中药干预修复激素性股骨头坏死：基础实验与临床应用转化的距离？

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.29.026

摘要/Abstract

摘要：

背景：中药治疗激素性股骨头坏死在临床上被证实确实有效，对于中药治疗激素性股骨头坏死的机制众说纷纭。

目的：检索近10年来诸学者在中药治疗激素性股骨头坏死机制方面的研究，进行归纳分析。

方法：计算机检索中国知网(CNKI)2005年1月至2014年12月中药干预激素性股骨头坏死机制相关。检索词为激素性股骨头坏死；中药；femur head necrosis；hormones；drugs， Chinese herbal。根据纳入排除标准选择23篇进行讨论。

结果与结论：中药治疗激素性股骨头坏死的机制研究主要在：降脂、抗凝，改善血流变状态、降低骨内压、促进血管生成、抑制细胞凋亡等方面，以及对细胞因子和相关因素的研究。实验研究中药大多是经方、验方以及各种中成药，对于激素性股骨头坏死的辨证分型，辩证施治以及针对性的治法治则、方药未有报道。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 激素性股骨头坏死, 中药, 实验研究, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Chinese herbal medicine for treatment of steroid-induced necrosis of the femoral head has been shown to be effective, but its mechanism remains controversial.OBJECTIVE: To retrieve and summarize the mechanism of Chinese herbal medicine for steroid-induced necrosis of the femoral head in recent 10 years.METHODS: We retrieved articles addressing the mechanism of Chinese herbal medicine for intervention of steroid-induced necrosis of the femoral head in China National Knowledge Infrastructure published from January 2005 to December 2014. The key words were femur head necrosis, hormones, drugs, and Chinese herbal. According to inclusion and exclusion criteria, 23 articles were selected for discussion.
RESULTS AND CONCLUSION: Studies concerning the mechanism of Chinese medicine for steroid-induced necrosis of the femoral head mainly focus on lowering blood lipid and anticoagulation, improving blood rheology, reducing intraosseous pressure, promoting angiogenesis and inhibiting apoptosis, as well as cytokines and related factors. This study mainly concerns classical formulae, empirical prescription and various Chinese patent medicines, but does not address differentiation of symptoms and signs for classification of syndrome, diagnosis and treatment based on an overall analysis of the illness and the patient’s condition, targeted rule of treatment, and prescription drugs.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: femur head necrosis, hormones, drugs, Chinese herbal

中图分类号:

R318

周正新. 中药干预修复激素性股骨头坏死：基础实验与临床应用转化的距离？[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(29): 4726-4730.

Zhou Zheng-xin. Chinese medicine intervention for steroid-induced necrosis of the femoral head: from basic study to clinical application[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(29): 4726-4730.

图/表（结果） 1

2.1 降脂、抗凝，改善血流变状态 Jones^[1]认为骨内过多的脂肪栓子，高凝状态及高游离脂肪酸导致的血管内皮损伤触发了局部血管内凝血，血管内凝血导致在软骨下微循环的纤维蛋白和血小板血栓形成，引起骨内高压，血流减少，骨细胞缺血缺氧，最后出现骨细胞的死亡，引起股骨头坏死。

中医学认为股骨头坏死病理过程中血液高凝状态导致微血栓形成，使血液“泣而不行”、“血气不至”，其病理特点与中医血瘀学说相符合。

尹华等^[2]给激素性股骨头坏死模型大鼠芪参健骨颗粒灌胃，并于灌药8周后测定血脂指标，结果发现与正常组比较，模型组大鼠体质量增长缓慢，芪参健骨颗粒高、中、低剂量给药组能不同程度的抑制体质量增长缓慢现象(P < 0.01)：与正常组比较，模型组大鼠三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平增高(P < 0.01和P < 0.05)，高密度脂蛋白胆固醇水平降低(P < 0.05)，芪参健骨颗粒给药组能明显抑制股骨头坏死出现脂代谢紊乱。

王荣田等^[3]将80只来航鸡随机分为正常组、模型组、洛伐他汀组、健脾组和补肾组，除正常组外其余各组动物均胸肌注射甲基氢化波尼松琉拍酸钠，洛伐他汀组、健脾组和补肾组同时给予相应的药物，并于给药后8周和16周分批静脉采血，测定全血黏度、血浆黏度、红细胞压积、纤维蛋白原、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇、三酰甘油、血桨纤溶酶原、抗凝血酶Ⅲ、组织型纤溶酶原激活物、活化部分凝血酶时间、凝血酶时间及凝血酶原时间。分析数据后认为健脾和补肾两种治法方药均具有一定程度的改善激素性股骨头坏死鸡血脂、血黏度及凝血功能的作用，但二者发挥作用的强度和时间不同，健脾法更具优势。

