静脉输注氨甲环酸对全膝关节置换后隐性失血的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.31.004

摘要/Abstract

摘要：

背景：人工全膝关节置换过程中，止血带的使用、手术创伤等因素会导致纤溶系统的异常激活，是术后失血的主要原因。氨甲环酸是一类抗纤溶药物，在人工全膝关节置换中使用，可减少置换后显性失血、总失血量，并降低异体血输血率。然而，氨甲环酸对人工全膝关节置换后隐性失血的影响尚未明确。
目的：观察静脉输注氨甲环酸对初次全膝关节置换后隐性失血的影响。
方法：回顾性分析2013年6至12月北京大学第三医院行初次单侧全膝关节置换54例患者的临床资料，按照是否使用氨甲环酸分为两组。氨甲环酸组22例在术中经静脉给予总量2 g的氨甲环酸，对照组32例使用等量生理盐水。两组患者置换后均口服利伐沙班抗凝。记录患者置换前及置换后连续5 d的血红蛋白、血红细胞压积，采用Gross方程计算总失血量和隐性失血量，比较两组间失血量的差异性。置换后1周行下肢静脉超声检查，判断有无下肢深静脉血栓形成。
结果与结论：两组患者一般资料、围术期情况等比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。氨甲环酸组患者置换后引流量、显性失血量、总失血量、自体血回输量、异体血输注量均明显少于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)。根据Gross方程计算隐性失血量，氨甲环酸组为(302.9±189.9) mL，对照组为(596.8±271.4) mL，差异有显著性意义(P < 0.05)。置换后两组各发生1例下肢肌间静脉血栓。提示静脉输注氨甲环酸能显著减少单侧全膝关节置换后隐性失血量，降低异体血输血量，同时不增加下肢静脉血栓的发生率。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 植入物, 人工假体, 氨甲环酸, 全膝关节置换, 隐性失血, 疗效, 静脉血栓

Abstract:

BACKGROUND: Massive blood loss was caused by an over-reactive fibrinolytic system, as a sequence of tourniquet usage and surgery trauma in total knee arthroplasty. As an antifibrinolytic drug, tranexamic acid has been proven to decrease not only the obvious and total blood loss, but also the ratio of allograft blood transfusion in total knee arthroplasty. Nevertheless, the effect of tranexamic acid on hidden blood loss in total knee arthroplasty had not been clarified yet.
OBJECTIVE: To observe the effect of intravenous infusion of tranexamic acid on hidden blood loss in primary total knee arthroplasty.
METHODS: Clinical data of 54 patients who received primary unilateral total knee arthroplasty in the Third Hospital, Peking University from June to December 2013 were retrospectively analyzed. They were divided into two groups according to the use of tranexamic acid. 22 patients in the tranexamic acid group were given 2 g
tranexamic acid by intravenous infusion during surgery. 32 patients in the control group were given an equal volume of physiological saline. Patients in both groups were orally given anticoagulant rivaroxaban after replacement. Hemoglobin level and blood hematocrit were recorded before and after surgery for 5 consecutive days. The total amount of blood loss and hidden blood loss were calculated by using Cross equation. The difference in the amount of blood loss was compared between the two groups. Lower extremity venous ultrasound examination was conducted at 1 week after replacement to determine deep venous thrombosis in the lower limb.
RESULTS AND CONCLUSION: No significant difference in general data and perioperative conditions was detected between the two groups (P > 0.05). Postoperative drainage, dominant blood loss, total blood volume, the amount of autologous blood transfusion and the amount of allogeneic blood transfusion were significantly less in the tranexamic acid group than in the control group (P < 0.05). According to Gross formula, the difference of hidden blood loss was statistically significant between the tranexamic acid group (302.9±189.9) mL and the control group (596.8±271.4) mL (P < 0.05). Deep vein thrombosis appeared in one case between the two groups after replacement. Results indicate that intravenous infusion of tranexamic acid dramatically decreased the hidden blood loss in unilateral total knee arthroplasty, reduced allogeneic blood transfusion, and simultaneously did not increase the incidence of deep vein thrombosis in the lower limb.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Arthroplasty, Replacement, Knee, Tranexamic Acid, Blood Loss, Surgical

