可降解涂层雷帕霉素洗脱支架在冠状动脉狭窄病变处理中的安全性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.34.018

摘要/Abstract

摘要：

背景：临床可以采用冠状动脉支架置入治疗各种冠状动脉狭窄病变，术中可以选择药物洗脱性支架和裸金属支架等不同的支架类型，但不同厂家生产的支架在治疗效果和安全性等方面可能存在一定的差异。

目的：探讨不同厂家可降解涂层雷帕霉素洗脱支架在冠状动脉狭窄病变处理中的安全性。

方法：纳入冠状动脉狭窄病变患者196例，其中男116例，女80例，年龄37-81岁，均分为两组治疗，分别置入微创公司生产的Firebird可降解涂层雷帕霉素洗脱支架与乐普公司生产的Partner可降解涂层雷帕霉素洗脱支架。治疗后随访12个月，对比两组的再狭窄率、急性心肌梗死发生率、冠状动脉旁路移植或再次经皮冠状动脉介入治疗率及死亡率。

结果与结论：随访12个月，两组再狭窄率、急性心肌梗死发生率、冠状动脉旁路移植或再次经皮冠状动脉介入治疗率及死亡率比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。经随访，两组均未发生与支架材料相关的不良反应。表明在治疗冠状动脉狭窄病变的过程中，置入不同品牌的可降解涂层雷帕霉素洗脱支架均可获得良好的效果，无不良反应发生，具有一定的安全性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 生物材料, 缓释材料, 药物洗脱支架, 雷帕霉素, 冠状动脉狭窄, 介入治疗, 再狭窄率, 安全性, 生物相容性

Abstract:

BACKGROUND: Coronary artery stents can be used in clinical treatment of various lesions due to coronary artery stenosis, and different types of drug-eluting stents and bare metal stents can be used surgically. However, there are some differences in the therapeutic efficacy and safety among the stents made in different manufacturers.

OBJECTIVE: To explore the safety of biodegradable sirolimus eluting stents from different manufacturers in the treatment of coronary artery stenosis.

METHODS: Totally 193 patients with coronary artery stenosis were enrolled, including 116 males and 80 females, aged 37-81 years old. These patients were equally divided into two groups and respectively treated with Firebird stent (MicroPort) and Partner stent (LOOP INC). Patients were followed up for 12 months, and the restenosis rate,
incidence of acute myocardial infarction, rate of coronary artery bypass graft or secondary percutaneous coronary artery interventional therapy, and mortality rate were compared between two groups.

RESULTS AND CONCLUSION: After 12 months of followed-up, there was no difference in the restenosis rate, incidence of acute myocardial infarction, rate of coronary artery bypass graft or secondary percutaneous coronary artery interventional therapy, and mortality rate between two groups (P > 0.05). During the follow-up, no adverse reaction occurred in both two groups. These findings indicate that different brands of biodegradable sirolimus eluting stents can obtain good outcomes in the treatment of coronary artery stenosis, have no adverse reaction, and exhibit a certain degree of security.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Sirolimus, Drug-Eluting Stents, Coronary Stenosis

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 3

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引言

临床可采用冠状动脉支架置入治疗各种冠状动脉狭窄病变，可有效改善心肌供血情况，解除狭窄，达到治疗疾病的目的^[1]。在具体的手术过程中，可以选择的支架类型有很多，包括裸金属支架和各种药物洗脱支架^[2-3]。冠状动脉支架通过抑制急性血管闭塞、早期弹性回缩和远期血管缩窄而提供主要益处。支架置入后，由血管损伤所诱导的平滑肌细胞增生不仅是冠状动脉新生内膜的主要成分，也是再狭窄的主要机制。血管损伤反应的严重性可由支架所诱导的血管损伤程度和支架周围炎症反应所调节。使用金属裸支架置入治疗后较易出现支架内再狭窄，限制其远期成功率，其中新生内膜增生是支架内再狭窄的主要机制。金属裸支架在疏导狭窄的冠状动脉“交通”方面有一定的功效，但容易导致与它接触血管壁和内皮细胞的损伤，发生免疫反应，导致内皮细胞增生，从长期看这会导致血管再次堵塞。如何降低再狭窄率始终是国内外学者研究的焦点。药物洗脱支架也称为药物释放支架，其典型特征是药物释放的可控性。药物洗脱支架通过金属支架表面的聚合物携带药物并于置入部位洗脱释放，抑制血管内皮组织生长，达到重建血运、减少再狭窄发生的作用。目前药物洗脱支架在临床上应用较为广泛，在降低再狭窄率方面取得了良好效果。近年来，药物洗脱支架已被广泛用于简单病变或复杂病变的治疗，可明显减少新生内膜增生和再狭窄，即使对再狭窄高危患者其疗效和安全性依然明确。药物洗脱支架置入后可即刻支撑病变血管，待血管负性重构完成后即完全降解。可降解支架的优势在于支架降解后能完成金属支架不能完成的任务，如恢复血管正常的生理功能、缓解血管壁炎症、不禁锢边支血管、可在同一病变部位反复介入治疗及与磁共振检查兼容等。与金属药物支架相比，可降解涂层雷帕霉素洗脱支架在进入人体后可完全降解吸收掉，无永久植入物，无长期异物炎症反应；支架最终降解产物为水和二氧化碳，对人体完全无害；复发后方便再次介入治疗；靶病变血管的正常生理功能也将在支架吸收后得到部分恢复和改善；患者更可接受磁共振检查。但不同厂家生产的支架在治疗效果和安全性等方面可能存在一定的差异，术后心血管事件的发生率和再狭窄率等也可能各不相同^[4-6]。目前，临床应用较为广泛的可降解涂层雷帕霉素洗脱支架为微创公司生产的Firebird支架和乐普公司生产的Partner支架。本研究回顾性分析196例冠状动脉狭窄病变患者的临床资料，所有患者均行冠状动脉支架置入治疗，并分别置入微创公司和乐普公司生产的可降解涂层雷帕霉素洗脱支架，置入后随访12个月对比再狭窄率、急性心肌梗死发生率、冠状动脉旁路移植或再次经皮冠状动脉介入治疗率及死亡率。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于2011至2013年在新疆医科大学附属中医医院完成。

