肝素缓释支架置入急性心肌梗死患者后的血管再生及心肌功能改善

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.30.012

摘要/Abstract

摘要：

背景：采用裸金属支架置入治疗心肌梗死可在一定程度上改善心肌功能，但容易出现血栓等情况。

目的：分析肝素缓释支架对急性心肌梗死后患者血管再生及心肌功能改善的影响。

方法：纳入急性心肌梗死患者87例，其中男47例，女40例，年龄55-81岁，分两组治疗，观察组(n=45)经皮冠状动脉置入肝素缓释支架，对照组(n=42)经皮冠状动脉置入裸金属支架。随访12个月，观察两组血管再生、心肌功能改善及心脏不良事件发生情况。

结果与结论：观察组新生血管密度A值、心肌存活面积A值、左心室射血分数均高于对照组(P < 0.05)；随访3个月时，观察组有1例出现再次血运重建，1例出现急性复发心肌梗死；对照组有1例患者出现再次血运重建，1例出现急性复发心肌梗死，1例出现心脏性死亡，两组心脏不良反应情况比较差异无显著性意义。表明经皮冠状动脉置入肝素缓释支架治疗急性心肌梗死可有效促进血管再生，改善心肌功能，并具有良好的生物相容性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 缓释材料, 肝素缓释支架, 裸金属支架, 急性心肌梗死, 经皮冠状动脉介入, 血管再生, 心肌功能

Abstract:

BACKGROUND: Bare-metal stent for treatment of myocardial infarction may improve cardiac function to some extent, but it is prone to induce thrombus.

OBJECTIVE: To explore the effect of heparin slow-release stent on angiogenesis and cardiac function of patients with acute myocardial infarction.

METHODS: A total of 87 patients with acute myocardial infarction were enrolled, including 47 males and 40 females, aged 55-81 years. These patients were divided into observation group (n=45) with percutaneous coronary intervention with heparin slow-release stent and control group (n=42) with percutaneous coronary intervention with bare metal stent. The follow-up period was 12 months, and angiogenesis, cardiac function improvement and adverse cardiac events in the two groups were observed and compared.

RESULTS AND CONCLUSION: The new blood vessel density, myocardial survival area and left ventricular ejection fraction were all higher in the observation group than the control group (P < 0.05). At 3 months after intervention, there was one case of revascularization and one case of recurrent acute myocardial infarction in the observation group; in the control group, there was case of revascularization, one case of recurrent acute myocardial infarction and one case of sudden cardiac death, and there was no difference between the two groups. These findings indicate that that percutaneous coronary intervention with heparin slow-release stent has good biocompatibility and can effectively promote the regeneration of blood vessels and improve cardiac function of patients with acute myocardial infarction.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Drug-Eluting Stents, Myocardial Infarction, Coronary Vessels

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 2

2.1 参与者数量分析所有入组患者均获得12个月随访，进入结果分析，无脱落患者。 2.2 两组患者基础资料分析两组患者的各项基础资料比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。

2.3 两组患者的新生血管密度观察组和对照组患者的新生血管密度A值分别为4 258±35和2 531±21，经比较差异有显著性意义(P < 0.05)。 2.4 两组患者的心肌存活情况利用IPP软件对两组患者的心肌存活情况进行量化分析，可得观察组和对照组患者的心肌存活面积A值分别为68 225±4 192和40 132± 3 927，经比较差异有显著性意义(P < 0.05)。 2.5 两组患者的心功能观察组和对照组的左心室射血分数分别为0.57±0.08和0.48±0.01，经比较差异有显著性意义(P < 0.05)。 2.6 两组心脏不良事件发生情况经治疗和随访，观察组有1例患者出现再次血运重建，1例出现急性复发心肌梗死，1例再次住院接受治疗，1例出现出血事件；对照组有1例患者出现再次血运重建，1例出现急性复发心肌梗死，1例出现心脏性死亡，1例再次住院接受治疗，1例出现出血事件。两组患者心脏不良事件发生情况比较差异无显著性意义(P > 0.05)。 2.7 支架相关不良反应两组支架置入过程中无恶性心律失常及血流动力学紊乱事件的发生，置入后患者各脏器均未发现栓塞，提示无支架残余脱落。 2.8 典型病例分析 56岁男性患者因急性心肌梗死入院，经右冠状动脉造影显示冠状动脉存在多节段狭窄(图2A)。实施冠状动脉支肝素缓释支架置入治疗，置入后随访12个月，新生血管密度A值为4 237；利用IPP软件对患者的心肌存活情况进行量化分析，患者的心肌存活面积A值分别为68 198，左心室射血分数为0.57，经造影冠状动脉通畅(图2B)。

