实验变应性鼻炎模型小鼠构建以及与Th1/Th2失衡的相关性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.40.022

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (40): 6515-6519.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.40.022

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实验变应性鼻炎模型小鼠构建以及与Th1/Th2失衡的相关性

李林格，冯娟，胡斌，寿玺，张春，张瑜，张华

新疆医科大学第一附属医院耳鼻喉科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830011

出版日期:2015-09-30 发布日期:2015-09-30
通讯作者: 张华，博士，博士生导师，教授，新疆医科大学第一附属医院耳鼻喉科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830011
作者简介:李林格，女，1983年生，汉族，硕士
基金资助:
国家自然科学基金(81160125)

Construction of mouse models of experimental allergic rhinitis and the correlation with Th1/Th2 imbalance

Li Lin-ge, Feng Juan, Hu Bin, Shou Xi, Zhang Chun, Zhang Yu, Zhang Hua

Department of Otorhinolaryngology, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China

Online:2015-09-30 Published:2015-09-30
Contact: Zhang Hua, M.D., Doctoral supervisor, Professor, Department of Otorhinolaryngology, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
About author:Li Lin-ge, Master, Department of Otorhinolaryngology, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81160125

摘要/Abstract

摘要：

背景：变应性鼻炎是指特应性个体接触变应原后，主要由IgE介导的介质组胺释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病，与Th1和Th2免疫失衡相关。干扰素γ是Th1细胞分泌的细胞因子，而白细胞介素4是Th2细胞分泌的细胞因子。
目的：构建稳定的129Sv小鼠变应性鼻炎模型，为129Sv小鼠为背景来源的基因敲除小鼠构建实验变应性鼻炎模型奠定基础，观察IgE、白细胞介素4和干扰素γ浓度变化。
方法：将小鼠24只随机分2组，模型组采用卵清蛋白腹腔注射致敏激发，建立小鼠变应性鼻炎模型，对照组腹腔注射PBS。建模成功后用取小鼠鼻黏膜染色后评估鼻黏膜嗜酸性粒细胞、浆细胞浸润的病理变化。用ELISA法检测白细胞介素4和干扰素γ细胞因子水平和卵清蛋白特异性IgE抗体浓度。
结果与结论：与对照组相比，ELISA法检测显示，模型组血清中卵清蛋白-IgE和白细胞介素4浓度明显升高，干扰素γ浓度显著降低(P < 0.05)；苏木精-伊红染色显示，模型组纤毛倒伏，黏膜下层浆液腺增生明显，嗜酸性粒细胞、浆细胞浸润较明显。结果证实，实验成功构建实验变应性鼻炎小鼠模型，变应性鼻炎的发病机制与Th1/Th2失衡有关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

关键词: 实验动物, 组织构建实验模型, 变应性鼻炎, 鼻科学, 变态反应性疾病, 小鼠, 卵清蛋白, 炎症反应, 细胞因子, Th1/Th2平衡, 嗜酸性粒细胞, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Atopic individuals predispose to allergic rhinitis after contacting with an allergen, which is mainly released by IgE-mediated histamine. Allergic rhinitis is a kind of non-infectious inflammatory disease that involves a variety of immune cells and cytokines and is related to Th1 and Th2 immune imbalance. Interferon γ is a cytokine secreted by Th1 cells, while interleukin-4 is a cytokine secreted by Th2 cells.

OBJECTIVE: To establish a stable 129Sv mouse model of allergic rhinitis, so as to lay the foundation of establishing gene knockout 129Sv mouse models of allergic rhinitis, and to observe the concentration variation of IgE, interleukin-4 and interferon γ.

METHODS: Twenty-four mice were randomly divided into 2 groups: model and control groups. Mice in the model group were sensitized by intraperitoneal injection of ovalbumin to establish mouse models of allergic rhinitis. Mice in the control group were subjected to intraperitoneal injection of PBS. After successful modeling, pathological changes of nasal eosinophils and plasmocyte infiltration were evaluated by nasal mucosa staining. Interleukin 4 and interferon γ levels and ovalbumin-specific IgE antibody concentration were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.

RESULTS AND CONCLUSION: Enzyme-linked immunosorbent assay showed that compared with the control group, serum ovalbumin-IgE and interleukin-4 concentrations were significantly increased, and Interferon γ concentration was significantly lower in the model group (P < 0.05). Hematoxylin-eosin staining results showed that cilia lodging and submucosal serous gland hyperplasia, eosinophils and plasmocyte infiltration were obvious. These results confirm that a mouse model of allergic rhinitis was successfully constructed in this study and the pathogenesis of allergic rhinitis was related to Th1/Th2 imbalance.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Models, Animal, Rhinitis, Mice

中图分类号:

R318

李林格，冯娟，胡斌，寿玺，张春，张瑜，张华. 实验变应性鼻炎模型小鼠构建以及与Th1/Th2失衡的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(40): 6515-6519.

Li Lin-ge, Feng Juan, Hu Bin, Shou Xi, Zhang Chun, Zhang Yu, Zhang Hua. Construction of mouse models of experimental allergic rhinitis and the correlation with Th1/Th2 imbalance[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(40): 6515-6519.

