改进SD-Wistar大鼠肾移植慢性排斥模型的造模方法

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.40.023

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (40): 6520-6525.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.40.023

• 器官移植动物模型 organ transplantation and animal model • 上一篇下一篇

改进SD-Wistar大鼠肾移植慢性排斥模型的造模方法

余鹏程¹，刘永光²，郭颖²，李民²，肖宗宇³，胡孔和⁴，黄进军⁵，辛军⁶，吴志强²，赵明²

福建医科大学附属泉州第一医院，1肾内科，6泌尿外科，福建省泉州市 362000；南方医科大学珠江医院，2器官移植中心，3神经外科，4骨科，5整形外科，广东省广州市 510282

出版日期:2015-09-30 发布日期:2015-09-30
通讯作者: 赵明，博士，主任医师，教授，博士生导师，南方医科大学珠江医院器官移植中心，广东省广州市 510282
作者简介:余鹏程，男，1972年生，福建省南安市人，汉族，2011年南方医科大学毕业，博士，副主任医师，主要从事肾脏病及移植免疫方向的研究。
基金资助:
泉州市科技计划项目(2009Z39)

An experimental model of chronic renal allograft rejection in SD-Wistar rats

Yu Peng-cheng¹, Liu Yong-guang², Guo Ying², Li Min², Xiao Zong-yu³, Hu Kong-he⁴, Huang Jin-jun⁵, Xin Jun⁶, Wu Zhi-qiang², Zhao Ming²

1Department of Nephrology, 6Department of Urology, Quanzhou First Hospital, Fujian Medical University, Quanzhou 362000, Fujian Province, China; 2Organ Transplant Center, 3Department of Neurosurgery, 4Department of Orthopedics, 5Department of Plastic Surgery, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510282, Guangdong Province, China

Online:2015-09-30 Published:2015-09-30
Contact: Zhao Ming, M.D., Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Organ Transplant Center, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510282, Guangdong Province, China
About author:Yu Peng-cheng, M.D., Associate chief physician, Department of Nephrology, Quanzhou First Hospital, Fujian Medical University, Quanzhou 362000, Fujian Province, China
Supported by:
a grant from Science and Technology Planning Project of Quanzhou City of China, No. 2009Z39

摘要/Abstract

摘要：

背景：国际上常用的肾移植慢性排斥模型是Fisher→Lewis大鼠肾移植模型等，但这些模型在国内均较难以获得并且价格昂贵，大规模使用受到了一定的限制。

目的：探索建立SD→Wistar大鼠肾移植慢性排斥模型的新方法。

方法：将56对SD→Wistar大鼠作左肾原位移植，受体自身右肾保留作为内对照。23只成功移植的受体大鼠随机分为模型组(n=15)和对照组(n=8)。模型组大鼠在移植后给予10 d的小剂量环孢素微乳化剂[2 mg/(kg·d)，腹腔注射]，对照组大鼠未给予免疫抑制治疗。

结果与结论：对照组大鼠所有移植肾均在4周内出现不可逆的急性排斥反应，移植肾坏死；模型组大鼠移植后4，8，12周时均可见移植肾中出现中等度的炎症细胞浸润，在移植后12周内出现典型的慢性排斥组织病理学改变，其Banff总分随移植后时间的延长而升高。2组大鼠所有受体的自身右肾均没有出现组织病理学改变。模型组大鼠移植后第4天环孢素浓度谷值为(153.2±17.1) μg/L。说明通过给予肾移植的SD→Wistar大鼠受体10 d小剂量的环孢素微乳化制剂(2 mg/kg)，可使移植肾出现中等度的炎症细胞浸润并于12周内形成慢性排斥的典型组织病理学改变，可作为研究肾移植慢性排斥的动物模型。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

关键词: 实验动物, 组织构建实验模型, 大鼠, 肾移植, 慢性排斥, 组织病理学, 环孢素

Abstract:

BACKGROUND: Fisher-Lewis rat kidney transplant models are the international common chronic renal allograft rejection models, but their application is greatly limited because of difficulty in model preparation and high costs.

OBJECTIVE: To explore a new method of establishing SD-Wistar rat models of chronic renal allograft rejection.

METHODS: Fifty-six pairs of SD-Wistar rats were subjected to left kidney orthotopic transplantation. The right kidneys of the recipients were intact and used as internal controls. 23 rat recipients were randomly divided into model group (n=15) and control group (n=8). The rats in the model group were injected with cyclosporine microemulsion for 10 days (2 mg/kg/day,i.p.) after kidney transplantation. The rats in the control group were not treated with immunosuppressive therapy.

