纳米银抗菌作用机制：剂量依赖性促进细菌凋亡

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.38.019

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (38): 6173-6178.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.38.019

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纳米银抗菌作用机制：剂量依赖性促进细菌凋亡

于晓旭¹，鲍会静²，徐晨³，李雪²，李朝阳⁴，张月香¹，刘运德²，魏殿军⁵

¹天津市中心妇产科医院，天津市 300199；
²天津医科大学医学检验学院，天津市 300203；
⁴天津市第四中心医院，天津市 300140；
⁵天津大学材料科学与工程学院，天津市 300192；
⁵天津医科大学第二医院，天津市 300201

通讯作者: 魏殿军，教授，天津医科大学第二医院，天津市 300201 刘运德，教授，天津医科大学医学检验学院，天津市 300203
作者简介:于晓旭，女，1989年生，山东省泰安市人，汉族，天津市中心妇产科医院，主要从事纳米银抗菌机制的研究。
基金资助:
天津医学重点学科基金资助(201301)；天津医科大学基金(2011KY42)

Antibacterial mechanism of silver nanoparticles: a dose-dependent promotion of cell apoptosis

Yu Xiao-xu¹, Bao Hui-jing², Xu Chen³, Li Xue², Li Zhao-yang⁴, Zhang Yue-xiang¹, Liu Yun-de², Wei Dian-jun⁵

¹Tianjin Central Hospital of Gynecology & Obstetrics, Tianjin 300199, China;
²School of Medical Examination, Tianjin Medical University, Tianjin 300203, China; ³Tianjin 4^th Centre Hospital, Tianjin 300140, China;
⁴School of Materials Science and Engineering, Tianjin University, Tianjin 300192, China;
⁵Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300201, China

Contact: Wei Dian-jun, Professor, Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300201, China Liu Yun-de, Professor, School of Medical Examination, Tianjin Medical University, Tianjin 300203, China
About author:Yu Xiao-xu, Studying for master’s degree, Tianjin Central Hospital of Gynecology & Obstetrics, Tianjin 300199, China
Supported by:
the Medical Key Discipline Foundation of Tianjin, No. 201301; the Fund of Tianjin Medical University, No. 2011KY42

摘要/Abstract

摘要：

背景：纳米银具有高效、广谱抗菌性及不易产生耐药性等优点，已成为目前抗菌材料的研究热点，但目前尚不明确其抗菌的确切机制。

目的：研究纳米银抵抗细菌生长的机制。

方法：采用抑菌环实验检测Ti、TiO₂及载纳米银TiO₂对单克隆大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制作用；将大肠杆菌接种于LB液体培养基中，分别加入0，5，10 mg/L的纳米银溶液，检测24 h内的菌液A值，进行琼脂糖凝胶电泳，分析细菌DNA的变化，应用Annexin V和PI双染色，采用流式细胞术检测细菌凋亡。

结果与结论：Ti和TiO₂对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌无明显抑制现象，在TiO₂管载纳米银材料片周围出现了明显抑菌环。加入纳米银溶液后，大肠杆菌菌液A值明显降低，并且随着加入纳米银质量浓度的增加，降低趋势更明显。加入纳米银溶液后，大肠杆菌的DNA含量明显减少，并且减少程度随加入纳米银溶液质量浓度的增加而增加。加入纳米银后，细菌Annexin V阳性率增加，并且这种增加趋势与加入纳米银的质量浓度呈正比。表明纳米银可通过促进细菌凋亡这一机制来影响细菌生长。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 纳米材料, 纳米银, 抑菌环, 生长曲线, 细菌DNA, 细菌凋亡

Abstract:

BACKGROUND: Silver nanoparticles (AgNPs) show strong antibacterial effect and are not easy to have drug resistance. But the antibacterial mechanisms of AgNPs have not been well developed.
OBJECTIVE: To explain the antibacterial mechanisms of AgNPs.
METHODS: We investigated the influence of Ti, TiO₂ and TiO₂ containing AgNPs on Escherichia coli and Staphylococcus aureus by bacterial inhibition ring test. Escherichia coli was cultured in LB liquid medium with 0, 5, 10 mg/L AgNPs. We measured the absorbance value of bacterial culture. DNA gel electrophoresis was used to study the effect of AgNPs on Escherichia coli DNA. Then we researched the character of apoptosis on Escherichia coli by Annexin V and PI staining, using flow cytometry.
RESULTS AND CONCLUSION: The inhibiting effect of Ti and TiO₂ on Escherichia coli and Staphylococcus aureus was not obvious. But the inhibition rings of TiO₂ containing AgNPs to bacteria appeared. The absorbance value of Escherichia coli culture was reduced when Escherichia coli was co-cultured with AgNPs. And this decrease tendency was in direct proportion with AgNPs concentration. AgNPs reduced the amount of DNA of Escherichia coli and this tendency was directly proportional with AgNPs concentration. The Escherichia coli apoptosis rate induced by AgNPs was increased and this tendency was positively correlated to the AgNPs concentration. These results indicate that AgNPs can induce bacterial apoptosis to influence the growth of bacteria.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Silver, Escherichia coli, Nanoparticles

