软骨细胞凋亡与内质网应激

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.33.022

摘要/Abstract

摘要：

背景：软骨细胞的凋亡最终会导致骨关节炎的发生。目前发现的软骨细胞凋亡机制有很多，但内质网应激引起其凋亡的机制尚处于初始阶段。

目的：综述分析内质网应激如何引起软骨细胞凋亡，并探寻骨关节炎治疗的新方法。

方法：第一作者通过计算机检索，检索了PubMed、CNKI、万方数据库2000年1月至2015年1月的相关文献。使用PubMed检索时，输入检索词“endoplasmic reticulum stress，chondrocyte，apoptosis”之间以“AND”形式连接，使用CNKI、万方数据库检索时，输入主题词“内质网应激，软骨细胞，凋亡”之间以“并且/与”连接，选择模糊查询进行检索。选择文章内容涉及骨关节炎的文献，较多采用近期发表在权威杂志上的相关文献。

结果与结论：初检得到中英文文献共计62篇，其中57篇符合纳入标准，对其进行综述。PERK、IRE1和ATF6三条信号通路对软骨细胞同样有重要作用。内质网应激介导的细胞凋亡机制有未折叠蛋白质反应和Ca²⁺起始信号2种，但具体机制及凋亡途径间的交叉作用还未明了。若从上述信号通路中探索软骨细胞凋亡效应的抑制分子，并将其作为治疗骨关节炎的靶点，可能会为治疗骨关节炎提供新的方法。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 软骨细胞, 内质网应激, 凋亡, 骨关节炎

Abstract:

BACKGROUND: Apoptosis of chondrocytes eventually leads to osteoarthritis. New studies find many mechanisms of chondrocyte apoptosis, but the mechanism of endoplasmic reticulum stress-induced chondrocyte apoptosis is still in the first stage.
OBJECTIVE: To review how the endoplasmic reticulum stress causes the chondrocyte apoptosis and to explore a new method of treatment for osteoarthritis.
METHODS: A computer-based online search of PubMed database, CNKI database and Wangfang database between January 2000 and January 2015 was performed to search related articles with the key words of “endoplasmic reticulum stress, chondrocyte, apoptosis” in English or in Chinese, respectively. The word “AND” was used for the connection between the word retrieval. Literatures related to osteoarthritis were selected; the articles published lately in authoritative journals were preferred.

RESULTS AND CONCLUSION: A total of 62 literatures were primarily selected, and 57 documents were involved in result analysis according to inclusion criteria. PERK, IRE1 and ATF6 play an important role in the chondrocytes. Endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis mechanisms include two kinds, UPR and Ca2+ start signal, but the specific mechanism and the interactions between apoptosis pathway are unclear. Inhibitory molecules for chondrocyte apoptosis in these signaling pathways as treatment targets for osteoarthritis may provide new methods for the treatment of osteoarthritis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Endoplasmic Reticulum, Chondrocytes, Apoptosis, Osteoarthritis

中图分类号:

R318

刘晓虎，杨坤，张平平，向川. 软骨细胞凋亡与内质网应激[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(33): 5364-5370.

Liu Xiao-hu, Yang Kun, Zhang Ping-ping, Xiang Chuan. Chondrocyte apoptosis and endoplasmic reticulum stress[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(33): 5364-5370.

图/表（结果） 3

2.1 内质网应激 2.1.1 内质网内质网是各种真核细胞内的重要细胞器之一，根据其膜上是否附着有核糖体而将其分为粗面内质网和滑面内质网。其参与执行的细胞功能有多种，在维持细胞的正常生命过程中起着极其重要的作用。它不仅是蛋白质转录后修饰与加工及新生肽链折叠、组装和运输的重要场所，还与胆固醇和磷脂等代谢有关。另外，作为细胞内最主要的Ca²⁺库，其在调节细胞内Ca²⁺平衡的同时还参与了各种细胞间信号的传导^[1]。这些进程对维持细胞存活和发挥细胞的正常生理功能具有重要的作用^[2](见图1)。