图/表（结果） 2

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引言

材料方法

1.1 造模动物及材料选取清洁级8周龄雌性野生型129/SV小鼠24只，体质量16-22 g。小鼠购于上海南方模式生物科技发展有限公司，饲养于新疆医科大学第一附属医院动物医学中心，许可证号：SCXK(沪)2009-0023，所有小鼠饲养在层流隔离环境饲养室中，室内温度控制在 22-26 ℃，湿度50%-65%，光照控制12 h/12 h明暗交替；小鼠笼盒、垫料、饮用水均经高温高压灭菌处理；饲料购自广东省医学实验动物中心，为经⁶⁰Co辐照灭菌的全营养饲料。

变应性鼻炎小鼠模型构建相关试剂及设备：
试剂及仪器	来源
ELISA试剂盒(IgE，白细胞介素4，干扰素γ)	美国R&D公司
卵清蛋白、氢氧化铝佐剂	美国sigma公司
天平	瑞士梅特勒-托利多公司

1.2 造模方法

实验变应性鼻炎模型小鼠的构建^[4]：将24只小鼠随机分为模型组和对照组，每组各12只。

模型组：致敏阶段于第1天开始，腹腔注射药物的配制方法为：用天平称取160 μg卵清蛋白，80 mg氢氧化铝，分别加入8 000 μL PBS中。每只每次腹腔注射剂量是 200 μL，每次腹腔注射间隔1 d，即为第1，3，5，7，9，11，13天。共计为7次；激发阶段于小鼠腹腔注射致敏之后的1周后开始，即为第21天，用5%卵清蛋白溶液对两组小鼠分别进行雾化吸入30 min(雾化率约为30 mg/m³)， 30 min之后，用配置好的体积分数10%的卵清蛋白溶液滴入小鼠两侧鼻腔，用1 mL注射器去针头后每侧鼻腔各滴入10 μL，每天激发1次，连续7 d。

对照组：致敏阶段于第1天开始，腹腔注射药物用PBS无菌缓冲液代替，每只每次腹腔注射剂量是100 μL，每次腹腔注射间隔1 d，即为第1，3，5，7，9，11，13天。共计为7次；激发阶段于小鼠腹腔注射致敏之后的一周后开始，即为第21天，用PBS无菌缓冲液进行雾化吸入 30 min(雾化率约为30 mg/m³)，30 min后，用用1 mL注射器去针头后每侧鼻腔各滴入10 μL PBS无菌缓冲液小鼠鼻腔，每天激发1次，连续7 d。

1.3 造模成功的检测标准依据症状(喷嚏、流涕、鼻痒)评估总分判定实验性变应性鼻炎小鼠造模是否成功^[^4]。末次雾化、滴鼻激发后观察30-60 min，采用叠加量化加分，总分大于5分表示建模成功，小鼠行为学症状分级评评分标准见表1。

1.4 小鼠血清中卵清蛋白特异性IgE抗体、白细胞介素4、干扰素γ水平检测经小鼠尾静脉采血，收集小鼠血液后离心获得血清并分装，应用酶联免疫吸附法，按照小鼠特异性IgE抗体、白细胞介素4及干扰素γ的ELISA试剂盒的说明书要求进行检测其浓度。

1.5 小鼠鼻黏膜形态学改变末次激发观察1 h之后的 24 h之内进行取材，每只小鼠取出鼻中隔黏膜以多聚甲醛固定、石蜡包埋、和切片处理后行苏木精-伊红染色。

脱水封固后在光学显微镜下观察小鼠嗜酸性粒细胞及浆细胞浸润情况，鼻黏膜苏木精-伊红染色计数嗜酸性粒细胞。

1.6 主要观察指标小鼠行为学变化、各组卵清蛋白特异性IgE、白细胞介素4、干扰素γ的浓度、嗜酸性粒细胞和浆细胞形态。

1.7 统计学分析计量资料均采用x(_)±s表示，采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，组间数据差异的比较采用独立样本t 检验，相关性分析采用Pearson直线相关检验分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