中图分类号:

R318

于晓旭，鲍会静，徐晨，李雪，李朝阳，张月香，刘运德，魏殿军. 纳米银抗菌作用机制：剂量依赖性促进细菌凋亡[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(38): 6173-6178.

Yu Xiao-xu, Bao Hui-jing, Xu Chen, Li Xue, Li Zhao-yang, Zhang Yue-xiang, Liu Yun-de, Wei Dian-jun. Antibacterial mechanism of silver nanoparticles: a dose-dependent promotion of cell apoptosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(38): 6173-6178.

图/表（结果） 3

2.1 纳米银溶液的表征结果透射电镜结果显示颗粒为圆形，大小均匀，直径在5-10 nm之间(图1)，通过元素分析可以明确是银元素，说明实验中所用的溶液为纳米级别银颗粒。
2.2 抑菌环实验结果细菌抑菌环实验结果表明，Ti和TiO₂管材料片等对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌没有出现明显的抑制现象，在TiO₂管载纳米银材料片周围出现了明显的抑菌环(图2)。

2.3 大肠杆菌生长曲线通过检测A值绘制出大肠杆菌的生长曲线(图3)，未加纳米银的对照组大肠杆菌生长曲线表现出正常的变化趋势，加入纳米银溶液后，相同时间点的菌液的A值比对照组降低，并且随着加入纳米银质量浓度的增加，这种降低的趋势越明显。
2.4 纳米银对细菌DNA的影响提取大肠杆菌DNA进行凝胶电泳分析表明，加入纳米银溶液后，大肠杆菌的DNA含量与对照组相比明显减少，并且减少的程度随加入纳米银溶液质量浓度的增加而增加(图4)。

2.5 纳米银对细菌凋亡的影响通过Annexin V和PI双染色、流式细胞术定量检测凋亡细菌的比例，结果表明加入纳米银刺激后，细菌Annexin V阳性率增加，并且这种增加的趋势与加入纳米银的质量浓度呈正比(图5A)。凋亡分为早期凋亡和中晚期凋亡，纳米银刺激后，早期凋亡和中晚期凋亡细菌的比例均增加(图5A)。经过统计分析发现，这种早期细菌凋亡增加的趋势没有统计学意义(图5B)，而中晚期细菌凋亡增加的趋势有统计学意义(P < 0.05，图5C)，但总的细菌凋亡比例增加有统计学意义(P < 0.05，图5D)。