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 5

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引言

材料方法

设计：对比观察试验。
时间及地点：于2013年6至12月在北京大学第三医院骨科完成。
对象：纳入2013年6至12月北京大学第三医院收治的全膝关节置换患者54例，其中男5例，女49例；年龄52-78岁，平均66.1岁。
纳入标准：①原发性膝关节骨关节炎患者。②接受初次、单侧手术。③病历资料完整。④患者知情同意。
排除标准：①出血性疾病患者。②置换前血红蛋白低于100 g/L。③患侧下肢既往感染史。④有恶性肿瘤、周围神经血管疾病或血管栓塞病史。⑤临床数据存在明显录入错误的病例，如置换后第1天引流量与置换后自体血回输量相同。⑥肾功能不全、肝功能不全、严重心脏疾患(或近12个月行冠脉支架置入)、严重呼吸系统疾患。
按照是否使用氨甲环酸将54例患者分为氨甲环酸组和对照组，其中氨甲环酸组22例患者上止血带前15 min静脉输注氨甲环酸1 g(广药集团，批号：国药准字H20056987，规格：10 mL∶1.0 g)，以及术毕、松止血带前再次输注氨甲环酸1 g的治疗方法；对照组32例按相同方法给予等量生理盐水输注。两组患者一般资料比较差异无显著性意义，具有可比性。
材料：本研究使用GenesisⅡ髁间开放式假体，生产商为施乐辉公司(Smith & Nephew Inc)，GenesisⅡ全膝关节系统在股骨部分的假体，材料选择为铸造钴铬钼合金(Co-Cr-Mo)，胫骨假体为钛合金材(titanium alloy，Ti-6Al-4V)，关节垫片材料为超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。这些材质都已被证明具有很好的生物学相容性和力学性能，材料不被腐蚀同时对机体不产生毒副作用。该系统在骨水泥接触面采用特殊的多孔、粗糙设计，增加了假体同骨水泥的结合能力；在非骨水泥接触面，使用铬材料特殊处理过后，保证了界面的低摩擦性。这些表面材料特质保证了假体的低摩擦、低磨损，从而提高了假体的设计使用寿命。
方法：
置换方法：所有患者切皮前常规使用气囊止血带，压力为300-320 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，持续到置换结束，无松放止血带操作。采用膝前正中切口，髌旁内侧入路切开关节囊。术中使用高速脉冲冲洗枪冲洗松质骨面及伤口。假体选择施乐辉公司GenesisⅡ髁间开放式假体，均未接受髌骨置换。置换后常规放置伤口引流，连接自体血回输装置(生产商Stryker Inc，CBC 2 ConstavacTM型)，过滤回输6 h内的引流血，6 h后的引流计量后医疗处理。置换后弹力绷带常规加压包扎患肢，术毕24 h后解除患肢绷带加压包扎并拔除伤口引流管。
置换后处理：置换日及置换后第1天常规进行补液治疗，避免出现低血容量情况，并根据患者情况鼓励置换后第1天开始恢复术前饮食。麻醉恢复后即嘱患者开始活动踝关节，进行主动肌肉收缩锻炼。置换后1 d开始床上直抬腿的股四头肌力量训练，置换后两三天在助行器辅助下行走。患者置换后口服利伐沙班(口服Xa因子抑制剂，德国拜耳公司生产)10 mg进行深静脉血栓预防，1次/d至置换后5周。
本研究掌握的临床输血指征：①血红蛋白≤80 g/L。②红细胞压积≤20%。③患者未达到①，②指标，但出现严重胸闷、乏力等贫血相关表现。
检测指标：
显性失血量为术中失血量加置换后引流量。
隐性失血量根据Gross方程计算^[21]：
失血总量(mL)=置换前血容量×(置换前红细胞压积-置换后红细胞压积)。
置换前血容量根据Nadler方法计算：血容量= k1×H3+k2×W+k3，男性患者k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.183 3，女性患者k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3= 0.183 3，H指患者身高(m)，W为体质量(kg)。
隐性失血量(mL)=失血总量+自体血回输量+异体血回输量-显性失血量。
主要观察指标：置换后1周行双下肢静脉超声检查，观察静脉血栓发生情况(图1)。监测置换后1-5 d的血红蛋白、红细胞压积，记录置换后伤口引流量、自体血回输量、异体输血量。
统计学分析：应用SPSS 19.0统计软件包对数据进行分析，试验结果以x(_)±s表示。对符合正态分布的数据组间采用独立样本t 检验，对不符合正态分布的失血量情况，采用秩和检验，定义P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