2.1.2 内质网应激内质网应激是指各种刺激导致的内质网功能紊乱，内质网腔内大量蓄积错误和未折叠的蛋白以及Ca²⁺平衡紊乱的亚细胞器的病理状态^[3]。缺乏营养物质、缺氧、紫外线、病毒感染等均可引起内质网应激，激活内质网相关的死亡(ER-associated death， ERAD)信号通路，最终导致细胞凋亡的发生^[4]。当细胞受到外界刺激时会诱发内质网应激，根据诱发的原因可把内质网应激分为3种：①未折叠蛋白质反应(unfolded protein response，UPR)。②内质网过度负荷反应(ER over load response，EOR) 。③胆固醇缺乏引发的固醇调节元件结合蛋白质(sterol regulatory element binding protein，SREBP)通路调节的反应^[5]。未折叠蛋白质反应(UPR)是3种内质网应激反应中最重要的信号通路，也是目前是研究较为深入的一个。在未折叠蛋白质反应中，有3种内质网跨膜蛋白参与：蛋白激酶R样内质网激酶(pancreatic ER kinase like ER kinase，PERK)，转录活化因子6(activating transcription factor 6，ATF6)和肌醇激酶1(inositol- requiring enzyme 1，IRE1)。研究表明，未折叠蛋白质反应是细胞为了适应新环境而产生的一种自我保护性反应，但是这种反应是否能够恢复内质网的稳态，则取决于刺激强度的大小和持续时间的长短。轻度内质网应激时，内质网通过激活未折叠蛋白质反应使细胞免受损伤，让细胞存活^[6]；另外，激活的未折叠蛋白质反应也可以启动自噬，将超出蛋白酶清除能力的错误折叠蛋白清除，恢复内质网的稳态，也使细胞存活^[7]。然而过度或持久的内质网应激并且不能及时得到修复时，内质网既可通过启动其特有的凋亡途径使细胞凋亡，也可通过过度激活自噬产生自噬性细胞死亡^[8]。 2.2 研究内质网应激对软骨细胞影响的意义关节软骨中的惟一细胞成分——软骨细胞，起着支持软骨、平衡软骨内细胞外基质的合成与降解作用。并且处于无神经、血管、淋巴管分布的特殊微环境中，其代谢仅能通过渗透作用来实现，因此软骨细胞对各种理化因素的刺激极为敏感易引起内质网应激^[9]。Yang 等^[10]，Oliver等^[11]和Tsang等^[12]的研究也证明软骨细胞中也存在内质网应激。由于软骨细胞能够感受关节内微环境的变化，进而对软骨基质的代谢平衡进行调节，所以软骨细胞的存活状态和软骨基质代谢的平衡状态，对关节疾病的发生、发展有着直接的影响^[13]。骨关节炎的主要病理改变就是软骨退变，而软骨细胞凋亡又在软骨退变的过程中发挥着很重要的作用^[14]。据最新世界卫生组织(WHO)预测，2015年中国骨关节炎患者数量将达到1.5 亿。因此，中国将成为世界上骨关节炎患病人数最多的国家之一。国内流行病学调查也显示，60岁以上的人群中，骨关节炎的患病率高达50%以上。其导致的关节疼痛、肿胀、畸形，活动能力受限，严重影响着患者的日常工作与生活。研究发现：内质网应激是通过减少软骨基质中Ⅱ型胶原和蛋白多糖的表达来间接导致软骨细胞凋亡的^[15-16]，从而引起骨关节炎的发生。Takada等^[17]的研究提示若能通过一定的方法抑制内质网应激引起的软骨细胞凋亡，可能会为骨关节炎的防治提供一个新的并且有效的途径。目前，在这方面研究较多的是胰腺细胞、心肌细胞和神经元细胞等，并有大量文献报道，为糖尿病、心肌缺血、退行性神经病变等的发病机制提供了有力支持^[18]。但软骨细胞中的内质网应激研究尚处于起步阶段。因此，研究内质网应激对软骨细胞的影响在骨关节炎发病中的作用具有重要的临床意义，若能通过有效的途径阻断内质网应激，减少软骨细胞的凋亡，从而减少骨关节炎患者的软骨缺失，也许能防治骨关节炎的发生与发展。 2.3 内质网应激的信号通路内质网应激是通过激活未折叠蛋白质反应来发挥调控细胞凋亡作用的。当内质网腔内未折叠蛋白大量蓄积时，3种内质网跨膜蛋白：PERK，IRE1以及ATF6与伴侣分子葡萄糖调节蛋白78(Glucose regulated protein of 78KDa，GRP78)解离，结合未折叠蛋白，使蛋白质正确折叠。