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引言

纳米材料作为一种新型材料，已渗透至医学成像、传感、药物靶向运输、人工植入物等许多医学领域，引起越来越多的专家和学者的关注^[1]。纳米颗粒凭借其较强的医学作用而成为一种新兴药物，比如纳米颗粒可用于癌症的治疗^[2]，以及对抗人体病原菌等^[3-6]。银的抗菌性能早在16世纪就被广泛应用于医药界，如用银片覆盖伤口预防溃烂，用银丝织成纱布包裹皮肤创伤，婴儿出生时滴上硝酸银溶液可防止黏膜感染^[7]。20世纪30年代，抗生素的发现一度使人们忽视了对银抗菌性能的利用。然而，随着抗生素等化学药物的滥用，越来越多的微生物通过变异产生了耐药性，使得一些由耐药性细菌引起的疾病无法医治，同时也使具备高效、广谱及不易产生耐药性等优点的银系杀菌剂再次引起人们的重视^[8]。
与其他金属相比，银对微生物具有较高的毒性，而对哺乳动物细胞表现的毒性较低^[9]。有研究表明，低浓度的银具有细胞相容性，而高浓度的银则具有一定的细胞毒性，可能会引发安全问题^[10]。因此掌握合理的浓度才能达到银抗菌而不伤害哺乳动物细胞的作用。
纳米银作为金属银的一种特殊形态，是指粒径在1-100 nm之间的金属银微粒，包含20-15 000个银原子，具有特定的物理、化学及生物学特征^[11]。相比银来说，纳米银具有更强的抗菌特性，对人体更具有安全性，已被提议应用于应对手术感染^[12]，作为医疗器械涂层或者作为消毒剂^[11^，^13-14]。
纳米银的高效抗菌性已引起许多专家的关注，然而其抗菌的确切机制目前仍不十分明确。目前关于银抗菌机制的研究，主要包括以下几个方面：①与蛋白质半胱氨酸残基的巯基相互作用，使其失活^[15-17]。②作用于细菌细胞膜：与细胞膜中的成分相互作用，增加膜的通透性^[9]，破坏膜的完整性^[18]。③作用于细菌的DNA：使DNA不再随机的分布于核区，而是在核区浓缩呈紧张状态^[19-21]。④进入细菌体内，抑制细菌的翻译过程^[22]。⑤降低呼吸链脱氢酶的活性，抑制呼吸链，引起活性氧物质的产生^[17]。程序性细胞死亡是真核生物中非常重要的一种机制，它可引起细胞自杀。凋亡是程序性细胞死亡的一种基因调控形式^[23]。大量研究表明，原核生物也具有表现出程序性细胞死亡标志的能力^[24]。在之前的研究中，纳米银的抗菌机制尚未有明确的定论，这必将影响纳米银材料的进一步发展和应用，因此作者采用新的技术方法，结合细菌凋亡机制，探讨纳米银是否可以引发细菌发生凋亡，力求为纳米银抗菌机制的研究提供一个全新的方向，从而为纳米银材料应用到医学领域提供实验依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计细菌观察性实验。
1.2 时间及地点于2013至2014年在天津医科大学医学检验学院中心实验室进行。
1.3 材料 Ti材料片、TiO₂管材料片及TiO₂管载纳米银的材料片均由天津大学材料科学与工程学院提供，负载纳米Ag颗粒的TiO₂纳米管采用多元醇方法，材料片大小 10 mm×14 mm×1 mm。

单克隆大肠杆菌(ATCC 25922)和金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)由天津医科大学医学检验学院中心实验室保存；1 000 mg/L纳米银溶液(上海沪正纳米科技有限公司)；FITC-conjugated Annexin V-PI试剂盒(Dojindo)；流式细胞仪(BD FACSVerse，美国)；透射电子显微镜(JEOL JEM-2100，日本)。
1.4 实验方法
纳米银溶液的表征：使用透射电子显微镜对纳米银溶液进行特征检测，取1滴纳米银溶液滴加在碳涂层铜网上，室温晾干，置于透射电镜中观察其形态，同时使用X射线能谱仪进行元素分析检测。
细菌抑菌环实验：将Ti材料片、TiO₂管材料片及TiO₂管载纳米银材料片用乙醇浸泡消毒30 min，取单克隆大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，将菌落接种至5 mL LB液体培养基中，37 ℃、220 r/min摇床培养4 h，取100 μL菌液涂布于LB固体培养基中，将已消毒材料片贴于固体培养基，过夜培养，观察结果。
大肠杆菌生长曲线：取过夜摇的大肠杆菌菌液， 1∶100转接于LB液体培养基中，实验组分别加入5， 10 mg/L纳米银溶液，对照组不加纳米银溶液，37 ℃、 220 r/min摇菌24 h，每1 h取菌液检测A值。

大肠杆菌DNA琼脂糖凝胶电泳分析：取过夜摇的大肠杆菌菌液，1∶100转接于LB液体培养基中，实验组分别加入5，10 mg/L的纳米银溶液，对照组不加纳米银溶液， 37 ℃、220 r/min摇菌4 h，每隔1 h取菌液使用细菌基因组提取试剂盒提取大肠杆菌DNA，进行琼脂糖凝胶电泳。
流式细胞术检测大肠杆菌凋亡：取过夜摇的大肠杆菌菌液，1∶100转接于LB液体培养基中，实验组分别加入 5，10 mg/L纳米银溶液，对照组不加纳米银溶液，37 ℃、 220 r/min摇菌1，3 h，每隔1 h取菌液，离心取沉淀，100 μL 1×Annexin V-binding buffer重悬沉淀后，加入5 μL FITC- Annexin V和2 μL PI染液，室温避光孵育15 min，最后加入400 μL 1×Annexin V-binding buffer，流式细胞仪检测分析。

