:2015-08-06 出版日期:2015-10-15 发布日期:2015-10-15
通讯作者: 奚廷斐，研究员，博士生导师，北京大学深圳研究院，广东省深圳市 518057
作者简介:南方，女，1989年生，陕西省兴平市人，汉族，温州医科大学和北京大学深圳研究院联合培养在读硕士，主要从事医用高分子材料研究。
基金资助:
深圳市基础研究项目(JCYJ20130402164725011)

A wound dressing made of nanosilver and bacterial cellulose

Nan Fang¹, Lai Chen², Xi Ting-fei^{1, 2}

1School of Medical Laboratory & Life Science, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, Zhejiang Province, China; 2Biomedical Engineering Research Center, Shenzhen Institute of Peking University, Shenzhen 518057, Guangdong Province, China

Received:2015-08-06 Online:2015-10-15 Published:2015-10-15
Contact: Xi Ting-fei, Researcher, Doctoral supervisor, School of Medical Laboratory & Life Science, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, Zhejiang Province, China; Biomedical Engineering Research Center, Shenzhen Institute of Peking University, Shenzhen 518057, Guangdong Province, China
About author:Nan Fang, Studying for master’s degree, School of Medical Laboratory & Life Science, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, Zhejiang Province, China
Supported by:
the Basic Research Project of Shenzhen City, No. JCYJ20130402164725011

摘要/Abstract

摘要：

背景：近年来，采用纳米复合技术改良细菌纤维素赋予其新性能的研究越来越多。
目的：综述细菌纤维素与纳米银复合制备创伤敷料的方法。
方法：应用计算机检索2013年1月至2015年4月PubMed数据库及2007年1月至2015年4月CNKI数据库有关细菌纤维素、纳米银及其复合方式与应用的文献，检索词为“Bacterial Cellulose、Nano-silver，细菌纤维素、纳米银。”
结果与结论：制备细菌纤维素纳米银复合物的方式主要有溶液浸渍、原位复合及生物复合3种。溶液浸渍法可降低纤维矩阵中纳米银的离子浓度，使银离子释放高度可控，但遗传毒性及生物相容性有待测试。原位复合法减少了对纤维素网状结构的破坏，使银离子牢固地结合在其表面，减少对细胞的毒害作用，但使用的还原剂毒性较高，还原剂在纤维素内的残留问题不易解决。生物复合工艺中无有毒物质生成，对环境友好，合成的生物材料对人体产生的危害少且反应高度可控。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 纳米材料, 纳米银, 细菌纤维素, 创伤敷料, 纳米复合技术

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, bacterial cellulose modified by nano-composite technology has been endowed with new properties.
OBJECTIVE: To review the combination of bacterial cellulose and nanosilver to prepare wound dressing.
METHODS: A computer-online search was performed in PubMed (2013-01/2015-04) and CNKI (2007-01/2015-04) databases to retrieve studies on bacterial cellulose, nanosilver and their compound method and application using the key words of “bacterial cellulose, nano-silver” in English and Chinese, respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: Bacterial cellulose/nano-silver compound can be prepared by three methods: solution impregnation, in situ composite and biocomposite. Solution impregnation method can lower the concentration of nanosilver ions in the fiber matrix to highly control the release of silver ions, but the genetic toxicity and biocompatibility are unclear. In situ composite method can reduce the damage to the mesh structure of cellulose on which silver ions can be bonded firmly to reduce the toxic damage to cells, but the reducing agent used has a higher toxicity, which is difficult to remove. Biocomposite method cannot produce toxic substance, which is friendly to the environment, and the synthetic biomaterials have less harm to the human body and can be controlled highly.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Nanostructures, CellulosevBiological Dressings, Tissue Engineering

南方，赖琛，奚廷斐. 细菌纤维素与纳米银复合制备创伤敷料[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(43): 7023-7028.

Nan Fang, Lai Chen, Xi Ting-fei. A wound dressing made of nanosilver and bacterial cellulose [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(43): 7023-7028.