RESULTS AND CONCLUSION: The irreversible acute rejection occurred in all the transplanted kidneys of rats in the control group within 4 weeks, leading to the necrosis of transplanted kidney. Moderate inflammatory cell infiltration appeared in the transplanted kidneys of rats in the model group at 4, 8 and 12 weeks after transplantation. Typical histopathological changes of chronic rejection were observed within 12 weeks after transplantation. The Banff total scores were increased with time after transplantation. All these histopathological changes were not observed in the intact right kidneys of rat recipients in both groups. The valley value of cyclosporine concentration in the transplanted rats in the model group was (153.2±17.1) μg/L at 4 days after transplantation. These results demonstrate that after a short course treatment of cyclosporine microemulsion (2 mg/kg/day for 10 days, i.p.) in SD-Wistar rat recipients, moderate inflammatory cell infiltration was followed by development of chronic rejection within 12 weeks, and such animal models can be used for studying chronic renal allograft rejection.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

Key words: Transplantation, Kidney Transplantation, Graft Rejection, Cyclosporine

中图分类号:

R318

余鹏程，刘永光，郭颖，李民，肖宗宇，胡孔和，黄进军，辛军，吴志强，赵明. 改进SD-Wistar大鼠肾移植慢性排斥模型的造模方法[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(40): 6520-6525.

Yu Peng-cheng, Liu Yong-guang, Guo Ying, Li Min, Xiao Zong-yu, Hu Kong-he, Huang Jin-jun, Xin Jun, Wu Zhi-qiang, Zhao Ming. An experimental model of chronic renal allograft rejection in SD-Wistar rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(40): 6520-6525.

图/表（结果） 3

2.1 造模成功动物数量及过程共56对大鼠施行肾移植，实验早期及技术熟练期各28对，实验早期存活14只，其中移植肾存活9只，成功率只有32%；技术熟练期成活受体24只，其中移植肾存活23只，成功率82%。24只存活受体随机分为慢性排斥组16只，其中移植肾梗阻坏死1只，移植肾存活15只，纳入结果分析；对照组8只，移植肾4周内均因急性排斥坏死。技术熟练期热缺血时间10-15 s，冷缺血时间40-60 min，总手术时间2.0-2.5 h，其中受体肾移植手术时间1.5-2.0 h。实验流程见图2。 2.2 造模方法的改进 1965年Fisher^[13]首次采用显微外科技术制作了大鼠肾移植模型，之后国际上众多学者在此基础上作了各种手术改进，大鼠同种异体原位肾移植逐渐成为公认的稳定的肾移植免疫研究的动物模型^[14-17]。有关大鼠肾移植模型建立有多种手术方式，本实验采用了Siber等^[11]的原位左肾移植技术。 2.3 模型稳定性更好作者采用端端吻合技术重建移植肾肾动脉、肾静脉及输尿管，无需阻断腹主动脉和下腔静脉，以减少对受体血液动力学影响，实验结果表明，该技术虽然对显微外科操作有较高的要求，但术后血管狭窄、输尿管梗阻等并发症少，模型稳定，是理想的肾移植造模方法。 2.4 肾移植慢性排斥模型大鼠移植肾的组织形态移植后第4周时，模型组大鼠移植肾存活，外观饱满，血供良好，与原右肾相比外观、形态和大小均无明显的改变(图3A)。光镜下见移植肾肾间质出现明显的单个核细胞浸润，肾小球、肾小动脉、肾小管未见其他病理改变(图3B)；对照组所有受体大鼠移植肾明显肿胀，质地坚硬，切面呈斑点状，充血，暗淡，移植肾坏死(图3C)。光镜下显示肾小球血管内膜细胞坏死，动脉管壁细胞成灶性坏死，肾小管上皮细胞坏死脱落，间质炎症细胞浸润(图3D，E)；右肾未出现任何组织学改变。移植后第8周时，模型组大鼠移植肾仍存活，外观、大小与右肾相比无明显改变，光镜下病变较第4周加重，除肾间质炎症细胞(单个核细胞)浸润外，肾小球基底膜开始增厚，肾小管尚无明显病变(图4)。右肾未出现任何组织学改变。

