几丁糖和透明质酸钠在产科防粘连应用中的生物相容性比较

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.30.019

摘要/Abstract

摘要：

背景：几丁糖和透明质酸钠是目前临床常用的预防粘连材料，但目前关于二者在产科患者中预防粘连的相关报道相对较少。
目的：观察几丁糖和透明质酸钠在产科患者中的防粘连效果。
方法：纳入180例剖宫产妇，年龄23-39岁，按照治疗方法分为对照组、几丁糖组、透明质酸钠组，每组60例，对照组剖宫产后常规关闭腹腔，几丁糖组、透明质酸钠组剖宫产后关闭腹腔前，在子宫手术切口表面及手术部位附近肠管和腹膜分别涂抹几丁糖与透明质酸钠。术后1 d，检测3组血清白细胞介素6、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α及C-反应蛋白水平；随访1个月，观察3组术后粘连及并发症发生情况。
结果与结论：几丁糖组、透明质酸钠组粘连发生情况及粘连发生率均低于对照组(P < 0.05)，血清白细胞介素6、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α及C-反应蛋白水平均低于对照组(P < 0.05)，术后感染、出血、疼痛等的并发症发生率均低于对照组(P < 0.05)；几丁糖组与透明质酸钠组粘连发生情况、血清指标水平及并发症发生情况比较差异均无显著性意义。表明几丁糖和透明质酸钠均可有效抑制剖宫产术后的粘连及炎症反应，减少并发症的发生。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 几丁糖, 透明质酸钠, 产科, 粘连, 剖宫产

Abstract:

BACKGROUND: Chitosan and sodium hyaluronate are two kinds of anti-adhesion materials commonly used, but there are relatively few reports on their anti-adhesion effects in obstetrics patients.
OBJECTIVE: To explore the anti-adhesion effects of chitosan and sodium hyaluronate in obstetric patients.
METHODS: Totally 180 cesarean section patients, aged 23-39 years, were equally divided into control group, chitosan group and sodium hyaluronate group according to treatment methods. Patients in the control group were given the routine cesarean section; patients in the chitosan and sodium hyaluronate group were respectively given local smearing of chitosan and hyaluronate sodium. At 1 day after operation, the levels of serum interleukin-6, interleukin-10, tumor necrosis factor-α and C-reactive protein were determined in the three groups. Then, the patients were followed up for 1 month to observe the occurrence of postoperative adhesion and complications.
RESULTS AND CONCLUSION: The incidence rate of postoperative adhesions was lower in the chitosan and sodium hyaluronate groups than the control group (P < 0.05). The levels of serum interleukin-6, interleukin-10, tumor necrosis factor-α and C-reactive protein were also lower in the chitosan and sodium hyaluronate groups than the control group (P < 0.05). In addition, the incidence rates of postoperative infection, bleeding and pain were lower in the chitosan and sodium hyaluronate groups than the control group (P < 0.05). However, there was no difference between the chitosan and sodium hyaluronate groups. These findings indicate that the chitosan and sodium hyaluronate are both effective against postoperative adhesions in cesarean section patients, and reduce the incidence of complications.

生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Hyaluronic Acid, Tissue Adhesions, Extraction, Obstetrical

中图分类号:

R318

樊阳阳，宋宇龙. 几丁糖和透明质酸钠在产科防粘连应用中的生物相容性比较[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(30): 4855-4859.

Fan Yang-yang, Song Yu-long. Anti-adhesion effect of chitosan and sodium hyaluronate in obstetric patients: a biocompatibility comparison[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(30): 4855-4859.

