间充质干细胞移植治疗脊髓损伤：系统评价及Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.36.023

摘要/Abstract

摘要：

背景：近年来，已在动物模型上验证了干细胞移植治疗脊髓损伤的有效性，其中间充质干细胞治疗脊髓损伤的研究最为广泛，目前也开展了一些临床研究，显示出良好的应用前景。

目的：系统评价间充质干细胞移植治疗人脊髓损伤的安全性和有效性。

方法：计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、ISI Web of knowledge、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国期刊全文数据库(CNKI)及万方数据库中间充质干细胞移植治疗人脊髓损伤的随机对照试验，检索时间均从建库至2015年7月。中文检索词为“脊髓损伤、截瘫、间充质干细胞、细胞移植、移植、骨髓移植、随机对照试验”；英文检索词为“spinal cord injury、paraplegia、cell transplantation、transplantation、mesenchymal stem cell、bone marrow transplantaion、stem cell、Randomized controlled trial”。

结果与结论：共计检索到260篇文献，其中6篇为随机对照试验，合计252例脊髓损伤患者。与对照组相比间充质干细胞移植能提高脊髓损伤患者的ASIA触觉评分、Frankel评分总体改善率、日常生活能力训练评分，差异有显著性意义(P < 0.05)，也能提高患者的ASIA运动评分、减少膀胱残余尿量，但差异无显著性意义(P > 0.05)。与对照组相比间充质干细胞移植有更高的低热反应，差异有显著性意义(P < 0.05)，此外，进行蛛网膜下腔穿刺移植也可以引起双下肢麻木，但与对照组相比差异无显著性意义(P > 0.05)。以上结果说明间充质干细胞移植治疗脊髓损伤有一定疗效，未发生严重并发症，但是还需要高质量的随机对照研究来证实间充质干细胞的安全性及有效性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 移植, 间充质干细胞, 脊髓损伤, 系统评价, Meta分析

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, the effectiveness of stem cell transplantation in the treatment of spinal cord injury has been validated in animal models, and mesenchymal stem cell transplantation for treatment of spinal cord injury has been studied most widely. Currently, there are a number of relevant clinical studies that have shown a good prospect.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of mesenchymal stem cell transplantation for spinal cord injury in human with a system review.

METHODS: PubMed database, EMBASE database, Cochrane Library, ISI Web of knowledge, CBM database, VIP database, CNKI database and Wanfang database were searched from their start year up to July 2015 for relevant randomized clinical trials on the treatment of spinal cord injury with mesenchymal stem cell transplantation. The key words were “spinal cord injury, paraplegia, cell transplantation, transplantation,mesenchymal stem cell, bone marrow transplantation, stem cell, randomized controlled trial” in English and Chinese, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: A total of 260 articles were retrieved, including 6 randomized clinical trials (252 cases). In the aspects of ASIA touch sensation score, overall Frankel score and daily life activity training score, the patients undergoing mesenchymal stem cell transplantation were significantly superior to those in the control group (P < 0.05). In addition, ASIA motor function score and residual urine volume were also improved in the patients undergoing mesenchymal stem cell transplantation, but there was no statistical difference (P > 0.05). Compared with the control group, low fever was more common in the patients undergoing mesechymal stem cell transplantation (P < 0.05). Another side effect was lower limb numbness, but there was no difference from the control group (P > 0.05). These findings suggest that mesenchymal stem cell transplantation has limited efficacy in the treatment of spinal cord injury and cannot induce severe complications, but there is a need for high-quality randomized controlled trials to prove the efficiency and safety of mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of spinal cord injury.

Key words: Mesenchymal Stem Cell Transplantation, Spinal Cord Injuries, Meta-Analysis

中图分类号:

R394.2

赵文涛，李盼盼，张海峰，吴娜萍，梁建芳. 间充质干细胞移植治疗脊髓损伤：系统评价及Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(36): 5865-5871.