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引言

材料方法

设计：回顾性病例分析。

时间及地点：于2012年12月至2013年12月在陕西省神木县医院完成。

对象：纳入87例急性心肌梗死患者，其中男47例，女40例；年龄55-81岁，平均(64.12±12.13)岁。所有患者均经临床诊断，确诊为急性心肌梗死。按照治疗方法的不同，将患者分为对照组(n=45)和观察组(n=42)。

纳入标准：均具有完整的临床资料，梗死相关血管在冠状动脉造影时前向血流为0-2级，或前向血流虽达到3级，但残余狭窄> 75%，且均未接受溶栓治疗者。

排除标准：临床资料不完善，术前曾接受溶栓治疗者。

支架材料：裸金属支架和肝素缓释支架均由B.Braun Melsungen AG(德国)提供，具有良好的生物相容性。肝素缓释支架除基体和输送系统之外，还包括肝素药物涂层。支架材料均为医用不锈钢，输送系统即快速球囊扩张导管，选用医用尼龙高分子材料，肝素涂层为表面涂覆药物(肝素)和高分子载体混合涂层。

治疗方法：两组患者均在明确诊断之后实施冠状动脉支架介入治疗，术前给予患者常规口服噻氯吡啶和阿司匹林，并予以静脉推注肝素，对患者进行冠状动脉造影。对照组置入裸金属支架，观察组置入肝素缓释支架，支架置入过程见图1。术后给予患者常规口服氯吡格雷和阿司匹林，密切关注患者的临床情况，按照不同患者的实际情况给予他汀类药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。术后随访12个月，观察两组患者的血管再生情况和心肌功能改善情况及心脏不良事件发生情况。

主要观察指标：①血管再生情况：采用Image Pro Plus 6.0软件分析图像对两组患者的新生血管密度A值进行检测。②心肌功能改善情况：利用IPP软件对两组患者的心肌存活情况进行量化分析，并对患者的左心室射血分数进行检测。③心脏不良事件发生情况：治疗进行3个月电话随访，调查患者的心脏不良事件发生情况，包括急性复发心肌梗死、心脏性死亡、再次血运重建等。

统计学分析：利用SPSS 17.0软件统一处理研究中得到的所有数据，其中左心室射血分数等均进行t 检验，心脏不良事件发生情况等均予以χ²检验，P < 0.05为数据差异有显著性意义。

讨论

急性心肌梗死是人体冠状动脉出现急性、持续性缺血缺氧所导致的心肌坏死，对人体的危害极大^[6]。临床要注意早发现、早治疗，以提高预后^[7]。溶栓疗法是一种常用的治疗心肌梗死的方法，临床常用的溶栓剂有链激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)等，通过静脉注射给药的方式，在各种溶栓药物的作用下，可以对凝血过程的不同环节产生影响，有效抑制抗纤溶酶抑制物，达到溶解血栓的目的^[8-9]。但常规药物保守治疗往往无法获得满意的效果，需要接受经皮冠状动脉介入治疗以有效缓解心绞痛等症状^[10]。心肌梗死发生后梗死部位的心肌受到损伤，进而会影响心功能的预后，介入治疗适合于急性心肌梗死和冠状动脉病变较重的血管，但对于有些慢性狭窄病变和临界病变效果一般，因而生活方式的改变和药物治疗是其重要的治疗手段，促进新生血管的再生以促进心肌的供血供氧显得尤为重要。因而对心肌梗死后血管再生的研究和干预并探讨其中的机制成为一个热点问题，近年来在基础和临床中广泛得到研究。急性心肌梗死的主要病因是冠状动脉堵塞，需要尽快打通，进行“再灌注”治疗^[11]。目前急性心肌梗死最佳的治疗手段是在发病后早期通过微创的介入手术或溶栓治疗打通堵塞的血管，其中介入治疗显著优于溶栓治疗^[12-14]。经皮冠状动脉介入治疗过程中，通过支架置入治疗，可以达到有效治疗疾病的目的^[15-16]。支架置入治疗心肌梗死具有创伤小、用时短、恢复快优势，是治疗心肌梗死的理想选择。血管支架是指用于支撑人体因病变而狭窄、闭塞的血管，减少血管弹性回缩及再塑形，恢复血液流通的中空网状管形器件。血管支架采用金属或高分子材料加工制成，可长期或暂时留于人体血管内。支架按表面处理情况划分，可分为裸露型、涂层型和覆膜型，裸露型表面仅作抛光处理，涂层型在金属表面涂以肝素、氧化钛等物质，覆膜型即在金属支架外表覆以可降解或不可降解的聚合物薄膜。目前临床使用较为广泛的支架类型为裸金属支架及药物支架等^[17-21]。其中，裸金属支架置入后容易出现再狭窄，而药物缓释支架则是一种新型支架，支架所运载的药物可以在术后缓慢、均匀释放药物，提高药物支架治疗效果的平稳性和持久性^[22-27]。有学者利用骨髓间充质干细胞移植联合透壁心肌打孔复合缓释支架置入方式治疗急性心肌梗死获得了良好效果，显著缩小了心肌梗死面积，有效促进了心肌梗死区域血管密度的增加^[28]。肝素是一种硫酸化的糖胺聚糖，可以结合并催化抗凝血酶Ⅲ，对Ⅶa和Ⅵa及Ⅹa和凝血酶G的活性产生有效抑制，达到抗凝效果，可有效预防术后血栓及再狭窄等的出现^[29-33]。