图/表（结果） 3

参考文献

[1] 黄益,郭真真,陈汉威,等.不同防粘连剂在输卵管介入再通术中预防术后再粘连的对比研究[J].中华妇产科杂志,2009,44(11): 821-824.
[2] 陈爱民,侯春林,陈庆泉,等.几丁糖与透明质酸钠治疗肘关节粘连的对比研究[J].中国矫形外科杂志,2002,10(z1):1289-1291.
[3] 王文斌,顾其胜,柯佩琪,等.医用几丁糖基础研究及预防妇产科术后粘连的临床应用[J].上海生物医学工程,2003,24(2):25-28.
[4] 孙嘉阳,秦华东,石铁锋,等.几丁糖与透明质酸钠预防甲状腺术后粘连效果的对比研究[J].现代医学,2010,38(5):481-484.
[5] 沈强,王全,杨俊杰,等.透明质酸钠与几丁糖预防甲状腺术后粘连效果比较分析[J].中国药师,2014,17(2):266-268.
[6] 郭迅,裴明祥,邱福轩,等.医用几丁糖与透明质酸钠预防腹部术后肠粘连的对比研究[J].中国医药指南,2010,8(9):26-27.
[7] 顾超.几丁糖透明质酸钠预防术后肠粘连效果对比[C].//2009年中国药学大会暨第九届中国药师周论文集,2009:1-9.
[8] 汤朝晖.几丁糖和透明质酸钠生物学特性的比较研究[D].第二军医大学,2003.
[9] 王莲莲,曹霞,罗希,等.几丁糖和透明质酸钠防粘连材料在妇产科的应用[J].中国组织工程研究,2012,16(47):8923-8930.
[10] 许建霞,付海洋,徐丽明,等.几种手术防粘连剂对凝血系统影响的体外试验[C].//首届生物材料与组织工程产品质量控制国际研讨会论文集,2009:214-215.
[11] 刘梅梅,李佩玲.防粘连制剂在妇产科开腹手术中的防粘连效果观察[J].中华妇产科杂志,2012,47(4):255-258.
[12] Mekhail M,Jahan K,Tabrizian M.Genipin-crosslinked chitosan/poly-L-lysine gels promote fibroblast adhesion and proliferation.Carbohydr Polym.2014;108:91-98.
[13] 蒋军松.透明质酸在妇产科腹盆腔手术术后粘连预防中的临床效果观察[J].中国医药导报,2011,8(36):71-72,77.
[14] 张琴,吴玲.透明质酸在预防妇产科腹盆腔手术术后粘连中的作用[J].中国美容医学,2012,21(10):43-44.
[15] 丁伟平,胡惠英,王玉娟,等.HA术前内皮覆盖、术后病灶隔离法预防妇产科腹盆腔手术术后粘连的临床研究[J].中国现代医学杂志,2014,24(23):94-97.
[16] 许占英.探讨透明质酸在妇产科腹盆腔手术术后粘连预防中的临床效果[J].中国药物经济学,2013,8(7):237-238.
[17] 夏坚.透明质酸在妇产科腹盆腔手术术后粘连预防中的临床效果分析[J].中国保健营养(中旬刊),2014,25(7):4764-4764.
[18] Jiang GB,Lin ZT,Xu XJ,et al.Stable nanomicelles based on chitosan derivative: In vitro antiplatelet aggregation and adhesion properties.Carbohydr Polym.2012;88(1):232-238.
[19] 吴英杰,吴红云,史秋兰,等.透明质酸钠凝胶在妇产科腹盆腔手术后粘连预防中的临床效果分析[J].中外健康文摘,2013,10(51): 33-134.
[20] 陈敏,陈强,李铁军,等.外科手术用防粘连冲洗液盆腔灌注法预防妇产科腹盆腔手术术后粘连的效果观察[J].中国医药指南, 2013, 11(7):399.
[21] 方燕飞,汤坚梅,徐琪等.透明质酸钠预防妇产科腹盆腔手术术后粘连的临床研究[J].浙江创伤外科,2014,21(3):361-363.
[22] 龚丽娟.透明质酸钠凝胶预防妇科腹腔镜术后组织粘连的效果观察[J].中国医刊,2013,48(6):89-90.
[23] Yang Y,Liu X,Yu W,et al.Homogeneous synthesis of GRGDY grafted chitosan on hydroxyl groups by photochemical reaction for improved cell adhesion.Carbohydr Polym.2010; 80(3):733-739.
[24] Wang R,Huang J,Wei M,et al.The Synergy of 6-O-Sulfation and N- of 3-O-Sulfation of Chitosan Is Required for Efficient Inhibition of P-Selectin-Mediated Human Melanoma A375 Cell Adhesion.Biosci Biotechnol Biochem.2010;74(8): 697-1700.
[25] 王卫星.透明质酸钠凝胶在妇产科腹盆腔手术术后粘连预防中的临床效果观察[J].中国当代医药,2013,20(7):50-51.
[26] 申爱荣,刘琼丽.重度宫腔粘连分离术后预防再粘连方法的比较[J].中国妇产科临床杂志,2010,11(1):25-27.
[27] 申爱荣,李红娟,杨淑玲,等.子宫内膜切除术后应用几丁糖预防宫腔粘连的临床分析[J].中国妇幼保健,2008,23(33):4781-4782.
[28] 范玉香,杜进巧,王志芹,等.医用几丁糖预防剖宫产术后腹腔粘连临床观察[J].河北医药,2011,33(16):2448-2449.
