镍钛合金丝对大鼠心肌细胞肌浆网钙泵及雷尼丁受体的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.43.007

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (43): 6924-6929.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.43.007

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镍钛合金丝对大鼠心肌细胞肌浆网钙泵及雷尼丁受体的影响

谷尚武¹，姜黔峰²，陆远富³，商黔惠²，吴芹²，巩亮²，方明亮³

1遵义县人民医院心内科，贵州省遵义市 563100；2遵义医学院附属医院心内科，贵州省遵义市 563000；3遵义医学院，贵州省遵义市 563000

收稿日期:2015-07-25 出版日期:2015-10-15 发布日期:2015-10-15
通讯作者: 姜黔峰，主任医师，研究生导师，遵义医学院附属医院心内科，贵州省遵义市 563000
基金资助:
贵州省科技厅社发攻关(黔科合SY字[2010]3073)

Effect of nickel-titanium wire on the expression of sarcoplasmic reticulum Ca~(2+)-ATPase and ryanodine receptor in rat myocardial cells

Gu Shang-wu¹, Jiang Qian-feng², Lu Yuan-fu³, Shang Qian-hui², Wu Qin², Gong Liang², Fang Ming-liang³

¹Department of Cardiology, People’s Hospital of Zunyi County, Zunyi 563100, Guizhou Province, China; ²Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; ³Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China

Received:2015-07-25 Online:2015-10-15 Published:2015-10-15
Contact: Jiang Qian-feng, Chief physician, Master’s supervisor, Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
Supported by:
Social Development Project of Guizhou Provincial Science and Technology Department of China, No. [2010]3073

摘要/Abstract

摘要：

背景：虽然镍钛合金封堵器置入治疗先天性心脏病具有较好的临床效果，但后期发生心律失常并发症的概率较大。

目的：观察镍钛合金对大鼠心肌细胞肌浆网钙泵及雷尼丁受体表达的影响。

方法：取30只SD大鼠，随机均分为2组，实验组于心尖部植入镍钛合金丝，对照组不做任何处理特殊处理，术后1，3，6个月取材，采用RT-PCR检测心肌细胞肌浆网钙泵与雷尼丁受体基因的表达，采用免疫组化检测心肌细胞肌浆网钙泵及雷尼丁受体蛋白的表达，采用苏木精-伊红染色检测炎症反应情况。

结果与结论：实验组镍钛合金植入大鼠心肌后，炎症细胞浸润，引发炎症反应，伴纤维组织增生，随着植入时间延长，炎症反应逐渐消失；对照组未见炎细胞浸润。两组术后不同时间点的心肌细胞肌浆网钙泵、雷尼丁受体基因表达比较差异无显著性意义，相应的蛋白表达比较差异也无显著性意义。表明镍钛合金丝不影响心肌细胞肌浆网钙泵、雷尼丁受体的表达，提示镍钛合金封堵器相关心律失常可能与肌浆网钙泵、雷尼丁受体蛋白表达异常机制关系不大。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 镍钛合金, 先天性心脏病, 肌浆网, 雷尼丁受体, 肌浆网钙泵

Abstract:

BACKGROUND: Although the nickel-titanium occluder in the treatment of congenital heart disease has a better clinical effect, arrhythmia will be more likely to develop in late stage.

OBJECTIVE: To investigate the effect of nickel-titanium wire on expression of sarcoplasmic reticulum Ca~(2+)-ATPase and ryanodine receptor of rat myocardial cells.

METHODS: Thirty Sprague-Dawley rats were obtained and randomly divided into two groups: experimental and control groups. The nickel-titanium wire was implanted to the apex of heart of rats in the experimental group. Rats in the control group received no special treatment. Rat mycardial cells were harvested at the 1^th, 3^rdand 6^th months after operation. The gene and protein expressions of sarcoplasmic reticulum Ca~(2+)-ATPase and ryanodine receptor of rat myocardial cells were detected using RT-PCR and immunohistochemistry, respectively. The inflammatory reactions were detected using hematoxylin-eosin staining.