Zhao Wen-tao, Li Pan-pan, Zhang Hai-feng, Wu Na-ping, Liang Jian-fang. Mesenchymal stem cell transplantation for spinal cord injury: a Meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(36): 5865-5871.

图/表（结果） 5

2.1 检索结果分析初步检索文献量为260篇，通过阅读标题、摘要有235篇被排除，通过阅读全文又有19篇文献被排除。最终纳入间充质干细胞移植治疗人脊髓损伤的文献6篇^[14-19](图1)。

2.2 基线分析及质量评价 6个随机对照试验共纳入252例脊髓损伤患者^[14-19]，其中试验组128例，对照组124例，纳入的研究均为100例以内的小样本研究，全部6个研究均位于国内，但是有2个研究论文发表在国外。按照改良Jadad量表提供的标准对这6个研究进行了严格的方法质量学评价，Jadad量表评分大于3分的有4个^[14^，¹⁶^，^18-19]，这4个研究均详细的描述了随机方法、分配隐藏方案，对退出/失访病例也有详细报道，但是干预措施为有创操作，无法实施严格的盲法，也没有使用安慰剂。Jadad量表评分0-3分质量较低的研究有2个^[15^，^17]，随机方法和分配隐藏方案报道不详细。所有研究均无选择性报告结果，纳入研究的基本特征和方法质量学评价见表1。 2.3 Meta分析结果 2.3.1 ASIA运动功能评分有6篇文献比较了间充质干细胞移植治疗脊髓损伤后ASIA运动功能评分(图2)^[14-19]。异质性检验提示纳入的6个研究异质性可以接受(P=0.10，I²=47%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示间充质干细胞移植可以提高患者的ASIA运动功能评分，但是差异无显著性意义[MD=2.04，95%CI(-0.42，4.50)，P=0.10]。 2.3.2 ASIA感觉功能评分有6篇文献比较了间充质干细胞移植治疗脊髓损伤后ASIA感觉功能评分(图3)^[14-19]。异质性检验提示纳入的6个研究无异质性(P=0.60，I²=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示间充质干细胞移植可以提高患者的ASIA感觉功能评分，且差异有显著性意义[MD=4.41，95%CI(0.44，8.39)，P=0.03]。

2.3.3 Frankel评分总体改善率有2篇文献比较了间充质干细胞移植治疗脊髓损伤后Frankel评分总体改善率(图4)^[14^，^19]。异质性检验提示纳入的2个研究异质性不明显(P=0.24，I²=26%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示间充质干细胞移植可以提高患者的Frankel评分总体改善率，且差异有显著性意义[OR=10.88，95%CI(2.42，48.99)，P=0.002]。

2.3.4 日常生活能力训练评分有4篇文献比较了间充质干细胞移植治疗脊髓损伤后日常生活能力训练评分(图5)^[14^，^16-17^，^19]。异质性检验提示纳入的4个研究异质性不明显(P=0.24，I²=28%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示与对照组相比间充质干细胞移植可以提高患者的日常生活能力训练评分，且差异有显著性意义[MD=3.40，95%CI(0.18，6.63)，P=0.04]。

2.3.5 膀胱残余尿量有2篇文献比较了间充质干细胞移植治疗脊髓损伤后膀胱残余尿量(图6)^[14^，^19]。异质性检验提示纳入的2个研究无异质性(P=0.92，I²=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示与对照组相比间充质干细胞移植可以减少膀胱残余尿量，但是差异无显著性意义[MD=-12.80，95%CI(-26.83，0.47)，P=0.06]。