[29] 孟柳.几丁糖在预防宫腔操作后粘连中的应用[J].河南外科学杂志,2012,18(5):111-111.
[30] 高霞,张毅,岳艳等.几丁糖加球囊导尿管对预防重度宫腔粘连分离术后再粘连的效果[J].中国妇幼保健,2013,28(30): 5059- 5061.
[31] 魏晓燕.几丁糖在腹腔镜下输卵管吻合术中行通液术中的应用[J].广东医学,2012,33(2):271-272.
[32] 谭白桦,何燕.几丁糖预防输卵管手术后粘连的临床效果观察[J].生殖与避孕,2005,25(4):248-250.
[33] 聂桂香.医用几丁糖凝胶预防输卵管复通后的粘连[J].中国组织工程研究与临床康复,2011,15(29):5413-5416.
[34] Chang JJ,Lee YH,Wu MH,et al.Electrospun anti-adhesion barrier made of chitosan alginate for reducing peritoneal adhesions.Carbohydr Polym.2012;88(4):1304-1312.
[35] Ragetly GR,Griffon DJ,Lee HB, et al.Effect of collagen II coating on mesenchymal stem cell adhesion on chitosan and on reacetylated chitosan fibrous scaffolds.J Mater Sci Mater Med.2010;21(8):2479-2490.
[36] 刘秀花.透明质酸在妇产科腹盆腔手术术后粘连预防中的临床效果观察[J].中国社区医师:医学专业,2013,15(8):117-118.
[37] Holmes VA,Tabrizian M.Enhanced IVIG3T3 preosteoblast viability and adhesion on polyelectrolyte multilayer films composed of glycol-modified chitosan and hyaluronic acid.J Biomed Mater Rese A.2012;100A(2):518-526.
[38] Akil A,Zhang Q,Mumaw CL,et al.Biomarkers for Diagnosis and Prognosis of Sinusoidal Obstruction Syndrome after Hematopoietic Cell Transplantation.Biol Blood Marrow Transplant.2015.pii: S1083-8791(15)00460-7.
[39] Huber-Vorländer J,Kürten M.Correction of tear trough deformity with a cohesive polydensified matrix hyaluronic acid: a case series.Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015;8:307- 312.
[40] Luu HM,Chen A,Isayeva IS.Comparative stability of the bioresorbable ferric crosslinked hyaluronic acid adhesion prevention solutions.J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2013;101(6):1006-1013.
[41] Knüpfer MM,Knüpfer H,Van Gool S,et al.Interferon gamma inhibits proliferation and hyaluronic acid adhesion of human malignant glioma cells in vitro.Cytokine. 2000;12(4):409-412.
[42] Han XM,Wu XH,Li B,et al.The effects of intravesical therapy with hyaluronic acid for painful bladder syndrome: Preliminary Chinese experience and systematic review.Taiwan J Obstet Gynecol.2015;54(3):240-247.
[43] Kim DY,Namgoong S,Han SK,et al.Optimal Viscosity and Particle Shape of Hyaluronic Acid Filler as a Scaffold for Human Fibroblasts.J Craniofac Surg. 2015;26(5):1534-8153.
[44] 王赟.透明质酸对产科剖宫产孕产妇术后炎性因子IL-6、IL-10和TNF-α的影响[J].海南医学,2014,25(1):37-39.
[45] 肖松舒,万亚军,邹放军,等.自交联透明质酸钠凝胶预防中重度宫腔粘连分离手术后再粘连的前瞻性、随机、阴性对照临床研究[J].中华妇产科杂志,2015,50(1):32-36.
[46] 黄益,何力,陶莹,等.透明质酸钠与碘油预防输卵管介入再通术后再粘连对比研究[J].中国实用妇科与产科杂志,2008,24(2): 41-142.