Bip，是热休克蛋白70 (Heat shock protein of VOKDa，HSP70 )家族的一员，是内质网腔内的一种分子伴侣，也称为葡萄糖调节蛋白78，其在内质网应激中发挥着重要的调节作用，其诱导表达可作为内质网应激激活的标志。PERK和IRE1与GRP78解离以后，通过自身磷酸化和二聚化而激活，但ATF6则需要转入高尔基体内被蛋白水解酶水解成转录因子而激活。内质网应激下游信息的传递及相关基因的表达需要这些活性成分的诱导才能启动未折叠蛋白反应。 2.3.1 PERK信号通路 PERK是内质网I型跨膜蛋白，在未发生内质网应激时，PERK的N端管腔的结构域和GRP78结合形成稳定的复合物而不能被磷酸化，处于失活状态。当发生内质网应激时，大量的未折叠蛋白或错误折叠蛋白与GRP78结合，将PERK从复合物中解离出来，形成二聚体，通过跨膜磷酸化而转导内质网应激反应信号。活化的PERK使翻译起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2 alpha，eIF2α)发生磷酸化，使GDP与GTP的交换发生障碍，导致蛋白质的合成暂停或减缓^[19]，起适应性的过程。eIF2α磷酸化的同时，内质网应激相关的基因活化转录因子4(activating transcription factor 4，ATF4)表达上调，进而激活它的CAAT/增强子结合蛋白同源蛋白的表达，CAAT/增强子结合蛋白同源蛋白通过上调细胞生长抑制与DNA损伤诱导基因34(growth arrest and DNA damage-inducible gene 34，GADD34)的表达，负反馈使eIF2α去磷酸化，使内质网伴侣蛋白的合成增加^[20]，激活内质网应激，从而启动细胞凋亡程序。 2.3.2 IRE1信号通路 IRE1也是内质网膜上的I型跨膜蛋白，与PERK一样，其N端管腔的结构域和GRP78结合形成稳定的复合物而不能被磷酸化，处于失活状态。发生内质网应激时，其与GRP78解离，通过自身的磷酸化和二聚化而激活，激活的IRE1由ATF6诱导表达的XBP-1剪接，剪接后的mRNA发生了翻译框移，编码产生一个转录活性较强的，含碱性亮氨酸拉链结构域的转录因子X盒结合蛋白(X-box binding protein-1 splicing，XBP1s)^[21]。XBP1s进入细胞核后与内质网应激反应元件(ER stress response element，ERSE)的基因启动子相结合，加快蛋白折叠和错误折叠蛋白的降解，恢复内质网的功能^[22]。除了上调XBP1s的表达外，IRE1还可以降解许多分泌型蛋白的mRNA，使内质网内的蛋白质负荷降低^[5]，使细胞存活。但过度应激时，其可激活下游的信号分子而诱导细胞调亡得发生。 2.3.3 ATF6信号通路 ATF6是内质网膜Ⅱ型跨膜蛋白，分为ATF-6α和ATF-6β两种构型。其N端位于细胞质中，C端位于内质网腔中。N端包含一个碱性亮氨酸拉链家族的转录因子结构域。非内质网应激状态下ATF6以酶原形式存在于内质网腔内。与PERK和IRE1不同的是，发生内质网应激时，ATF6与GRP78解离，以小泡形式转运到高尔基体后才能被激活，先后经过高尔基体的膜蛋白S1P(Site-1 Protease)和S2P(Site-2 Protease)水解，成为有活性的片段：N-ATF-6α与N-ATF-6β，进而发挥作用^[23]。活化的ATF6进入细胞核，使具有的转录因子X盒结合蛋白1(Xbox-binding protein 1，XBP1)进行转录，促进内质网腔内的蛋白质发生正确的折叠，减缓内质网应激；但强烈持久的内质网应激时，ATF6的靶基因CAAT/增强子结合蛋白同源蛋白等凋亡相关基因被激活，将无法逆转地清除发生内质网应激的细胞，导致细胞凋亡^[24] 2.3.4 三条信号通路在软骨细胞中的作用目前观点认为，内质网应激是细胞应对外界刺激的第一反应。PERK、IRE1和ATF6 三条信号通路在软骨细胞中同样具有重要的作用，对软骨细胞的生长、凋亡及炎症反应等都有影响^[25] (见图2)。