图/表（结果） 2

2.1 纳米银与细菌纤维素的复合细菌纤维素是由细菌合成的一种天然高聚物，目前研究较为广泛，是世界上公认的一种新型生物学材料。能够合成细菌纤维素的细菌主要有Etobacter、Agrobacterium、Pseudomonas、Rhizobium、Sarcina等菌株，其中研究最多、产量最高的是木醋杆菌^[17]。从纤维素的结构(图1)组成来看^[18]，细菌纤维素和植物纤维素都是由β-D-葡萄糖通过β-1，4-糖苷键结合成的直链。但细菌纤维素具有许多独特的性质，是一种新型的天然纳米生物材料。细菌纤维素具有高结晶度、高亲水性、高纯度、良好生物相容性、透明度、无毒性、超细三维纳米纤维结构、大的比表面积、无致敏性等特点，使其在各个领域得到广泛应用，特别是在生物材料和生物技术方面的应用^[19-20]。此外，已商品化的细菌纤维素产品Biofill、Gengiflex、BASYC被分别用于人造皮肤的暂时替代品、齿根膜组织的恢复及在显微外科中作为小尺寸人造血管等用途^[21]。Biofill产品已成功治疗了300多例患者，可直接减轻患者疼痛，防止伤口感染，减少换药次数和治疗费用等。目前寻找良好的创伤型修复材料及人工皮肤是科研工作者的研究重点之一，细菌纤维素虽有良好的理化性能，但细菌纤维素本身没有抗菌活性，不能阻止伤口感染。为了充分利用细菌纤维素的良好理化性能及生物相容性，同时又赋予其可控制的抗菌活性(这在皮肤创伤修复领域意义非凡)，所以对细菌纤维素进行了改性研究，包括氧化、与壳聚糖、明胶、聚乙烯吡咯烷酮及金属离子等物质的复合。因此，可以利用纳米银强的抗菌性对细菌纤维素进行改性，然后形成纳米银复合物，这在皮肤创伤敷料中作为抗菌材料有很大的前景，而关于细菌纤维素与纳米复合物构成复合膜用于抗菌材料的相关文献在国内外已出现不少。

2.2 复合方式形成细菌纤维素纳米复合物的方式主要有3种：①溶液浸渍，即将细菌纤维素浸渍在含有纳米颗粒的溶液中，利用细菌纤维素优良的吸液特性，使纳米粒子进入到细菌纤维素内部，形成纳米复合物。②原位复合，即将细菌纤维素浸喷在含有离子的水溶液中，利用细菌纤维素优良的洗液特性，使离子进入到细菌纤维素内部并吸附在纤维表面，在经过原位还原成纳米复合物。③生物复合，即在细菌纤维素发酵培养过程中，在培养液中加入纳米离子，在细菌纤维素生物合成过程中形成复合物^[22]。

2.3 纳米银与细菌纤维素的复合制备方法

2.3.1 溶液浸渍法形成复合物 Kim等^[23]研究了纳米银浸渍纤维素的方法，主要是用硼氢化钠还原硝酸银，使得纳米银颗粒变成小的均匀球体型，它们可以牢牢地吸在纤维素上面。经实验证明，浸渍在纤维素矩阵中的纳米银离子浓度越低抗菌作用越强。采用5种不同浓度的纳米银浸渍纤维素来测试人体成纤维细胞，可测试银离子对人类细胞的毒性作用。这种纳米银浸渍的纤维素在医疗毛织或棉质纤维、木材保存、抗菌绷带方面应用较多。由于纤维素没有毒性且具有生物可降解性，对环境及医疗都有益处。此外一定浓度的银离子对人体细胞毒性小，并且银离子的释放可高度调控，形成复合物，没有离子渗出，这种方法在当前的科技中是有所提高的。但这种通过浸渍方法形成的复合物，其遗传毒性及生物相容性还有待进一步的测试。此外，为什么这类复合物在拥有良好抗菌作用的同时可维持对人体细胞的低毒性呢？是因为纤维素与银离子膜结构和酶结构的不同，还是粒子浓度及聚合物浓度的原因呢？这些问题目前都不太清楚。