RESULTS AND CONCLUSION: After the nickel-titanium wire was implanted into the rat myocardium, inflammatory reaction was induced by inflammatory cell infiltration in the experimental group, with hyperplasia of fibrous tissue. The inflammatory reaction gradually disappeared as the implanted time extended. No inflammatory cell infiltration was visible in the control group. There was no significant difference in the gene and protein expressions of sarcoplasmic reticulum Ca~(2+)-ATPase and ryanodine receptor of rat myocardial cells at different time points after operation between these two groups. It showed that nickel-titanium wire had no influence on the expressions of sarcoplasmic reticulum Ca~(2+)-ATPase and ryanodine receptor of rat myocardial cells. These results suggest that nickel-titanium occluder-related arrhythmia may have little relationship with abnormal protein expression of sarcoplasmic reticulum Ca~(2+)-ATPase and ryanodine receptor.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Alloys, Septal Occluder Device, Sarcoplasmic Reticulum Calcium-Transporting ATPases, Tissue Engineering

谷尚武，姜黔峰，陆远富，商黔惠，吴芹，巩亮，方明亮. 镍钛合金丝对大鼠心肌细胞肌浆网钙泵及雷尼丁受体的影响[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(43): 6924-6929.

Gu Shang-wu, Jiang Qian-feng, Lu Yuan-fu, Shang Qian-hui, Wu Qin, Gong Liang, Fang Ming-liang . Effect of nickel-titanium wire on the expression of sarcoplasmic reticulum Ca~(2+)-ATPase and ryanodine receptor in rat myocardial cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(43): 6924-6929.

图/表（结果） 5

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引言

中国先天性心脏病发病率占全部活产婴儿的0.7%-0.9%，据此估计中国每年出生先天性心脏病患儿(9-14)万^[18]，接近10人需要手术治疗，以往主要依靠外科开胸治疗，近年来随着介入治疗技术的发展及介入器材的逐步成熟，先天性心脏病的治疗模式发生了巨大改变，对于一些简单先天性心脏病，介入治疗已取代外科手术作为首选治疗手段。

由于镍钛合金具有高回弹性、耐高温、耐腐蚀、高阻抗、独特形状记忆功能等特性，被广泛应用于医学等领域，目前应用于治疗先天性心脏病的封堵器多由镍钛合金丝编制构成基本骨架。

Amplatzer封堵器是目前在全世界范围内应用最广泛的封堵器，主要有Amplatzer动脉导管未闭封堵器、Amplatzer房间隔缺损封堵器与Amplatzer室间隔缺损封堵器。近年来，第2代Amplatzer动脉导管未闭封堵器在较小动脉导管未闭婴幼儿患者中得到应用^[2]，其内无聚酯纤维填充物，所需输送鞘小，较易通过动脉导管，对于封堵一些形态不规则、婴幼儿、中小型动脉导管未闭较适合^[3]。其次，有各种各样的类似Amplatzer 房间隔缺损封堵器应用于临床^[2-8]，如GORE房间隔封堵器，其具有较高的技术成功率及容易植入等优点，特别是对多孔型、缺乏主动脉边缘的房间隔缺损安全有效^[9-10]。

由于室间隔缺损其独特的解剖位置，目前应用的主要有对称型封堵器、偏心型封堵器^[11-12]、小腰大边型封堵器^[13]，然而由于膜周部室间隔缺损位于主动脉瓣及三尖瓣之间，其内有丰富的心脏传导系统，在用普通室间隔封堵器封堵治疗膜周部室间隔缺损时易损伤传导束，导致完全性房室传导阻滞发生，危及生命，因此第2代室间隔缺损封堵器正在临床研究中。上述封堵器均可能有镍离子的溶出，影响机体安全性，近年来各种涂层封堵器已被应用于临床，如生物陶瓷封堵器、派瑞林封堵器、铂金涂层封堵器及涤纶涂层封堵器^[14-16]。随着科技的进步，生物可降解封堵器已进入实验阶段^[17-18]。

但随着介入治疗的逐步发展，与介入相关的并发症也逐步被认识，特别是与介入相关的心律失常广受关注。心肌细胞的钙分布直接影响到心肌细胞节律变化，当钙循环紊乱后可引发心律失常。而心肌细胞的钙循环主要受肌浆网/质膜的调节，肌浆网钙释放、钙回摄在维持心肌细胞钙稳态起作至关重要的作用。已有研究表明，肌浆网钙调控相关蛋白表达异常可以引发心力衰竭及心律失常^[19-20]。