2.3.6 低热低热为间充质干细胞移植的常见不良反应，有3篇文献比较了间充质干细胞移植治疗脊髓损伤后低热发生情况(图7) ^[14^，16，19]。异质性检验提示纳入的3个研究异质性很低(P=0.36，I²=3%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示与对照组相比间充质干细胞移植有更高的低热反应，且差异有显著性意义[OR=9.01，95%CI(1.66，49.02)，P=0.01]。 2.3.7 双下肢麻木间充质干细胞通过蛛网膜下腔穿刺移植有可能导致神经进一步损伤，比如双下肢麻木，有2篇文献比较了间充质干细胞移植治疗脊髓损伤后双下肢麻木发生情况(图8)^[14^，18]。异质性检验提示纳入的2个研究无异质性(P=1.00，I²=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示与对照组相比间充质干细胞蛛网膜下腔穿刺移植有更高的双下肢麻木风险，但是差异无显著性意义[OR=3.30，95%CI(0.32，34.37)，P=0.32]。

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引言

随着现代化高速交通工具、工业和建筑业的飞速发展，脊髓损伤发生率有日益增多的趋势，遗憾的是目前尚缺乏确切的治疗措施。近年来，已在动物模型中验证干细胞移植治疗脊髓损伤的有效性^[1-3]，主要研究的干细胞类型有胚胎干细胞、嗅鞘细胞、许旺细胞、间充质干细胞等^[4-6]，其中间充质干细胞治疗脊髓损伤研究最为广泛^[7]。

最近几年人们对间充质干细胞移植有很高的兴趣，主要原因是间充质干细胞容易获取，然后根据细胞的表面标记物进行分离，经过扩增后这些自体细胞再重新移植回患者体内^[8]。自体骨髓间充质干细胞移植不涉及像胚胎干细胞移植那样的伦理学问题也没有免疫排斥等问题。细胞移植途径主要有蛛网膜下腔注射和静脉注射，有报道认为通过腰穿针直接注入到患处的效果比静脉注射的效果要好^[9]。移植的细胞可以靶向迁移到损伤部位，对非急性损伤的效果优于急性损伤，主要因为急性损伤产生的炎症反应对移植细胞有杀伤性。例如在脊髓损伤晚期可以观察到磁性毫微型颗粒标记的CD34自体骨髓细胞通过腰椎穿刺后转移到损伤部位^[10]。 Brazelton等^[11]报道大鼠在接受致死剂量照射后静脉注入基因标记的骨髓间充质干细胞，发现新注射的细胞可以在损伤的神经系统定居并产生新的神经蛋白。Lee等^[12]认为脐血干细胞移植与骨髓间充质干细胞移植有同样的效果且易于收集也不会引起伦理学等问题。间充质干细胞移植后也可以通过蛋白激酶B途径增加少突胶质细胞的存活概率^[13]，这些研究都显示间充质干细胞可以转化为有功能的神经细胞。虽然动物实验显示间充质干细胞治疗脊髓损伤有很好的疗效，但这并不能说明在人体一定有效。目前间充质干细胞移植已应用于临床，为了评估间充质干细胞治疗脊髓损伤的安全性和有效性，本研究对检索到的随机对照研究进行系统评价。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 文献检索由2位检索员(吴娜萍、梁建芳)以“脊髓损伤、截瘫、间充质干细胞、细胞移植、移植、骨髓移植、随机对照试验”为中文关键词检索中国生物医学文献数据库(1978至2015年)及万方数据库(1982至2015年)；以“spinal cord injury、paraplegia、cell transplantation、transplantation、mesenchymal stem cell、bone marrow transplantaion、stem cell、Randomized controlled trial”为英文关键词检索Cochrane图书馆(2015年第6期) 、PubMed(1966至2015年)及EMbase(1989至2015年)。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准

研究类型：所有采用间充质干细胞移植治疗人脊髓损伤的随机对照试验。

研究对象：损伤在3个月以上的脊髓损伤患者且病情稳定，损伤的部位在第3颈椎到第1腰椎之间且为单发损伤。诊断标准为较公认的国际、国内标准，即采用ASIA评分或者Frankel评分。排除以下患者：①贫血、低蛋白血症、糖尿病。②脊髓空洞症、椎管狭窄。③压疮或者其他感染性疾病(肺炎、菌血症、败血症等)。④严重的心、肺功能障碍。⑤过敏体质。⑥泌尿系感染、肾盂积水、肾功能障碍。⑦年龄小于16岁。