Sureshkumar等^[24]创建了一个灵活的方法来制备磁性银纳米复合材料，将细菌纤维素纳米材料与均质铁及亚铁混合并在高速搅拌机下搅拌，磁性的纳米颗粒沉淀、浸入细菌纤维素的纳米结构中，然后调整溶液的pH值至碱性，用一个进行自我组装的多聚多巴胺涂层磁性细菌纤维素，多巴胺用于还原表面的银离子，充当还原剂的作用，使纳米复合膜的磁化作用得以维持。磁化的复合膜抗菌性能比较高，通过测试大肠杆菌和枯草杆菌可知，这种强的抗菌性能使其可作为创伤伤口敷料。此方法使用多巴胺作为还原剂，反应条件温和，将银离子还原成纳米颗粒固定在多孔结构的纤维素表面，使有毒性的银变成无毒物质，对环境比较友好。但多巴胺加入形成的复合膜不易降解，使后期处理存在隐患。

2.3.2 原位复合法形成复合物原位法合成细菌纤维素与纳米银复合物是目前常用的方法。下面按照不同的制备方法(简单的化学反应、真空热还原、托伦斯反应等)、不同的还原剂应用(硼氢化钠、三乙胺)思路进行叙述，找出纳米银与纤维素复合的最佳方法，使其形成的敷料能早些应用到创伤伤口治疗当中。

Berndt等^[25]采用原位合成法制备纳米银与细菌纤维素复合物。改良的方法主要是基于简单的化学反应，过程见图2所示。将二维纤维素膜转变成三维纤维素膜，细菌纳米纤维素的多孔结构会在其表面展现抗菌活性。相比于以前的方法，使用温和的化学物质，会较少损害细菌纳米纤维素的网状结构。以前的实验方法将纤维素与金属银离子结合会出现银离子泄露，进入伤口，虽然有抗菌作用，但对人体正常细胞也有毒害作用。Berndt采用的多孔结构纳米纤维素可将纳米银颗粒牢固于其表面，避免了其对细胞的毒害作用。

Lina等^[26]采用的是原位还原法，主要是利用离子交换法，然后进行真空热还原。在2004年已有记载说明细菌纤维素作为敷料可以应用于受伤的脸部、手及躯体上面，所以在医用敷料中细菌纤维素在近年来已成为最佳的原材料。

Wu等^[27]通过托伦斯反应，用原位合成方式将纳米银颗粒浸入细菌纤维素上形成复合膜，产生的10-30 nm的均匀球形纳米银离子在细菌纤维素上进行自我组装，使纳米银粒子稳定、均匀地涂在细菌纤维素上面。由于纳米银离子紧密地黏附在细菌纤维素表面，从而将纳米银粒子的毒性降到最低程度。此外，复合膜的细菌抗菌作用比较好，其抗菌效果与商业的含银敷料类似。此种方法克服了伤口愈合中的皮肤障碍，提高了细菌纤维素的抗菌活性，避免了银离子的迅速释放，减少了纳米粒子对人体细胞组织的伤害。

吴健等^[28]在细菌纤维素纳米纤维网络结构中采用吐伦试剂与含醛基化合物原位反应生成纳米银颗粒，制备纳米银与细菌纤维素复合凝胶膜，并研究了不同反应条件对复合材料的银含量、化学结构、晶体结构的影响，以及复合物的微观结构及纳米银在纤维网络中的存在形态。利用金黄色葡萄球菌进行抗菌效果测试，结果表明复合材料对金黄色葡萄球菌的抗菌率达到99%以上，抗菌作用比较理想。该方法制成的复合材料抗菌效果强，纳米银离子不易脱落，生物相容性好，工艺简单，成本低，所用的试剂无毒性，在创伤修复中有着广阔的应用前景。