本实验通过建立大鼠镍钛合金丝心肌包埋模型，研究心肌细胞肌浆网钙调相关蛋白表达，从而进一步了解先天性心脏病镍钛合金封堵器的心肌组织生物安全性，以及初步探讨先天性心脏病介入治疗后与介入相关心律失常是否与封堵器材料影响心肌细胞钙循环有关。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点于2013年9月至2014年12月在遵义医学院药理实验室完成。

1.3 材料

镍钛合金丝：由深圳先建镍钛合金有限公司提供。

实验动物：10周龄清洁级SD大鼠30只，雌雄各半，体质量200-250 g，购自解放军第三军医大学大坪医院医学实验动物中心，合格证号：0000467，动物实验室许可证号：SCXK(渝)2012-0005。将30只SD大鼠随机均分为实验组与对照组。

主要仪器：荧光定量PCR仪、TU1810紫外可见分光光度计、Centrifuge 5417R离心机、Centrifuge 5415D离心机、Eppendorf Centrifuge 5417R冷冻离心机、Eppendorf Mastercycler Gradient PCR仪均由德国Eppendorf公司提供。
1.4 实验方法

建立大鼠镍钛合金丝心肌包埋模型：称实验组大鼠体质量，行7%水合氯醛(5 mL/kg)腹腔注射麻醉后，剪去胸部及颈部的鼠毛，然后固定于小手术台上，切开气管行吸管插管连接动物呼吸机，设置呼吸频率为80次/min，潮气量5-8 mL，吸呼比1∶1，于胸部正中线偏左约1 cm平腋下缘作长约2 cm的纵向切口，钝性分离各层胸肌及肋间肌，于左侧第5，6 肋间开胸，但不切断肋骨，将沾生理盐水的脱脂薄棉片压扁后置于心脏及左肺间，充分暴露心尖部，将准备好的镍钛合金丝(直径0.09 mm、长度4 cm；参照临床上先心病封堵器质量与心脏质量比例计算)分成4-6份，插入心尖部心肌组织内，观察心脏节律稳定、无活动性出血后，逐层关闭胸腔。大鼠自然清醒后常规饲养，规律照明，自由进食及饮水。对照组不做特殊处理(正常对照组)。

1.5 主要观察指标于植入后1，3，6个月每组各处死5只大鼠，留取镍钛合金周围心肌组织于-80 ℃保存。制备石蜡包块，采用RT-PCR检测心肌细胞肌浆网钙泵、雷尼丁受体基因表达，检索基因文库中大鼠心肌细胞肌浆网钙泵、雷尼丁受体、GAPDH(内参)的cDNA序列^[21]，设计相应引物-心肌组织总RNA提取-RNA样品纯度鉴定及浓度检测-反转录-上机RT-PCR-数据处理。

采用免疫组织化学法检测心肌细胞肌浆网钙泵、雷尼丁受体蛋白的表达(两步法)，阴性对照为采用PBS替代一抗。

采用苏木精-伊红染色检测炎症反应情况，免疫组化图片采用IPwin32图片处理软件进行吸光度值统计。

1.6 统计学分析实验数据以x(_)±s表示，采用SPSS 20.0统计软件进行分析。两组间均数的比较采用t 检验，P < 0.05认为差异有显著性意义。

讨论

传统对先天性心脏病的治疗以外科手术为主，其手术成功率高，但手术风险较高、手术时间长、术后留瘢痕，对患者可造成不可避免的精神负担。自从1966年Porstmann应用房间隔造口治疗大动脉转位开创了先天性心脏病介入治疗以来，经过许多专业医师的不懈努力，以及介入设备和介入器材的发展，先天性心脏病介入治疗方法得到了蓬勃发展，以至于某些先天性心脏病介入封堵治疗已能替代外科手术治疗，如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭。即使在一些复杂先天性心脏病，如法洛四联症、法洛三联症，室间隔缺损、房间隔缺损合并主动脉缩窄等，也可用于联合外科手术的镶嵌治疗模式，以及外科手术后残余分流的补救性治疗，这都可避免二次开胸手术对患者带来的二次打击，显著提高了先天性心脏病的临床治疗。但随着先天性心脏病介入治疗的逐步发展应用，与介入相关的并发症也逐步被认识，特别是与介入相关的心律失常。