干预措施：试验组采用自体骨髓间充质干细胞或者脐血间充质干细胞蛛网膜下腔注射到患处配合康复治疗。⑤对照组仅给予康复治疗。

1.2.2 排除标准 ①非随机对照试验或低质量随机对照试验(改良Jadad评分低于3分)。②结局指标没有按国内、国际标准进行报道，不在上述主要指标内以及数据不完整。③个案报道、综述及未阐述明确结果文献。④没有原始资料，统计方法有错误，数据混乱或诊断治疗不符合规范的文章。⑤除英语、汉语以外的其他语言文章。

1.3 文献质量评价由一位作者进行检索(梁建芳)，由另2名作者(吴娜平、李盼盼)分别对纳入文献的质量进行评价，采用改良Jadad评分量表对入选文献进行评价。改良Jadad量表从以下4个方面评价文献质量：①随机化：文献随机化的产生是否恰当，0-2分。②是否采用正确的盲法，0-2分。③随机化的分配隐藏是否正确，0-2分(其中只提及未详述各记1分)。④是否描述了患者撤出或退出的人数和理由，0-1分。总分0-3分为低质量文献，4-7分为高质量文献。偏倚风险评估采用Cochrane Handbook 5.3手册推荐的评价标准，根据该评价标准分别对每篇纳入文献做出“低度偏倚”、“高度偏倚”和“不清楚”的判断。如遇分歧讨论决定或请第4位研究者(赵文涛)裁决，参考纳入和排除标准，以确定是否纳入。纳入文献阅读全文后，对相关资料进行提取，内容包括：纳入研究的第一作者姓名、发表年份、研究对象情况(样本量、年龄、诊断标准、随访时间等)、干预的内容、结局指标。

1.4 结局指标 ①ASIA运动功能评分。②ASIA感觉功能评分。③Frankel评分总体改善率(Frankel评分提高一级或者以上的比例)。④日常生活能力训练评分。⑤膀胱残余尿量。⑥低热(体温不超过38.5 ℃)。⑦双下肢麻木。

1.5 统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)及其95%CI作为疗效分析统计量，计量资料采用均数差(MD)及其95%CI作为疗效分析统计量。采用χ²检验对各研究结果进行异质性检验，当P≥0.10，I²≤ 50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；当P < 0.1，I²> 50%说明研究间具有异质性，需要分析产生异质性的原因，进行亚组分析或者敏感性分析，如果找不到产生异质性的原因，则采用随机效应模型进行Meta分析；如果数据无法合并则采用描述性分析。