多项研究表明，在PERK信号通路中，B细胞淋巴瘤/白血病基因(B cell lymphoma/leukmia 2，Bcl-2)联合的永生基因(Bcl-2 associated athanogene 1，BAG1)能使PERK信号通路中的软骨细胞凋亡降低^[27-30]，起着负性调节的作用；GRP78的表达上调可诱导细胞内内质网应激反应的发生，内质网腔内Ca²⁺的不断蓄积，增加了软骨肉瘤细胞的凋亡；而GRP94则起到缓解软骨炎症的作用。 Hamamura等^[31]和Yang等^[28]的研究表明，与IRE1相关的p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK)信号通路在软骨炎症时会增加关节的破坏，BAG1可将BAX、BAK和Bcl-X1与软骨肿瘤细胞的联系降低。 BBF2H7(BBF2 human homolog on chromosome7)与ATF6的结构极其相似，都属于ATF家族，在发生内质网应激时剪切和释放，在软骨细胞中BBF2H7有较高表达。Saito等^[32]研究发现：敲除BBF2H7基因后的小鼠软骨的发育严重不良，软骨细胞外基质蛋白的合成明显降低；在将其下游基因Sec23a导入敲除BBF2H7基因后的软骨细胞后，细胞外基质蛋白的转运和分泌功能重新恢复。另外，他们还证实：BBF2H7-Sec23a这一信号通路激活细胞外基质蛋白的分泌和转运，直接影响了软骨细胞的生长发育^[33]。 2.4 内质网应激引起的细胞凋亡细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是在基因调控下而完成的细胞主动死亡的过程，是细胞的一项主要功能^[34]。该过程是一种生理性、主动性、非炎症性且不可逆的。当发生细胞凋亡时，电镜下可见细胞逐渐收缩变小变圆，并与邻近细胞脱离，失去微绒毛结构，胞浆发生浓缩，内质网扩张呈泡状而且与细胞膜融合。线粒体内的DNA断裂,核仁裂解,进而细胞膜内陷将细胞分割成许多个膜包裹的凋亡小体。另外，细胞凋亡时，核酸内切酶被激活，切割连结区域的DNA，将DNA切割成大小为180-200 bp或其倍数的小片段。除了已知的外源性途径(死亡受体途径)和内源性途径(线粒体途径)能够引起细胞凋亡外，对于细胞凋亡的这些特征性表现，不少研究发现：内质网在细胞凋亡的过程中起着与以上两种途径不同的作用。因此，内质网应激引起的细胞凋亡途径成为目前关注较多的一种新的凋亡途径。其是因为应激过度产生的一种正常的病理生理现象。当未折叠蛋白质反应不能及时缓解内质网应激状态时，PERK、ATF6 和IRE1的下游蛋白：活化转录因子ATF4、XBP-1、GADD153等表达增多，内质网的功能被扰乱，诱导细胞发生凋亡，使机体免受有害细胞的损伤^[35]。现已证实内质网应激相关的促凋亡的分子主要有：GADD153、caspase-12、Bax 和Bak蛋白等；抑制凋亡的分子主要有：GPR78、ORP-150、BAP-31和Bcl-2等。 2.4.1 内质网应激介导的细胞凋亡机制目前发现内质网应激介导的细胞凋亡机制至少包括2种，即未折叠蛋白质反应和Ca²⁺起始信号 未折叠蛋白质反应与细胞凋亡：强烈或持久内质网应激时，细胞内大量积累的PERK、ATF6、IRE1活化，激活生长抑制DNA损伤基因153(GADDl53)或CAAT/增强子结合蛋白同源蛋白、JNK、半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)以及bcl-2家族等下游凋亡信号分子，从而引起细胞凋亡。GADDl53/增强子结合蛋白同源蛋白的主要作用是在未折叠蛋白质反应过程中通过编码蛋白质来促进细胞凋亡，其具体机制还不清楚^[36]。