对象：纳入196例行冠状动脉支架置入治疗的冠状动脉狭窄病变患者，其中男116例，女80例；年龄37-81岁，平均(60.1±3.1)岁。按照治疗方法均分为观察组和对照组，分别置入乐普公司生产的Partner支架和微创公司生产的Firebird支架。

纳入标准：均经冠状动脉造影证实冠状动脉血管直径狭窄≥70%；血管直径2.5-3.5 mm。

排除标准：患有恶性肿瘤或严重的血液系统疾病；合并瓣膜病或原发性心肌病。

支架材料：手术过程中使用的可降解涂层雷帕霉素洗脱支架分别由微创公司和乐普公司提供。可降解涂层雷帕霉素洗脱支架除基体和输送系统之外，还包括雷帕霉素药物涂层。支架材料均为医用不锈钢，输送系统即快速球囊扩张导管，选用医用尼龙高分子材料，雷帕霉素药物涂层为表面涂覆药物(雷帕霉素)和高分子载体混合涂层。两种支架均具有良好的理化性质，无细胞毒性，具备良好的血液及组织相容性。环氧乙烷灭菌，一次性使用。

治疗方法：支架置入前对所有患者进行常规冠状动脉造影，利用定量计算机分析法对血管内径进行测量。两组患者手术均经股动脉路径，置入支架内径与靶血管内径比为1∶1，长病变需置入多枚支架者，在支架间重叠 2.0-3.0 mm并对重叠处行球囊高压扩张。按照标准技术置入微创公司和乐普公司生产的可降解涂层雷帕霉素洗脱支架。术后给予患者常规口服氯吡格雷和阿司匹林，密切关注患者的临床情况，按照不同患者的实际情况给予他汀类药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。

主要观察指标：置入后随访12个月，观察两组再狭窄率、急性心肌梗死发生率、冠状动脉旁路移植或再次经皮冠状动脉介入治疗率及死亡率。

统计学分析：利用SPSS 17.0软件统一处理研究中得到的所有数据，其中冠状动脉旁路移植或再次经皮冠状动脉介入治疗率等均予以χ²检验，P > 0.05表示两组数据之间差异无显著性意义。