移植后第12周时，模型组大鼠移植肾仍存活，体积较右肾缩小，色泽较苍白(图5A)。光镜下病变进一步加重，出现肾小球基底膜增厚，广泛的肾小球硬化、萎缩以及间质纤维化、炎症，小动脉内膜增厚，管腔狭窄甚至完全闭塞，肾小管萎缩，呈典型的慢性排斥病理改变(图5B-D)。阴性内对照的右肾未出现任何组织学改变。模型组大鼠移植肾组织病理学Banff总分见表1。

2.5 肾移植慢性排斥大鼠模型的环孢素浓度模型组受体大鼠术后第4天环孢素浓度为(153.2±17.1) μg/L。 2.6 肾移植慢性排斥大鼠模型的常见并发症和死亡原因由于实验采用的都是技术熟练期成功的大鼠，且大鼠肾移植难度较高，所以需分析手术熟练情况对造模成功率的影响。肾移植慢性排斥大鼠模型的常见并发症和死亡原因见表2，3。

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引言

材料方法

1.1 造模动物及材料实验于2009年5月至2010年3月在南方医科大学珠江医院移植免疫研究所及广东省神经外科研究所完成。供体为清洁级成年SD大鼠56只，体质量250-300 g，受体为清洁级成年Wistar大鼠56只，体质量300-350 g，雌雄不论，由南方医科大学实验动物中心及广东省实验动物中心提供，实验动物许可证号分别为SCXK粤2006-0015和SCXK粤2008-0002。动物使用实验动物中心提供的标准鼠粮和自来水自由饲养。实验经作者所在单位实验动物伦理委员会批准，实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。

1.2 造模方法大鼠同种异体原位肾移植是最常用的肾移植免疫研究模型，实验参考文献[4，11]，行保留受体右肾的左肾原位肾移植。保留受体自身右肾，一方面可作为受体自身的内对照样本，与移植肾同步对比其组织病理学的动态变化；另一方面，避免切除右肾对受者的进一步打击，提高受体的存活率，提高模型的制作成功率。供、受体术前均禁食12 h，不禁水，麻醉用3.6%水合氯醛 350 mg/kg腹腔注射，相对无菌手术。采用显微技术分离供鼠左肾动脉、肾静脉以及输尿管后，以4 ℃乳酸林格氏液(含肝素25×10³U/L)从腹主动脉原位灌注左肾。靠腹主动脉处剪断左肾动脉，斜行剪断输尿管，剪取供肾，将供肾放入4 ℃无菌乳酸林格氏液中修整血管后保存。分离出受体左肾后，整块切除左肾。将移植肾放入受体左肾窝，端端吻合供、受体左肾静脉、肾动脉。开放左肾静脉、肾动脉，最后端端吻合供、受体输尿管。受体右肾不切除，完整保留作为对照(图1)。

1.3 术后处理和分组成活受体随机分为模型组(n=15)和对照组(n=8)。模型组于手术当天及手术后9 d，腹腔注射环孢素A微乳化剂(杭州中美华东制药有限公司)(软胶囊剪破后用生理盐水稀释)2 mg/kg，1次/d，以抑制急性排斥反应。对照组大鼠未给予环孢素A治疗。所有受体均于造模当天一次性肌注氨苄青霉素钠50 mg/kg。

1.4 生存率分析术后观察各组成活情况。

1.5 移植肾组织病理学观察术后4，8，12周时，每组随机取5只受体大鼠断颈处死，摘取移植肾，用体积分数10%中性甲醛固定，制作石蜡切片，行苏木精-伊红染色、PAS染色和PASM-Masson's染色，按照Banff 2007移植肾病理分类方案^[12]，于光镜(奥林巴斯公司)下双盲方式观测组织病理学变化情况，分别对移植肾组织的单个核细胞浸润、肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化及小动脉内膜增厚程度等慢性损害进行评分，每项分为0-3分。

1.6 血液中环孢素浓度的测量于术后第4天，从模型组随机取8只受者大鼠，从尾静脉采血测定环孢素浓度谷值。

1.7 主要观察指标肾移植慢性排斥相关的肾组织病理学变化及血液中环孢素浓度。

1.8 统计学分析计量资料以x(_)±s表示，组间比较采用t检验，用SPSS12.0软件进行分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