有研究表明：GADDl53/增强子结合蛋白同源蛋白可能是通过降低了Bcl-2的表达及耗尽谷胱甘肽而降低细胞的抗凋亡能力，Bcl-2能调节内质网内Ca²⁺稳态，诱导细胞凋亡^[37]。另外，内质网应激还可使磷酸化的IRE1激活JNK途径，磷酸化的IRE1作用在感受蛋白TRAF2上，启动一系列磷酸化反应，最终促使细胞发生凋亡^[38]。 Ca²⁺稳态与细胞凋亡：Ca²⁺作为细胞内传递信号的第二信使，是一个广泛意义上的信号分子，在多种细胞活动的信号传导过程中都起着重要作用。内质网是Ca²⁺储备和信号转导的重要场所，因此，由内质网应激引起的细胞凋亡必然与Ca²⁺有着千丝万缕的联系。Ca²⁺在内质网中的释放以及胞浆中的浓度都在内质网应激引起的细胞凋亡中起着重要的作用^[39]。目前认为细胞内的Ca²⁺的稳态主要是内质网来维持的。静息状态下，内质网腔内Ca²⁺浓度要比胞浆内高得多，维持这梯度的是位于内质网膜上的3种与Ca²⁺的摄入和释放有关的通道，蓝尼叮受体(ryanodine receptor，RyR)和1，4，5-三磷酸肌醇受体(inosito-l 1，4，5-triphosphate receptor，IP3R)主要向胞浆内释放Ca²⁺，Ca²⁺泵(Ca²⁺-ATPase)或肌浆网Ca²⁺泵(SERCA) 可将Ca²⁺转运回内质网中。Ca²⁺稳态的维持主要依靠内质网上的Ca²⁺通道，任何因素引起上述Ca²⁺通道的改变，都可能造成内质网腔内Ca²⁺平衡紊乱。内质网内生物学意义最大的是游离Ca²⁺。反映内质网腔内Ca²⁺水平的钙网膜蛋白是内质网腔内主要与Ca²⁺相结合的蛋白^[40]，当内质网Ca²⁺失衡致胞质中的游离Ca²⁺升高，钙蛋白酶被激活。活化的钙蛋白酶从胞质移到内质网表面，切割并激活内质网膜上的Caspase-12，最终引起Caspase级联反应，导致细胞凋亡。 2.4.2 内质网应激引起的细胞凋亡途径内质网应激引起的细胞凋亡有其自身特有的的信号通路，被称为ERAD途径，包括增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein)途径、c-Jun氨基酸末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase，JNK)途径、Bcl-2家族和Caspase- 12的活化。其中增强子结合蛋白同源蛋白和JNK是内质网应激与细胞凋亡之间相互联系的重要中间信号分子，Bcl-2家族是凋亡信号转导的重要调节信号分子，Caspase-12是最终执行细胞凋亡作用的终末分子^[41] ，(见图3)。 增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)途径：CHOP，也称为生长抑制和DNA诱导基因153(Growth arrest and DNA damage-inducible gene 153，GADD153)，属于C/EBP转录因子家族成员，是内质网应激的一个特异转录因子。主要参与调节下游相关凋亡基因的表达，是内质网应激的标志。生理状态下CAAT/增强子结合蛋白同源蛋白的浓度很低，当发生内质网应激时，其浓度显著增加，表明其被诱导表达。PERK、ATF6和IRE1这3条信号通路均能够激活CAAT/增强子结合蛋白同源蛋白的转录，但PERK- eIF2α-ATF4则是CAAT/增强子结合蛋白同源蛋白转录所必需。CAAT/增强子结合蛋白同源蛋白的明显表达主要通过影响内质网腔内蛋白的折叠功能，进而引起细胞周期停滞并发DNA损伤，最终通过激活Caspase3使细胞发生凋亡；因而，CAAT/增强子结合蛋白同源蛋白的高表达起到了促进凋亡的作用^[42]。 JNK途径：JNK信号通路对细胞的存活和凋亡都有着非常重要的作用。