利用肝素缓释支架置入治疗急性心肌梗死患者，以金属支架作为内层，可以达到维持支架整体形态的目的，利用无细胞毒性的可降解材料PLGA作为药物载体外层，构成完整的缓释系统，实现肝素在术后的不断释放^[34-35]。支架由可降解材料制成，可以控制释放肝素。缓释的肝素可在局部持续抑制凝血途径的激活，避免了全身持续抗凝带来的出血等并发症。于是，在治疗结束后，支架上缓释的肝素可在人体局部持续性地发挥作用，对凝血途径的激活予以有效抑制，从而避免因为全身持续抗凝而导致出血等并发症的出现^[36-37]；通过刺激血管内皮细胞生长因子的表达，加强内皮细胞存活，发挥出保护血管的作用。肝素还可以有效促进侧支血管的再生，实现缺血心肌组织的血流灌注，进而增加存活心肌数量，达到改善心功能的目的。支架可以促进血管新生，建立侧支循环成为一个新的治疗方向应用于临床。血管生成是一个受多种信号分子和通路调控的复杂过程，在多种促血管生成细胞因子的诱导下，内皮细胞、血管平滑肌细胞和成纤维细胞经过活化、迁移、增殖过程，逐步形成新的管腔。肝素缓释支架将抗凝药肝素直接包在金属支架上，减少支架置入后的血栓形成及血管闭塞。肝素缓释支架有抗血栓和抗平滑肌细胞增生的作用，减少了血管再狭窄和再梗死的作用，故对预防支架置入后再梗死和心绞痛的复发起着关键的作用。血管再生是指以原血管长出新生血管的多步骤生物学过程。这一系列过程包括细胞外物质降解、内皮细胞迁移及增殖，毛细血管化形成及互相吻合。肝素化可降解支架可以维持穿心肌孔道长期开放，开放的孔道直接与心腔相通。左室与心肌之间的压力差导致侧支小动脉开放并使其剪切力增加，剪切力增加使内皮细胞层激活，单核细胞趋化蛋白1、碱性成纤维细胞生长因子等细胞因子表达上调。单核细胞趋化蛋白1诱导单核细胞聚集于增殖区，而碱性成纤维细胞生长因子则促进内皮细胞和平滑肌细胞增殖，使得原有血管发生重塑，形成具有内膜、中层、外膜结构的新生动脉。张嵬等^[38]利用中华小型猪结扎冠状动脉前降支建立急性心肌梗死模型，并分别予以心肌打孔+复合缓释肝素的可降解镁合金支架植入治疗、心肌打孔+复合缓释肝素和CD34抗体的镁合金可降解支架植入治疗，最终的研究结果显示，利用复合肝素及CD34抗体的可降解镁合金支架对急性心肌梗死模型进行处理，可有效增加缺血心肌的新生血管密度及缺血部位心肌的灌注，实现改善心脏功能的目的。肝素缓释支架可以通过维持孔道开放和促进血管新生，增加孔道周围组织灌注，减轻心肌细胞凋亡。其他一些学者也通过动物实验发现，利用肝素缓释支架植入联合心肌钻孔对急性心肌梗死猪进行处理，可促进心肌细胞再生^[39-40]。本次研究结果即显示，观察组的新生血管密度、心肌存活情况及左心室射血分数均优于对照组(P < 0.05)，即提示对急性心肌梗死患者实施经皮冠状动脉肝素缓释支架置入治疗可以获得良好的效果，可有效促进血管再生，改善心肌功能。本次研究结果还显示两组心脏不良事件发生情况差异无显著性意义，分析可能与样本容量偏小及研究时间偏短等因素有关。

综上所述，经皮冠状动脉肝素缓释支架置入治疗急性心肌梗死可以获得良好的效果，在促进血管再生及改善心肌功能方面具有良好的效果。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程