氨甲环酸是一种抗纤溶药物，能竞争性阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上的吸附，防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶所降解和溶解，从而达到止血的效果^{[6, 22]}，静脉输注能够使氨甲环酸快速进入关节滑液和滑膜组织中^[23]。

Good等^[13]在2003年的随机对照研究表明，使用氨甲环酸后可减少人工全膝关节置换后引流量约50%，总失血量减少约30%，并能降低置换后输血量。Panteli等[6]对7篇随机对照研究的荟萃分析显示，应用氨甲环酸能够减少置换后引流量大约220 mL，同时平均减少置换后血红蛋白最大下降值约10 g/L。大量文献表明应用氨甲环酸可以减少全膝关节置换后的显性失血量及总失血量，并降低置换后输血率^{[7, 12, 14-15, 20, 24-25]}。本研究结果显示，接受术中输注氨甲环酸的氨甲环酸组患者，置换后显性失血量、置换后异体血输注量均显著少于对照组，同文献报道的结果相一致。

隐性失血是术后积留在关节腔与外渗到组织间隙的血液、以及溶血作用导致的血红蛋白丢失，其发生机制尚不明确。文献报道隐性失血量占术后失血量的50%- 70%^[26-28]。氨甲环酸能否减少人工全膝关节置换后隐性失血存在争议。Good等^[13]的研究对此给出了否定的结论，然而Ishida等[29]观察到氨甲环酸能减轻人工全膝关节置换后术侧肢体的肿胀程度，分析其对减少隐性失血可能存在有一定作用。张瑜哲等[30]的研究则表明，氨甲环酸能明显减少人工全膝关节置换后隐性失血。总体而言，目前对氨甲环酸影响隐性失血的直接报道较少，临床结论不明确^[14]。本组病例的手术操作均由同一临床工作组完成，患者一般情况、围术期补液量及置换后抗凝方面，差异均无显著性意义。由Gross方程计算出，氨甲环酸组置换后隐形失血量明显少于对照组，组间差异有显著性意义(P < 0.05)，故作者认为静脉输注氨甲环酸可减少单侧全膝关节置换后的隐性失血量。

氨甲环酸作为抗纤溶药物，在理论上有增加血栓事件的可能^[31]，故有学者对其在关节置换术中应用的安全性，提出过质疑^[32]。Endo等^[33]曾报道过1例患者因接受24 h连续输注氨甲环酸而导致血栓发生的病例，Upadhyay等^[34]报道了1例27岁患者，因膀胱损伤出血而接受氨甲环酸治疗，因工作失误导致输注剂量增大到10 g，以致发生了髂血管的血栓。由此可见，在长时间或大剂量使用氨甲环酸时，有发生血栓事件的可能。然而，Astedt等[35]指出氨甲环酸不影响正常血管壁的纤溶活性。Benoni等^[22]发现氨甲环酸主要在伤口局部表达抗纤溶效果，这同Good等^[13]的研究结果相符。Yang等^[12]的荟萃分析显示，是否使用氨甲环酸，对术后凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间无影响。苗兵等^[36]认为应用氨甲环酸可以有效抑制关节置换引起的机体纤溶亢进，同时不影响凝血系统的其他因子功能。国内张福江等[37]研究发现，对全膝关节置换患者使用氨甲环酸后，同对照组相比置换后组间纤维蛋白原、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间的差异无显著性意义(P > 0.05)。Zhang等^[14]对15篇文献进行Meta分析，尽管所有研究的样本量均较小，但结果显示氨甲环酸组在深静脉血栓发生率方面，同对照组差异无显著性意义。Panteli等^[6]和Ho等^[25]的Meta分析表明关节置换中应用氨甲环酸并不增加血栓风险，国内张阳等^[38]、傅德杰等^[39]对既往文献进行了荟萃分析，也支持这一结论。本组中氨甲环酸组与对照组各发生1例肌间静脉血栓事件，考虑合理使用氨甲环酸不增加静脉血栓事件的发生率，安全性较好。