心肌细胞钙循环稳定是维持心肌细胞正常功能的基础，而心肌细胞钙循环紊乱可导致一系列的疾病，如心力衰竭、心律失常等。维持心肌细胞钙循环主要依赖于心肌细胞肌浆网对钙的释放、回摄及储存，其主要受肌浆网膜上雷尼丁受体、钙泵蛋白功能的影响，这些蛋白结构和功能异常可能会导致一系列疾病，大量研究发现这些蛋白表达异常是心律失常发生的重要机制之一^[22-26]。也有研究发现，雷尼丁受体基因表达异常与致心律失常性右室发育不良性心肌病关系密切^[27]。更有研究发现，雷尼丁受体基因编码区与遗传性心律失常的连锁分析显示了雷尼丁受体在引发心律失常中的重要作用，以及肌浆网肌膜上钙泵表达下调参与房颤的发生与维持。本实验结果显示，镍钛合金植入后1，3，6个月，肌浆网肌膜上钙泵、雷尼丁受体蛋白及基因的表达量与对照组相比并未见明显改变，表明镍钛合金对心肌肌浆网雷尼丁受体、钙泵的影响不大。有大量文献对先天性心脏病介入治疗的相关心律失常进行分析，在介入治疗中及介入治疗后可出现窦性、房性、室性心律失常，也可发生房室传导阻滞。术中多考虑由于导管的刺激作用引起，停止手术操作可终止心律失常的发生；术后多考虑封堵器作为异物形成电屏障、周围水肿及压迫周围心肌所致，当压迫房室传导束可引起房室传导阻滞，大多应用激素、营养心肌等治疗后可缓解，但极少数严重者需植入永久起搏器治疗。李政宁等^[28]研究发现，先天性心脏病介入封堵后有镍离子的溶出，血清镍浓度1个月达高峰，后随着时间延长，血清镍浓度逐渐减少，6个月后几乎回到封堵前水平，且最高峰时候的镍浓度已很低，达不到对细胞毒害的镍浓度。也有研究发现，先天性心脏病介入封堵后6个月，封堵器表面会覆盖一层内膜组织，由单层扁平细胞构成，由于内膜的覆盖，可阻止血液对封堵器的进一步冲刷和腐蚀。因此结合本实验结果示，先天性心脏病介入相关心律失常可能与肌浆网钙泵、雷尼丁受体蛋白表达异常机制关系不大。

炎症细胞是维持机体免疫反应的基础，有研究表明当外界异物进入动物机体后会触发炎症细胞浸润，导致炎症反应，而炎症反应程度反映了机体对植入物的反应和容忍度，炎症反应轻，植入物具有良好相容性，反之则相容性差。丁仲如等^[29]研究显示，经过热氧化表面改性和自然氧化镍钛合金均具有良好的生物相容性，炎症反应轻。杨云龙等^[30]研究展示封堵器周围炎症反应轻，且随着包埋时间的延长，炎症反应逐渐消退，炎症细胞浸润减少。上述研究均提示，镍钛合金具有良好的生物相容性，这也是镍钛合金被广泛应用于医学领域的原因之一。本实验显示镍钛合金丝植入到大鼠心肌组织会引起炎症细胞浸润，出现炎症反应，随着植入时间延长炎症反应逐渐消退，与以上研究结果相符。进一步反应先天性心脏病封堵器镍钛合金具有良好的心肌组织相容性。

本实验尚有不足之处，植入心肌的镍钛合金量相对较少，且选择的实验动物是大鼠，由于实验动物小，以致于检测不到心肌周围镍离子的浓度，不能客观反映金镍离子的溶出量；再者合金丝放置部位不在房间隔或者室间隔，并不一定能反映临床上先天性心脏病封堵器对周围心肌的影响，需要在后续研究中继续完善。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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