讨论

冠状动脉狭窄病变是严重威胁人类健康的病变类型，也是目前临床医学最为重要的课题之一^[7-8]。以往治疗大多采用冠脉旁路移植，但往往需要做大量准备，住院时间长，对患者造成的伤害较大，影响患者术后生活质量。随着临床医学水平的不断提高，介入技术开始被积极地应用于临床冠状动脉狭窄治疗中。由于冠状动脉介入治疗技术疗效好、创伤小、风险低，成为临床治疗各种冠状动脉狭窄病变的重要方式^[9-10]。随着时代的发展，冠状动脉介入治疗也出现了较大变化，从期初的球囊扩张逐渐发展为金属支架^[11-13]。目前，临床使用的支架可以分为不同类型，包括裸金属支架和药物洗脱支架等^[14-15]。在药物洗脱支架出现之前的裸金属支架时代，冠状动脉旁路移植一直是冠状动脉病变的标准治疗方法，但存在于血管中的支架容易致血管壁和内皮细胞损伤，发生免疫反应，导致内皮细胞增生，从长期看这会产生血管的再次堵塞。随着药物洗脱支架的出现，使老年多支冠状动脉病变选择何种治疗方式再次成为医学工作者研究的重点。药物洗脱支架具有药物涂层，在人体中可通过控制释放支架聚合涂层来释放药效，达到治疗疾病的目的^[16-19]。药物洗脱支架运用先进的支架载药及药物控制释放技术，在机械支撑病变血管的同时在支架表面缓慢释放药物，作用于与支架接触的血管壁，解决了血管弹性回缩及内膜过度增生等问题。用于药物洗脱支架的药物根据其作用机制可分为免疫抑制药、抗增殖药、抗炎药和促进愈合药物。郝六一等^[20]通过研究发现，利用经桡动脉应用改良Crush技术置入药物洗脱支架对冠状动脉分叉病变患者进行治疗，可以获得满意的临床效果。郑勇^[21]也报道，药物洗脱支架治疗糖尿病冠状动脉长病变可以获得良好的应用效果。目前，临床使用较为广泛的药物洗脱支架为可降解涂层雷帕霉素洗脱支架。雷帕霉素是目前临床上一线使用的洗脱药物，其可通过抑制血管平滑肌细胞的迁移、修复及增殖，内皮细胞及新生内皮的过度增生，达到预防支架内再狭窄的目的。雷帕霉素在临床试验中显示出强大的免疫抑制作用，与环孢素等药物相比，雷帕霉素口服液的剂量更小(每次仅需服2.0-3.0 mg)、抗排异作用更强且不良反应更少。免疫抑制药雷帕霉素是大环内酯类抗生素，雷帕霉素与细胞内受体蛋白FKBPl2结合，抑制蛋白激酶、细胞周期蛋白复合物，使细胞增殖停止于G₁-S期，起到抑制T细胞、B细胞和平滑肌细胞增殖的作用。正因为这种细胞静止作用而非杀细胞作用机制，使平滑肌细胞仍存活。雷帕霉素支架通过特别控制释放支架聚合涂层，来释放雷帕霉素这种独特的自然合成物^[22-26]。支架选用抑制再狭窄效果良好的经典药物雷帕霉素，将先进的支架和独特的药物及给药系统结合起来，为防止各种冠状动脉狭窄病变术后再狭窄提供了前所未有的治疗，使动脉血管保持长期通畅^[27-29]。因此，给予患者可降解涂层雷帕霉素洗脱支架置入治疗，可有效解决药物作用于靶部位的浓度及时间问题，有效降低术后血管内出现再狭窄的风险^[30-32]。目前，临床应用较为广泛的可降解涂层雷帕霉素洗脱支架为微创公司生产的Firebird支架和乐普公司生产的Partner支架。本研究回顾性分析196例冠状动脉狭窄病变患者的临床资料，所有患者均行冠状动脉支架置入手术，分别置入微创公司和乐普公司生产的可降解涂层雷帕霉素洗脱支架。随访12个月发现，两组再狭窄率、急性心肌梗死发生率、冠状动脉旁路移植或再次经皮冠状动脉介入治疗率及死亡率比较差异无显著性意义，观察组与对照组接近，提示在冠状动脉支架置入治疗冠状动脉狭窄病变的过程中，予以微创公司和乐普公司提供的可降解涂层雷帕霉素洗脱支架均可以获得良好的效果且安全性高。但治疗过程中需要注意到的是，可降解涂层雷帕霉素洗脱支架虽然具有诸多优点，但在应用安全性方面也存在一定的问题^[33-34]，其中主要影响因素为支架与宿主之间的生物相容性^[35]。为此，临床要注意使用具有良好生物相容性的药物支架，并注意结合不同患者的实际情况，选择合适的支架类型^[36-37]。药物洗脱支架会对内膜增殖产生抑制作用，导致再内皮化的延迟及血栓发生率的上升^[38-39]。药物支架上的抗增殖药物和聚合物涂层不仅抑制平滑肌细胞的增生和迁移，还会对内皮细胞的功能产生影响，因而会导致支架损伤段血管愈合不良，引起血小板聚集，产生支架血栓。所以，对于容易发生血栓及病变发生在血管中远端等的患者，建议选择使用金属裸支架置入治疗^[40]。本研究有以下缺陷：①研究为回顾性研究，虽然在统计学处理过程中应用了倾向性评分匹配方法以缩小组间差异，但仍不能像前瞻性随机对照研究一样最大限度地消除混杂因素。②受到入组样本数量及观察时间等因素的影响，本次研究所得到的相关结果及相应的结论可能存在一定的片面性和不准确。因此，本研究还存在一定的不足之处，还需要在今后的研究中予以进一步完善和分析。综上所述，在冠状动脉支架置入治疗冠状动脉狭窄病变的过程中，予以可降解涂层雷帕霉素洗脱支架可以获得良好的效果且安全性高，但临床要注意结合患者的实际情况制定科学的治疗方案，以提高治疗效果，改善预后。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程