引言

粘连是机体在组织损伤愈合过程中的自然结果，可理解为过度愈合^[1]。一般来说，在产科手术过程中，由于对身体组织造成损伤而出现炎症反应^[2]。为了保护受损的组织，身体分泌出一些纤维蛋白来包覆这些组织或器官，血管与组织过度生成就形成了粘连^[3]。术后粘连可能造成一些严重的后果，其中因术后粘连造成肠梗阻的比例为49%-74%^[4]。不孕症也是粘连所导致的主要原因之一，特别是进行腹部和盆腔手术的妇女较易发生，原因在于粘连改变了卵巢、输卵管伞端，这可能会让卵子不容易从输卵管伞端进入子宫，因术后粘连造成不孕症的比例约为40%^[5]。另外，粘连引起的严重并发症需要手术治疗，且粘连会增加后续手术难度^[6]。产科术后粘连可以通过规范的治疗手段进行预防，目前国际上倡导预防粘连的方法是使用由生物可吸收材料制作的薄膜分隔受伤组织，起到屏障保护作用，阻断粘连发生^[7-8]。在产科手术中，医生在使用生物薄膜时无需缝合固定，只需要在术中将该薄膜放置在受损组织和器官上，薄膜变成凝胶，在粘连形成、腹膜修复期起到屏障作用，并逐渐开始分解成二氧化碳和水，排出体外^[9]。几丁糖和透明质酸钠是目前临床常用的两种预防粘连的材料。医用几丁糖是从虾壳中提纯的高分子化合物几丁质，经深加工制成的一种聚乙酰氨基葡萄糖，是一种高度纯化、无毒和无热源反应的天然聚糖^[10]。医用几丁糖具有局部止血、抑制血纤维束形成、润滑及生物屏障作用。透明质酸钠凝胶具有调节血管壁通透性，调节水、电解质平衡，以及加快创伤愈合等功效^[11]。但目前关于二者在产科患者中预防粘连的相关报道相对较少。为此，本次研究回顾性分析2014年2月至2015年2月西安交通大学医学院第三附属医院收治的180例剖宫产患者的临床资料，探讨几丁糖和透明质酸钠在产科患者中的防粘连效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于2015年4月在西安交通大学医学院第三附属医院完成。

对象：纳入180例剖宫产妇，年龄23-39岁，平均(30.9±3.8)岁。按照治疗方法分为对照组和几丁糖组、透明质酸钠组，每组60例。本次研究方案获医院伦理

员会批准，所有患者均了解研究相关情况并签署手术知情同意书，自愿参与研究。

纳入标准：经临床检查，符合剖宫产手术指证。

排除标准：生殖器恶性肿瘤、生殖器结核、心血管疾病、血液系统疾病及肝肾功能不全者。

材料：

几丁糖：所使用的医用几丁糖由上海其胜生物制剂有限公司提供，产品由高纯度的几丁糖籍生理平衡液配制而成，产品标准：YZB/国 3034-2010《医用几丁糖》，安全、无血液毒性，具有良好的生物相容性。

透明质酸钠：医用透明质酸钠由上海其胜生物制剂有限公司提供，产品为无色透明的黏稠状液体，属于乙酰氨基葡萄糖和D-葡糖醛酸交替连接而成的直链多糖，安全、无血液毒性，具有良好的生物相容性。

方法：3组患者均接受常规剖宫产，对照组不予以特殊处理，常规关腹；几丁糖组和透明质酸钠组分别在关腹前对患者的子宫手术切口表面及手术部位附近肠管和腹膜进行几丁糖和透明质酸钠涂抹。术后对3组患者进行常规止血、抗感染等处理。术后随访1个月，了解患者术后粘连等发生情况。