温晓晓等^[29]利用银氨溶液与氧化细菌纤维素中醛基的氧化还原反应，在细菌纤维素的纳米网络结构中原位生成纳米银颗粒，赋予细菌纤维素材料优异的抗菌活性。此生成方法简单易操作，同时观测到纳米银颗粒均匀分布于细菌纤维素的网络结构之中。表皮细胞测试实验证明，纳米银与细菌纤维素构成的复合物材料不会影响表皮细胞的正常生长，那么此复合物应用于创伤敷料的潜在性很大。

杨加志等^[30]采用了一种新颖的方法制备维纳米纤维素复合物，以水化纤维素作为模板、硼氢化钠作为还原剂，在低温条件下采取原位还原反应制得复合物，使得纳米银颗粒均匀分布在细菌纤维素的网络结构当中，并对样品中的银离子含量、粒径分布、抗菌性能进行了测定，分析结果表明纳米银离子复合物对大肠杆菌及金黄色葡萄球菌的抗菌效果较佳。目前细菌纤维素在人造血管、组织工程支架、人造皮肤等生物医用材料方面已取得了阶段性的成功，在巴西已有相关人造皮肤商品“BioFill”的出现。此方法的目的是制作一种既可以保护创伤表面又可以兼有抗菌性能，以便更好治疗伤口的人造皮肤。而纳米银离子具有很强的抗菌性能，如果可以将载有纳米银离子的细菌纤维素敷料应用于创伤表面，那么在人造皮肤方面将会是一个新的里程碑。

银具有很强的抗菌性能，如果将其应用于抗菌敷料中，定会有很大的商业价值。目前常用的载银载体有羟基磷灰石、沸石等。而细菌纤维素作为载银载体原位复合，制备抗菌敷料并检测其抗菌性能和生物相容性的相关报道很少。Zhuang等^[31]利用细菌纤维素超精细的网络结构和高持水率的特点，在其上通过硼氢化钠还原硝酸银中的Ag⁺原位生成纳米颗粒。测定结果表明复合膜中的纳米银结晶结构、复合材料中的银元素及硝酸盐浓度与负载在细菌纤维素上的银颗粒呈正比。通过原位还原生成的载银细菌纤维素复合膜具有良好的生物相容性，Zhuang等首次记录了关于细菌纤维素纳米银复合物的生物相容性。此外复合膜对伤口感染中常见细菌大肠杆菌及金黄色葡萄球菌的抗菌作用很强。

de Santa Maria等^[32]采用原位还原方式将银亚离子和细菌纤维素结合形成复合物。在细菌纤维素上，纳米银颗粒的分布及尺寸取决于还原剂类型的组合和合成时所选的胶体保护剂。在实验中采用不同的还原剂联氨、苯甲酰苯基羟胺、抗坏血酸(也称维生素C)进行比较，结果证实抗坏血酸是最有效的还原剂。采用明胶或聚乙烯吡咯烷酮作为胶体保护剂，明胶在避免纳米银颗粒在细菌纤维素上聚集和控制颗粒尺寸方面起重要作用。细菌纤维素因在伤口愈合过程可提供一个潮湿的愈合环境而备受关注，但它本身在阻止伤口感染时无抗菌作用。纳米银具有极强的抗菌作用，将纳米银和细菌纤维素结合起来构成复合膜，不仅抗菌作用强，还具有良好的生物相容性。de Santa Maria选用多种还原剂和胶体保护剂进行对比实验，最后选择了抗坏血酸和明胶两种材料，它们不仅可以控制银离子的分布和尺寸，而且无毒。

Maria等^[33]用原位直接金属化的方式将纳米银与细菌纤维素制成复合膜。此方法充分利用了细菌纤维素高负电子氧浓度、大的表面区域作为纳米反应器，这种结构有助于提供一个健康、高孔隙度、自我维持的表面区域，利于银离子进入金属化过程并给予银高的负载量。这种新颖的方法提供了一个容易、经济的方法加工纳米银颗粒，支持有孔膜用于生物医学应用之中。由于纳米银的出现，复合膜在对抗大肠杆菌方面表现出100%的抗菌活性。