近年来多项研究结果表明变应性鼻炎是IgE介导的T淋巴细胞两种亚型Th1/Th2免疫失衡为特点的一种免疫性疾病是Ⅰ型变态反应，在Th1和Th2之间可交互调节^[2]，即所谓的Th1/Th2功能平衡。正常情况下Th1和Th2平衡是机体免疫反应调节的基本方式，当发生遗传变异和环境因素改变时会导致与Th1和Th2失衡相关的变应性疾病的发生发展^[5]。有研究报道小鼠的CD4⁺T细胞株按产生细胞因子的类型和生物学功能，可分为Th1和Th2两种类型^[6]。Maggi等^[7]于1991年发现人类也有类似小鼠的Th1和Th2亚群，之后开始应用小鼠研究过敏性疾病。 Th1和Th2之间通过细胞因子而互相调节，Th1和Th2细胞分泌不同的细胞因子，Th1细胞分泌的细胞因子主要有白细胞介素2，干扰素γ，a，β等，主要介导细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，辅助抗体生成，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的发生，故称为炎症性T细胞，而Th2细胞分泌细胞因子主要有白细胞介素4，5，6，10等，主要功能为刺激B细胞增殖并产生免疫球蛋白G1和IgE抗体，与体液免疫有关。白细胞介素4促进IgE的合成，而干扰素γ抑制白细胞介素4所诱导的IgE合成，说明TH1和TH2细胞均调控IgE的合成。过敏体质者可能有较多产生白细胞介素4的过敏原特异性T细胞并能分泌较多白细胞介素4。Th1和Th2的平衡或白细胞介素4和干扰素γ量的比例是IgE合成的重要决定因素^[8]。 Th1和Th2细胞通过彼此分泌的细胞因子进行交叉调节和相互抑制，变应性鼻炎患者接触变应原之后在抗原提呈细胞MHC-Ⅱ和Th0的协助下被传递给刚从胸腺组织生成并释放的细胞与其表面的抗原特异性细胞结合，Th0细胞被激活，导致Th1和Th2失衡^[9]。干扰素γ是Th1细胞分泌细胞因子的典型代表，可以抑制白细胞介素4的分泌，阻止Th0细胞向Th2细胞的分化。在变应性鼻炎模型构建过程中，报道了不同的造模方法，以甲苯-2，4二异氰酸酯(TDI)为致敏原^[10-14]，以卵清蛋白和氢氧化铝为致敏原^[15-16]，还有用以真菌(互隔交链孢霉)^[17]、豚草花粉等为过敏原^[18]，应用卵清蛋白和Al(OH)³佐剂联合经腹腔注射致敏可以同时促进Th1和Th2型细胞免疫反应，卵清蛋白局部鼻内致敏、鼻内激惹是建立变应性鼻炎小鼠模型诱导好的实验方法，是实验选用卵清蛋白和氢氧化铝构建实验变应性鼻炎模型的主要原因^[4]。在结果中模型组进入激发阶段出现抓痒、间断喷嚏、鼻周红肿等症状，清水鼻涕较多。正常对照组安静如常，且无喷嚏、流涕，无明显异常行为，提示模型组小鼠已有明显的呼吸道变应性炎性反应症状^[19]，病理组织显示纤毛倒伏，黏膜下层浆液腺增生明显，可见嗜酸性粒细胞、浆细胞浸润，两组都显示嗜酸性粒细胞及浆液腺不同程度的浸润由此证实了模型组造模成功^[20]，而对照组建模失败。同时ELISA结果显示：模型组小鼠特异性IgE水平及细胞因子白细胞介素4水平明显高于对照组而模型组干扰素γ水平低于对照组，因此可以证实模型组小鼠是以Th2免疫为主的变应性免疫反应。Th2分泌细胞因子白细胞介素4的表达量增加，从而增加嗜酸性粒细胞数量，加重气道炎症。苏木精-伊红染色结果显示，模型组嗜酸性粒细胞计数高于对照组，由此可证明Th1/Th2失衡在气道变应性疾病机制中起着重要作用，进一步应用129/Sv小鼠成功构建(构建基因敲除小鼠的背景来源)变应性鼻炎模型。实验表明，卵清蛋白致敏129Sv小鼠，出现了变应性鼻炎的典型分子生物学特征。成功建立129Sv小鼠变应性鼻炎模型。另外，由于卵清蛋白诱导的雌性BALB/c小鼠嗜酸性粒细胞浸润较雄性显著^[21]。因此，本次实验选择约8周的成熟雌性129/Sv小鼠，构建的模型能够成功模拟出打喷嚏、鼻痒搔鼻等鼻部症状，诱导出鼻腔黏膜下嗜酸性粒细胞及其他炎性细胞浸润的生理改变^[22]。此外，在以Th2型免疫反应为主导的小鼠变应性炎性反应中，变应原特异性 IgE抗体滴度的升高，是该炎性反应的主要特征之一^[23]。因此，实验检测了小鼠血清中卵清蛋白特异性IgE抗体的浓度，发现模型组小鼠体内卵清蛋白特异性免疫球蛋白IgE的浓度较对照组明显升高，同时标志Th2型变态反应水平的细胞因子白细胞介素4在模型组小鼠中也显著高表达。研究证实Th1/Th2与变应性鼻炎密切相关，随着分子生物学和遗传学、免疫学等学科的深入研究，许多研究证实变应性鼻炎是多基因调控，受环境和遗传的共同影响，其发生与众多基因相关，如：IgE、干扰素γ、TAP、Treg细胞、T细胞受体、细胞因子及相应受体等有关^[24-32]，而构建变应性鼻炎动物模型，不仅阐明变应性鼻炎发病机制相关和对变应性鼻炎的基因治疗和发展特异性药物疗法找到一个新靶点，而进而阐明变应性鼻炎临床表型多样性的本质，为临床个体化治疗提供一定依据。随着人类基因计划组计划的研究进展和基因敲除技术的发展，可以进一步深入通过中国群体多态性研究、人类学研究、疾病相关性研究等找到更有价值的科学遗传依据的研究揭示变应性鼻炎的发病机制，并提供变应性鼻炎诊断及治疗的新策略。中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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