主要观察指标：

粘连：包括轻度粘连率、重度粘连率、致密粘连率、非致密粘连率。术后1个月进行B超粘连诊断检查。①粘连定性诊断：在超声诊断之前先了解患者是否有致呼吸减弱的疾病，如慢性阻塞性肺病、过度肥胖等。②超声诊断粘连标准：腹膜超声回声的连续性；腹壁下不同层面脏器的活动度；粘连脏器的变形。③同时观察患者平静呼吸时，腹壁正常区域腹壁下脏器的平行性滑动是否小于1 cm，B超下诊断腹膜连续性中断为阳性；自发性内脏滑动距离小于1 cm或深呼吸时内脏滑动活动度小于2 cm为阳性；不同层面脏器成角运动或不运动为阳性；若考虑为肝脏、子宫或肠管与腹壁直接粘连，或从不同角度利用重力作用来观察内脏滑动时相应脏器的变形为阳性。具备上述条件之一，则非致密粘连即可成立。④致密粘连则必须具备：腹膜连续性的中断；自发性内脏滑动与深呼吸时内脏滑动活动度小于1 cm或不活动，且不同层面内脏成角运动。⑤轻、重度粘连评估：术后1个月随访患者月经及经期疼痛情况，有无深呼吸痛、牵扯痛、腹部指检(双合诊)按压疼痛。评判标准：无月经判断为阳性，严重痛经判断为阳性，有深呼吸腹部疼痛判断为阳性，有动作牵涉痛判断为阳性，指检按压附件有疼痛判断为阳性。以上5项指标具有3个阳性判断为有粘连发生(轻度粘连)，4个阳性以上判断为为重度粘连。

血清指标：术后1 d，空腹抽取肘静脉血，选用酶联免疫盒(上海酶联生物科技有限公司)检测患者血清白细胞介素6、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α水平；采用胶乳增强免疫比浊法(试剂盒由宁波瑞源生物科技有限公司提供)测定血清C-反应蛋白水平。

并发症：包括感染和出血以及疼痛等。

统计学分析：对研究所得数据利用SPSS 18.0软件进行处理，其中粘连率等均行χ²检验，血清炎性因子水平等均行t 检验。检测P 值，如果经检测P < 0.05，则提示经比较两组数据间差异存在显著性意义。