与既往文献报道大鼠肾移植慢性排斥模型相比，本实验模型具有以下特点：①保留受体自身右肾。对于受体自身右肾的处理，参考文献[4]，保留了受体自身右肾。一方面可作为受体自身的内对照样本，与移植肾同步对比其组织病理学的动态变化；另一方面，避免切除右肾对受体的进一步打击，提高受体的存活率，提高模型的制作成功率。既往研究已经证实，保留大鼠受体自身右肾，在术后16-18周仍可以保护移植肾，防止出现蛋白尿^[18-20]。由于整个肾功能足够代偿，在移植肾发生慢性排斥的情况下，仍可维持正常的血肌酐水平。这个特点决定了这个模型主要适用于以移植肾的组织学变化或免疫学指标为主要观察指标的移植免疫机制以及药物疗效的研究，不适用于以受者肾功能为主要观察指标的研究。②肾移植后采用腹腔注射小剂量的环孢素微乳剂抑制免疫反应。模型组使用了环孢素抑制免疫，对于SD→Wistar大鼠的肾移植，辛宇鹏等^[21]报道使用的是口服10 mg/kg的剂量。考虑到环孢素分子量大，为脂溶性，不溶于水，口服不易吸收而生物利用度低；同时口服的软胶囊剂型内的药液相对无菌，可用于腹腔注射，而腹腔注射相对大鼠灌胃操作难度小。将临床上口服环孢素微乳化剂软胶囊药液稀释成混悬液，通过腹腔注射给药，并且采用了较小的剂量2 mg/kg。剂量较小，免疫抑制的强度小，模型出现慢性排斥的时间可能提早。反之，如果环孢素用量过大，药物本身就会引起类似于慢性排斥的移植肾组织学改变^[22-25]，从而影响慢性排斥模型的准确性。通过血药浓度监测，发现采用这样的给药方式和剂量受体环孢素血清药物浓度可以达到150 μg/L左右。实验结果表明，这样的浓度既抑制了大鼠移植肾不可逆的急性排斥反应，诱导移植肾存活，同时在移植4周以后使移植肾逐渐出现了慢性排斥的病理表现，达到预期的造模目的。③选用SD和Wistar大鼠作为供受体。肾移植慢性排斥模型除需要显微手术技巧外，还涉及到大鼠供受体品系的配对选择。如前所述，国际上目前最为常用的肾移植慢性排斥模型是近交系Fisher→Lewis大鼠的肾移植，另外还有DA→BN，DA→WF大鼠的移植。SD和Wistar大鼠均属于远交系品种，在没有使用免疫抑制剂的情况下，两者之间肾移植会产生很强烈的急性排斥反应^[26]。本实验中对照组在4周内均出现不可逆的排斥反应，证实了这个观点。辛宇鹏等^[21]于2004年建立了SD→Wistar大鼠的肾移植硬化加速模型，其特点是在供肾原有冷缺血时间基础上再延长1 h，移植后通过灌胃口服10d的较大剂量环孢素(10 mg/kg)以抑制急性排斥，8周即可出现典型的慢性移植肾肾病的病理表现。由于使用了较大剂量的环孢素，同时冷缺血时间长，这个模型移植肾的病理特点是炎症反应的程度轻，其移植肾慢性硬化失功的主要原因可能并非免疫因素，而是缺血再灌注和环孢素毒性作用，与慢性排斥的发病机制和病理特点不甚相同。因此，本研究改进了上述模型的制作方法，采用小剂量的环孢素(2 mg/kg)，并且使用较简便的腹腔注射给药途径，在不延长供肾冷缺血时间的条件下，成功诱导了移植肾的存活，并且在第12周出现血管周围和间质的炎症、纤维化、肾小球硬化、血管内膜增厚以及肾小管萎缩等组织学变化，与人肾移植慢性排斥的典型病理表现相近^[12^，^27]。其组织病理学变化的显著特点是炎症细胞浸润明显并且贯穿于组织学变化发生发展的整个过程，但其炎症反应并未导致不可逆的急性排斥，不影响移植肾的存活。既往的研究已经表明，先于慢性排斥并且贯穿于整个病理过程的炎症反应是慢性排斥发生发展必不可少的重要因素^[28-36]。因此，这个模型是较理想的肾移植慢性排斥动物模型。综上所述，在短期腹腔注射小剂量环孢素微乳剂的条件下，成功制作了保留受体自身右肾的SD-Wistar大鼠间原位左肾移植慢性排斥模型。这个模型具有来源丰富, 价格低廉，手术操作简便，病变形成迅速和特异等优点，可以用于研究慢性排斥的发病机制以及各种药物对慢性排斥的防治效果。中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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An experimental model of chronic renal allograft rejection in SD-Wistar rats

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