Yang等^[34]采用模板合成法原位复合构成了纳米银与细菌纤维素复合物，采用的还原剂是硼氢化钠。以不同碳源培养的细菌纤维素作为模板，可以改变纤维素的显微结构、比表面积、孔隙率及结晶度。研究结果表明，以不同细菌纤维素为模板构成的纳米银复合物的抗菌活性、纳米银颗粒大小及含量不同。通过静态培养方法改变发酵条件特别是碳源，从而改变模板细菌纤维素的结晶度和多孔结构等，在目前的研究当中还比较少，这种合成方法比较新颖，有科研价值。

2.3.3 生物合成法形成复合物生物合成法是在细菌纤维素的发酵培养过程中加入纳米粒子。目前有文献记载关于细菌纤维与二氧化硅、羟基磷灰石通过生物复合构成的复合物。二氧化硅会影响细菌纤维素的结晶，所以它的量必须严格控制；羟基磷灰石与细菌纤维素复合时结构不受影响。但关于细菌纤维素与纳米银的生物合成方法，目前文献记载的比较少。Liu等^[35]首次用生物法合成细菌纤维素与纳米银复合物，主要利用非致病性细菌醋酸杆菌属发酵培养细菌纤维素，并诱使Ag/AgCl纳米复合膜的形成，最终构成了BC-Ag/AgCl纳米复合物，电镜图谱观察到银离子随机分布在细菌纤维素的超细网络结构里，抗菌实验表明复合物对革兰阳性菌和阴性菌作用明显。这种微生物法制备复合物的工艺中无有毒物质生成，对环境友好，对人体危害少且反应高度可控。所以，生物法构成的纳米复合物也许在生物材料方面有潜在的应用价值。

2.4 临床应用细菌纤维素的商业产品已在很早前出现。据Fontana等^[36]报道Biofill产品已治愈了300例患者，可用于治疗烧伤的手指、皮肤损伤、慢性溃疡、面部剥皮等。在治疗过程中可与伤口结合紧密，缓解疼痛，消除术后不适，促进创口愈合。

刘继松等^[37]探讨了纳米银无菌敷料在小儿深Ⅱ度烧伤创面的临床应用，随机选择80例患儿分为对照组和观察组，对照组用银锌霜敷料，观察组用无菌纳米银敷料，隔天换1次药，观察创面的外观、感染率、愈合率及愈合时间。结果表明，观察组的细菌感染率、高热症状发生率均低于对照组，愈合时间、愈合率高于对照组，这表明无菌纳米银敷料治疗小儿深Ⅱ度烧伤创面的效果好。

陈萍等^[38]探讨了纳米银敷料治疗中心静脉置管患者导管相关性感染的情况，将126例中心静脉管化疗患者随机分为对照组和治疗组，对照组用常规的安舒妥无菌透明敷料覆盖穿刺点，治疗组采用纳米银敷料覆盖穿刺点，观察2组敷料更换时间、局部发生皮肤反应和导管相关性感染的情况。结果表明，纳米银创伤敷料局部皮肤阳性反应及伤口感染率低于透明敷料，这说明纳米银敷料在治疗化疗患者中心静脉管穿刺点护理时可以降低导管相关性感染的发生率。

对于纳米银创伤敷料在临床中的应用还有很多，例如，邱吉苗等^[39]探讨了含银敷料在治疗糖尿病足溃疡的应用，临床结果表明抗菌敷料的治疗效果明显；张放等^[40]研究了银离子敷料对封闭网状植皮创面的治疗，临床结果表明银离子敷料可提高植皮存活率，缩短创面愈合时间，减轻患者疼痛等；刘韬等^[41]研究了纳米银敷料治疗慢性创面愈合的作用，结果表明银离子敷料可促进创面肉芽、上皮的增加，促进创面愈合，减轻愈合治疗中的疼痛，并且无不良反应。

细菌纤维素已出现了商业化的产品，但临床上大部分关于细菌纤维素的实验还是在小鼠身上进行的。而纳米银在临床上已应用于慢性伤口、烧伤伤口、糖尿病足溃疡等的治疗中。这2种敷料构成的复合膜技术在实验中比较娴熟，但临床应用目前还没有见到。