讨论

粘连是机体在组织损伤愈合过程中的自然结果，可理解为过度愈合。术后组织粘连是手术医师关注的一个典型且棘手的问题^[12]。术后粘连可以导致诸多的并发症，例如骨科手术后的粘连可以引起关节功能障碍，严重者可致残^[13-14]。近年来，手术粘连正受到越来越多的重视，手术方式(腹腔镜或开腹手术)和腹膜缝合方式被认为是术后粘连形成和发展的重要影响因素^[15-16]。一般来说，在产科手术过程中，由于对身体组织造成损伤而出现炎症反应，为了保护受损的组织，身体分泌出一些纤维蛋白来包覆这些组织或器官，血管与组织过度生成就形成了粘连。粘连会导致不良后果的出现，例如不孕症等^[17-19]。原因在于粘连改变了卵巢、输卵管伞端，这可能会让卵子不容易从输卵管伞端进入子宫^[20]。由于粘连发生是伤口愈合伴随的生理现象，所以粘连预防及引发并发症的治疗一直是临床上的一个难点^[21-23]，并且由于粘连症状表现不一、轻重不等，早期难于被发现，更加大了其治疗难度^[24]。虽然随着抗生素和微创手术的普及，粘连的发生率有所下降，但还不能完全避免因手术、创伤、炎症及各种病变引起的局部组织粘连^[25]。因此，对于粘连，“防”重于“治”。剖宫产是解决阴道难产、某些孕期并发症和合并症的一种有效快速、相对安全的常用手术。随着医学不断发展，使剖宫产术不断更新、手术时间不断缩短、不良反应不断降低。但由于剖宫产需保证胎儿安全娩出，腹壁、腹膜及子宫切口需足够大，才能确保胎儿无产伤，手术创伤较大，且剖宫产术后产妇害怕切口痛，活动较少，较易形成盆腹腔粘连，也可给机体造成严重的并发症，如肠梗阻、盆腹腔疼痛、不孕症、功能障碍等。近年来，随着国内外对于粘连发生机制研究的进一步深入，越来越多的方法被临床用于粘连的防治^[26-27]。目前临床倡导预防粘连的方法是使用由生物可吸收材料制作的薄膜分隔受伤组织，起到屏障保护作用，阻断粘连发生^[28-30]。一些生物可吸收材料可完全被人体组织分解吸收，不会残留体内，对机体影响较小^[31]。医用几丁糖是从自然界的虾、蟹外壳中提取的，一种无毒、无刺激性、无免疫抗原性、组织相容性良好、在体内可降解吸收的天然高分子化合物，具有促进上皮细胞生长、促进组织生理性修复、抑制瘢痕形成、减少组织粘连、抑制成纤维细胞生长、广谱抑菌作用等生物特性^[32]。几丁糖作为一种天然多聚糖纤维素，被广泛运用于制造人工皮肤、可吸收缝线、止血材料、防粘连剂、药物载体等。几丁糖无毒副作用，对皮肤无刺激性，在体内不产生免疫抗原反应及热源反应，作为植入材料，它没有致突变作用，也不会产生溶血或导致动物死亡等反应，具有可靠的安全性和良好的组织相容性。医用几丁糖凝胶产品可以用于预防各种外科、骨科、妇产科术后组织粘连，防治退行性关节炎及作为黏弹剂应用于眼科手术，此外还有止血海绵、止血粉剂、水凝胶、防粘连膜、神经导管、药物缓释剂、手术冲洗液等一系列衍生产品^[33]。水溶性医用几丁糖产品具有诱导成纤维细胞凋亡、促进上皮细胞和血管内皮细胞增殖及广谱抑菌等生物性特性，具有很好预防术后组织粘连的作用^[34]。因其优越的疗效和良好的安全性而被广泛应用于防治外科、妇产科手术后的盆腹腔组织粘连，提高骨科关节肌腱创伤术后的功能恢复，有良好临床应用价值^[35-36]。透明质酸钠是新一代防粘连的高分子材料，具有良好的流动性和黏附性，注入腹腔后能充分扩散分布，可起润滑，调节蛋白质、水电解质扩散及运转，调节血管壁通透性，促进愈合等作用，用来预防术后粘连发生是一种理想的屏障剂^[37-43]。该药可以加快促进皮肤愈合，同时还能促进机体免疫力实现提升。透明质酸钠可以促进细胞分泌出炎症因子，有效改善炎症细胞内的炎症贮存量，控制炎症；能够有效利于细胞发生增殖，抑制其分化，这也是其预防发生粘连的重要原因之一。透明质酸钠可迅速散布于组织及内皮表面，形成局部空间纤维网状结构，覆盖于炎性浆膜上，形成保护层^[44]，还可抑制成纤维细胞活性，减少术后组织出血和渗出，避免纤维蛋白原在组织接触面上进一步沉积，促使纤维蛋白沉积与溶解两者达到平衡，并且抑制炎性递质进一步分泌扩散^[45-46]。本次研究结果显示，术后几丁糖组和透明质酸钠组的粘连发生情况及粘连发生率低于对照组(P < 0.05)，但前二组间比较差异无显著性意义，即提示在剖宫产手术后应用几丁糖和透明质酸钠，均能够获得良好的效果，有效减少术后粘连的出现。本次研究结果还显示，术后几丁糖组和透明质酸钠组的并发症发生率及血清炎性因子水平均显著低于对照组(P < 0.05)，但前二组间比较差异无显著性义，即表明，几丁糖和透明质酸钠可有效减少术后粘连引起的炎症反应，减少各种并发症的出现。另外，通过本次研究还发现，几丁糖组与透明质酸钠组均未发生与几丁糖或透明质酸钠相关的不良反应，即表明两种材料安全、无毒，具有良好的生物相容性。但受到入组样本数量及观察时间等因素的影响，本次研究所得到的相关结果及相应结论可能存在一定的片面性和不准确，且本次研究采用的是回顾性病例分析的方式，研究过程中虽然在统计学处理方面予以倾向性评分匹配的方法，以减少组间存在的差异，但仍然无法像前瞻性随机对照研究一样对各种混杂因素予以最大程度地消除。因此，本研究还存在一定的不足之处，还需要在今后的研究中予以进一步完善和分析。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程