1.5 主要观察指标纳米银抵抗细菌生长的机制。

1.6 统计学分析第一作者采用Image J和 Graph prism 6.0软件进行数据处理和统计学分析，采用单因素方差分析和 Tukey’s检验分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

随着抗生素类物质使用的越来越频繁，病原微生物对各种抗菌药物表现出强大的耐药性，耐万古霉素金黄色葡萄球菌等超级细菌的出现已引起全世界的关注，成为世界性的健康危害问题^[25]。这些危害促使人们开始探索新的抗菌物质来替代抗生素，应对这些难题^[26]。近年来，纳米技术飞速发展，已逐渐深入人们的生活，许多纳米颗粒已被证实对细菌具有较强的毒性^[27]。在之前的研究中，纳米银强大的抗菌作用已被公认，但其具体抗菌机制尚未系统的认识。
在本实验中，首先对整个实验过程中所用的纳米银溶液进行特性检测，结果表明，实验中所用的纳米银为大小均一的圆形颗粒，直径在5-10 nm，然后作者将纳米银负载于TiO₂纳米管上，通过抑菌环实验来确定纳米银对细菌生长的影响作用，在实验中选用Ti及TiO₂纳米管作为对照，以排除负载银所用的材料对细菌的影响。从图2A和B可以看出，载有纳米银的材料片周围有明显抑菌环，而在其他两种材料片周围没有出现环状现象，说明纳米银对细菌的生长具有比较明确的抵抗现象。然后选择大肠杆菌作为代表菌株，来进行深一步的探究。首先通过绘制生长曲线来研究纳米银对大肠杆菌生长状况的影响，图3显示，将纳米银与大肠杆菌共培养24 h时，纳米银可以使细菌的生长速率下降，并且加入的纳米银质量浓度越多，这种下降趋势越明显。通过提取大肠杆菌DNA进行琼脂糖凝胶电泳并进行定量分析，结果如图4所示，发现纳米银可以影响细菌的核酸，使细菌核酸总量下降，这一结果与细菌生长曲线的结果相一致。上述结果表明，纳米银可以对细菌生长产生影响，使细菌的总量下降。

近些年，细菌凋亡这一现象已经逐渐吸引人们的目光，2012年，Daniel发现抗生素诱导的细菌死亡过程中会表现出类似于凋亡的生理生化标志^[28]。同时，一些学者也发现细菌中存在凋亡这一现象^[29-30]。随后，Morones-Ramirez等^[31]研究表明纳米银与抗生素对革兰阴性细菌的作用产生协同效果。由于诱导凋亡的本质是产生了活性氧物质^[32]，而纳米银可以刺激细菌产生活性氧物质^[33]，因此考虑纳米银是否可以通过诱导细菌凋亡这一机制来对细菌的生长产生抵制作用。当细胞发生凋亡时，其膜上的磷脂酰丝氨酸会发生外翻暴露^[34]，因此采用Annexin V- PI双染色来检测细菌经纳米银刺激后是否发生凋亡。如图5A所示，加入纳米银后，凋亡细菌的比例增加，随着纳米银质量浓度的增加，这种凋亡增加的趋势越明显。图5B和C表明，早期凋亡(Annexin V阳性，PI阴性)和中晚期凋亡(Annexin V阳性，PI阳性)细菌比例均增加，但早期凋亡的这种增加趋势没有统计学意义，图5D表明总的细菌凋亡比例增加是具有统计学意义的，上述结果表明，纳米银可以引起细菌发生凋亡。

综上所述，本实验表明，纳米银可以通过诱导细菌发生凋亡来影响细菌的生长，产生抗菌作用。细菌凋亡对抗菌治疗具有非常重要的意义，它可以作为潜在的药物靶点，类似于使用化学方法促进癌症细胞凋亡，为抗菌治疗提供了一个新的方向^[35-36]。本实验第1次从细菌凋亡角度来阐释纳米银抗菌的现象，为纳米银抗菌机制的研究提供了一个新的方向，以便于更好地发挥纳米银在临床应用方面的价值。但在本实验尚存在一些不足，比如只使用大肠杆菌这种革兰阴性菌，尚未对革兰阳性菌进行系统研究等，将在下一步的研究中进行完善，从而为纳米银未来的应用提供更加完整的科学依据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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