氨甲环酸具有良好的效价比^[40]。在Benoni等^[10]的研究过程中，因使用氨甲环酸共节省了治疗费用11 354瑞郎。在Good等^[13]的医院内，使用氨甲环酸的花费为7马克，而使用一单位库存异体血需要花费46马克，该作者在研究过程中节省约1 100马克。Ralley等^[41]指出，以1 000例初次置换手术计算，使用氨甲环酸每年可节省费用约65 000美金。Molloy等[18]比较了局部喷洒纤维蛋白和应用氨甲环酸所需要的花费，前者平均支出585美元，而后者仅为6美元。Aguilera等^[16]采用随机平行对照方法，比较了纤维蛋白胶、纤溶酶原、凝血酶原复合物和氨甲环酸在减少膝关节置换后失血的疗效，结果显示氨甲环酸有效，同时作者指出，氨甲环酸价格最为低廉，故其效价比最好。Gandhi等^[17]对1995至2012年发表或未发表的英文随机对照研究进行了Meta分析，认为鉴于氨甲环酸的有效性及良好性价比，应当作为关节置换过程中的常规使用药物。

氨甲环酸在关节置换过程中的应用，仍存在一些问题。首先，理想的药物使用剂量未能明确^[42]。Tanaka等^[23]建议按照20 mg/kg的方法使用氨甲环酸，他认为这种剂量可以使得药效能够维持到置换后8 h，基本涵盖了文献报道的全膝关节置换后纤溶亢进期。Panteli等^[6]的研究则显示，应用总剂量小于2 g的氨甲环酸后，尽管可以减少术后血红蛋白的下降，但不能减少异体血的输注量。

另一方面，静脉输注氨甲环酸被认为是全膝关节置换过程中和置换后快速升高和维持血药浓度的最佳方法^[23]，因而在过去相当长的一段时间内广泛采用^[17]，但其增加系统血栓风险的可能不容忽视。Akizuki等^[11]介绍了局部使用氨甲环酸的方法，即在假体安装好后，将氨甲环酸经引流管逆行注入关节腔，其后夹闭引流管半小时。该作者对42例接受双膝置换和64例接受单膝置换的患者使用了这种方法，置换后平均失血量单侧为(235±178) mL，双侧(402± 208) mL，置换后没有患者需要接受异体血输注治疗。Ishida等^[29]同样采用局部注射氨甲环酸并夹闭引流管的方法，认为不仅可以减少置换后失血，同时可以减轻肢体的肿胀程度。Wong等^[43]的研究显示，局部应用氨甲环酸可减少其系统吸收，与同等剂量静脉输注相比较，局部应用可减少约70%系统吸收，使得氨甲环酸的应用更加安全可靠。Maniar等[44]比较了几种不同应用氨甲环酸的方法，认为局部应用可增加手术局部的抗纤溶效果，同时减少全身吸收，降低了血栓风险。作者认为，局部使用氨甲环酸可以提高伤口血药浓度，减少系统血栓发生，但实际具体操作过程中，有药物随引流液流失、局部分布不均匀等问题，氨甲环酸最理想的使用方法仍有待进一步探讨。

本研究属于回顾性对照研究，影响结果的因素较多，同时存在病例数较少、置换后观察时间较短等局限。结合目前研究现状，作者着重关注了全膝关节置换后隐性失血情况，研究结果在一定程度上表明了静脉输注氨甲环酸可减少单侧膝关节置换后隐性失血量，并且不增加血栓风险。氨甲环酸具有价格低廉、使用方法简便的优点，具有良好的效价比，有较高的临床应用价值。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程