JNK的短暂激活可使细胞繁殖，而持久激活则会引起细胞凋亡^[43]。发生内质网应激时，活化的IRE1与肿瘤坏死因子受体相关因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2)两者相互作用，募集ASK1而形成IRE-1/TRAF2/ASK1三聚体，激活JNK信号通路，JNK激活后从胞质转移到细胞核内，通过激活c-Jun、c-Fos、EIK-1 等转录因子，而诱导TNF、Fas-L等配体的表达，激活死亡受体途径。同时，活化的JNK也可在胞质中通过上调Bim、Bid的表达，激活Bax等促凋亡蛋白介导的线粒体凋亡途径^[44]，可见内质网应激引起的细胞凋亡与外源性的死亡受体途径及内源性的线粒体途径都有着密切的联系，其复杂程度有待进一步研究。 Bcl-2家族：Bcl-2家族不仅只存在于线粒体中，也广泛分布于内质网膜上，起着调节内质网稳态的作用，并对内质网应激引起的凋亡途径有着重要的调控作用^[45]。正常情况下，内质网膜上的促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2结合处于失活状态；当发生内质网应激时，Bax构象改变使内质网膜的完整性遭到破坏，引起Ca²⁺外流，从而激活Caspase的家族成员钙调蛋白分解酶，随后激活Caspase-12，引起Caspase依赖的细胞凋亡的发生^[46]。同时，从内质网腔内释放的Ca²⁺也可进入线粒体，导致线粒体膜通透性增加，释放出细胞色素C，从而激活Caspase，引起细胞凋亡。 Caspase-12活化：在目前已知的14种Caspase中，与内质网应激凋亡途径关系最为密切的是Caspase- 12。有研究发现：Caspase-12对非内质网凋亡刺激无任何反应，仅在内质网应激刺激下，由内质网膜转移到胞质后依次激活Caspase-9 和Caspase-3，引起细胞凋亡，而且激活Caspase-9时并不依赖Apaf-1和细胞色素 C这两种线粒体凋亡途径的成分^[47]。大量研究表明，内质网在软骨细胞凋亡的信号过程中发挥着重要作用，激活其下游的Caspase和其他蛋白酶，但具体机理还不明确^[48]。 2.4.3 内质网应激介导的细胞凋亡在软骨细胞中的研究正常的软骨细胞中也发生凋亡，一般多位于软骨的表层，但能被检出的很少^[49]，其是调控软骨生长发育、控制软骨细胞功能、稳定关节内微环境所必需的一种生理过程^[50]。过度凋亡却是有害的，也是引起骨关节炎的一个重要机制^[51]。研究发现：骨关节炎中软骨细胞的凋亡大多发生于软骨的表层和中层^[52]，深层可能也有，但只是一种猜想。近年来，国内外的学者发现软骨细胞凋亡的数量和骨关节炎的病程、程度高度正相关^[53]。所以，软骨细胞的凋亡在骨关节炎的发病中起着关键作用^[54]。目前，研究比较透彻并获得公认的主要是Fas途径和NO途径^[55]。Yang等^[10]研究发现内质网应激相关的软骨细胞凋亡途径可能是独立的凋亡途径。Oliver等^[11]研究表明，在骨关节炎患者的关节软骨中，GRP78和Bcl-2结合抗凋亡基因(Bcl-2 associated athanogene-1，Bag-1)表达升高^[56]。以上实验结果均表明：内质网应激可以引起软骨细胞的凋亡。最近体内外实验均提示：软骨细胞中聚集晚期糖基化终末产物会使细胞发生内质网应激，糖基化终末产物与GRP78结合形成复合体，最终导致软骨细胞凋亡，引起骨关节炎的发生^[57]。提示内质网应激是通过增加软骨细胞的凋亡及抑制细胞外基质的产生来参与骨关节炎的病理过程的。

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