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引言

一般治疗皮肤创伤的方法是用敷料覆盖，提供一个有利于伤口愈合的环境。在相当长的一段时间内，外科中最常用的创伤敷料是纱布和脱脂棉，它们价格低廉，覆盖伤口防止恶化，对创伤治疗可以起到一定的作用，但也存在很大的不足，比如，覆盖在伤口上的纱布在愈合过程中易引起粘连，拆除纱布时会造成二次创伤，创面的积液会引起细菌感染，增加换药次数和患者痛苦^[1]。因此，开发一种新型的创伤敷料，使其不仅可覆盖创面还能避免粘连，有助于伤口愈合，防止细菌感染，减少换药次数及减轻换药时的疼痛，加快伤口愈合，成为科研工作者的主要研究方向之一。随着科技的发展，敷料的成分、种类在近年来有了很大变化，由传统的纱布逐渐发展成当今科技成分高的创伤敷料。理想的创伤敷料通常必须具备以下几个条件：维持伤口表面的湿润环境，允许气体交换，去除敷料时不粘连伤口，具有良好的透气性和止血功能，使伤口表面温度接近人体体温，具有良好的生物相容性和降解能力^[2-3]；具有易成凝胶性和黏附性，厚度适宜，便于操作和固定，对生命体无毒、无抗原性，能作为微生物的屏障并移走多余的渗出液，防止微生物、有害颗粒及其他有害物质污染伤口，方便易得，抗菌特性长久，可促进伤口愈合^[1^，^4]。随着医疗体制的不断完善及现代化，新型敷料将会逐步替代传统敷料成为未来敷料市场的主力。据统计，2011年中国医用敷料的出口总额为24.6亿美元，与2010年同期12.22亿美元出口额相比翻了1倍；近2年中国医用敷料的国内市场需求增长速率远高于出口增长速度，市场对高端敷料产品的需求明显增加，拉动了产品的进口^[5]。但是，由于新型创伤敷料的成本比较高，技术也不是很完善，传统敷料的应用在很长一段时间内还会继续。所以，要努力生产出自主知识产权的创伤敷料，提升敷料水平，提高敷料出口价值。

纳米材料的出现及其特殊的理化作用和高的比表面积，使其成为新型的抗菌材料^[6]。目前已出现了不同种类的纳米材料，比如金、镁^[7]；锌、铜^[8]、肽^[9]、银及海藻酸等^[10-11]，其中纳米银材料在对抗细菌、病毒及其他微生物方面呈现很强的抗菌效果。通过纳米技术制得的纳米银，由于具有表面效应、量子小尺寸效应及大的比表面积，因而具有比传统银制品更为突出的抗菌效果，而且安全性更高、持续效力更长^[12]。随着生物医学和纳米技术的不断发展，纳米银在医学领域得到了广泛应用，如抗菌敷料^[13]、烧伤伤口治疗^[14]、溃疡治疗及在慢性伤口中的应用等^[15]。纳米银可直接进入菌体内，产生独特的杀菌机制，使得纳米银颗粒在低浓度就可迅速直接杀死致病菌，使细菌丧失繁殖能力，无法产生耐药性。此外，纳米银颗粒具有超强的活性，对较深处的组织感染均有良好的杀菌作用；纳米银外面有一层保护膜，可避免纳米银颗粒凝成团状，使其在杀菌过程中可逐渐释放，抗菌效果持久^[16]。但随着纳米产品的大量使用，人们开始担忧纳米银的毒性对人体健康和环境是否有害。为了充分利用纳米银的优良特性，减少它的负面作用，将纳米银与其他物质如细菌纤维素、明胶、壳聚糖复合得到了很大关注。复合物具有抗菌作用强、生物相容性好、低毒、不产生耐药性等特点，是当前生物医学领域研究的热点。文章主要综述纳米银与细菌纤维素的复合方法。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

细菌纤维素与纳米银复合制备创伤敷料

A wound dressing made of nanosilver and bacterial cellulose

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