讨论

3.1 脊髓损伤治疗研究进展脊髓损伤是现代社会中常见的损伤，往往给个人和家庭带来灾难性的影响。迄今为止，尚未找到治疗脊髓损伤的理想方案，目前的主要治疗策略是大剂量注射类固醇激素和早期的手术干预以减轻脊髓水肿和随之而来的迟发性瀑布样的脊髓损伤^[20-22]。脊髓损伤可以导致躯干和四肢感觉、运动功能全部或者部分丧失，在美国截止2013年脊髓损伤的患者估计有273 000人^[23]，其中大约36.5%由汽车事故引起，28.5%由于高处坠落引起, 14.3%由于人为暴力引起。脊髓损伤患者的平均年龄为42.6岁，80.7%为男性。在这些患者当中又有40.6%的患者为四肢不完全性瘫痪，18.7%的患者为不完全截瘫，18.0%的患者为完全截瘫，11.6%的患者为完全四肢瘫。只有不到1%的患者在出院时能得到完全康复。无论是完全性还是不完全性的脊髓损伤都不止给患者带来严重的生活障碍而且会带来严重的心理、社会和经济负担。这些脊髓损伤患者还可能会伴有更高的心血管疾病、血栓性疾病、压疮、自主神经功能紊乱等疾病^[22]。脊髓损伤发生的病理生理学机制主要由初期和次级损伤两部分构成。初期脊髓损伤由暴力引起脊髓的拉伸、压缩或者折断。这些损伤可以引起脊髓灰质的出血、细胞膜的断裂、血脊髓屏障破坏，紧接着就可以出现脊髓水肿、缺血和炎症因子的释放。次级脊髓损伤紧接着初级脊髓损伤而来，初级脊髓损伤引起的水肿、缺血和炎症因子的释放可以带来瀑布效应，使周围的神经细胞继续坏死和凋亡，神经功能恢复的可能更加渺茫^[24]。次级损伤由初期脊髓损伤引起，初期脊髓损伤产生了一个恶化的微环境，这个恶化的微环境进一步阻止细胞的修复、髓鞘的再生，引起炎症、细胞缺血、脂质过氧化反应、胶质瘢痕形成、阻断离子通道、程序性的细胞凋亡^[22]。次级脊髓损伤可以划分为：急性期(2 h-2 d)；亚急性期(几天-几星期)；慢性期(几个月-几年)^[25-27]。在次级脊髓损伤这个阶段也可以观察到脊髓的修复，比如重建血运、清除坏死的细胞、损伤神经的重新修复，这个阶段正是干细胞移植治疗的时机。目前脊髓损伤治疗研究主要集中在两个方向：一个是基因治疗，另一个就是干细胞移植。目前看来两种治疗方案都没有能取得让人们满意的结果。干细胞移植疗法也面临着很多问题，比如脊髓损伤患者的选择、干细胞移植的时机、移植的方式及部位、移植后干细胞的存活、迁移过程等等。人们选择间充质干细胞进行移植主要有以下几个原因^[28-31]：①间充质干细胞容易分离和保存。②低温保存后仍保持增殖和分化能力。③祖细胞的快速多项分化能力。④很少或者没有免疫排斥反应。间充质干细胞最早发现于骨髓，后来在肌肉、脂肪组织、结缔组织都有发现。骨髓和脐血是间充质干细胞富集的部位。动物实验显示间充质干细胞可以使轴突再生、防止细胞凋亡和替代衰亡的细胞，特别是少突胶质细胞^[32]。 3.2 间充质干细胞治疗脊髓损伤效果间充质干细胞移植治疗脊髓损伤的文献并不是很多，经过规范的检索，严格按照纳入和排除标准进行文献阅读，最终纳入6个随机对照试验，252例患者，均为近几年研究。在有效性方面，间充质干细胞能提高脊髓损伤患者的ASIA触觉评分、Frankel评分总体改善率、日常生活能力训练评分，且与对照组相比差异有显著性意义，也能提高患者的ASIA运动评分、减少膀胱残余尿量，但与对照组相比差异无显著性意义。安全性方面，未见死亡病例的报道，主要的不良反应为低热，与对照组相比差异有显著性意义，进行穿刺移植也可以引起双下肢麻木，但是与对照组相比差异无显著性意义，说明间充质干细胞移植治疗脊髓损伤有一定疗效，也未见严重并发症报道，能初步肯定间充质干细胞移植的安全性。 3.3 研究的局限性和对未来的启示由于纳入的病例数有限，全部研究均位于国内(有2篇文章发表在国外)；干预措施方面有4个研究采用的骨髓干细胞移植，2个研究采用的脐血干细胞移植，虽然有文献认为2种干细胞移植有同等的效果^[12]，但是这些都可能带来Meta分析结果的偏倚，需要进一步开展大样本、高质量、多中心的研究来证实间充质干细胞治疗脊髓损伤的有效性和安全性。目前脊髓损伤的治疗效果仍然达不到人们的满意，但是干细胞移植和基因疗法等先进的治疗手段毕竟给临床医生和患者提供了希望。间充质干细胞促进脊髓修复的机制，如何选择、提纯间充质干细胞以及移植的时间、剂量、方式都需要进一步研究，干细胞移植能不能成为临床治疗脊髓损伤的常规和有效手段还需要很多的努力。中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程