曾荣香等^[4]取30只SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、治疗组、以注射醋酸泼尼松龙进行造模，治疗组予补阳还五汤水提液灌胃，第6周取血标本检测血液流变学、凝血及纤溶指标，结果表明补阳还五汤能够改善因激素导致的异常血液流变状态、凝血及纤溶功能，改善高凝状态，有利于阻止或延缓股骨头坏死的发生和发展。

段卫峰等^[5]将诱导成功的模型分为正常组、模型组、通络生骨胶囊组、低剂量组、高剂量组，分别给予股骨头坏死愈、通络生骨胶囊混悬液灌胃，于给药治疗后第4，6，8周，空腹心脏取血，检侧血流变学指标。结果显示在全血高切、中切、低切黏度、血浆黏度的比较上，治疗组均低于模型组(P < 0.01)；模型组明显高于正常组，差异显著(P < 0.01)；治疗组与正常组比较有差异，治疗组中高剂量组和通络生骨胶囊组与低剂量组间有显著差异(P < 0.05)。股骨头坏死愈胶囊可明显降低全血黏度、血浆黏度，调节激素后脂肪在体内的转移过程，减少血管壁的受损和减少动脉硬化、抗血栓，促进坏死骨的修复和新生骨的再生。

卞敬琦等^[6]运用活骨丹胶囊作用于实验大鼠激素性股骨头坏死模型，并观测其对血液流变学、血脂、血钙、骨代谢等指标的影响。研究发现与模型组比较，活骨丹胶囊各剂量组可明显增加血清中的钙、磷含量，同时降低碱性磷酸酶和酸性磷酸酶的活性，降低全血黏度，血浆黏度及血脂，差异有显著性意义(P < 0.05，P < 0.01)。

2.2 降低骨内压股骨头坏死患者股骨头近端存在骨内高压。由于动脉型供血不足尤其是静脉淤血，造成股骨头内高压且形成恶性循环，最终造成股骨头骨坏死。赵家胜等^[7]认为股骨头坏死不但骨内压升高，还伴有丙二醛含量升高和超氧化物岐化酶活性下降，骨内高压与氧自由基损伤有显著的相关性，而氧自由基损伤参与了股骨头坏死的病理过程，因此骨内高压是加重股骨头坏死病理损害的重要因素之一。

刘泽霖等^[8]将40只日本大耳白兔随机分4组：Ⅰ组(空白对照组)，5只10个关节；Ⅱ组(模型组)，10只20个关节；Ⅲ组(治疗组)，16只32个关节；Ⅳ组(钻孔减压组)，9只18个关节。采用臀肌注射激素法造模，对治疗组实施关节腔内注射活骨注射液，Ⅰ、Ⅱ 、Ⅲ组分别每次取2只，于8，10，12周用EI-P-929程控测压仪测骨内压。结果模型组与空白对照组比较在6，8，10，12周时均出现显著性增高，而治疗组、钻孔减压组与空白对照组自8周后无明显差异。治疗组较正常组骨内压低，与模型组同时间比较明显偏低，以8周时最为明显。结论:活骨注射液在股骨头坏死早期有显著降低骨内压的功效，能够促进骨细胞的修复与再生，预防股骨头坏死后股骨头的塌陷。

江树连等^[9]将模型动物随机分为3组:实验组、对照组、药物+手术减压组，实验组灌服骨蚀宁胶囊，对照组灌服生理盐水，药物+手术减压组灌服仙灵骨葆配合手术钻孔减压，术后4，8，12周分别做骨的血液动力学检查，观察骨内压和骨血供改善情况，结果显示对照组空骨陷窝率明显高于实验组(P < 0.05)，实验组空骨陷窝率稍低于药物+手术减压组(P < 0.05)。

2.3 促进血管生成 Suzuki等^[10]已发现了血管内皮生长因子可以促进激素性股骨头局部区域的新生血管形成。Radke等^[11]应用免疫组织化学技术在从激素性股骨头坏死患者取出的骨组织中不仅观察到血管内皮生长因子的高表达同时也发现了其他促血管生成物质，如血管诱导生成因子61和结缔组织生长因子表达增高，认为股骨头缺血缺氧后可引起骨组织血管化再生增加，骨修复能力增强。血管内皮生长因子基因局部转移，可调节血管生成的环节，包括细胞外基质的降解、内皮细胞迁移、增生和官腔形成，可独自诱导新生血管生成。

赵万军等^[12]将36只新西兰白兔随机分为3组：模型+克骨汤组(简称克骨汤组)12只、模型组12只、对照组12只在第4，8，12周分批处死实验动物，获取支配股骨头血运的主要血管(旋股内侧动脉、股静脉)及股骨头，将其制成标本，采用原位杂交法测定血管内皮生长因子含量.并行常规病理组织学检查，结果克骨汤组与模型组、模型组与对照组比较，动脉内膜层、静脉内膜层血管内皮生长因子mRNA阳性染色差异均有显著性意义(t 分别=12.09，19.35；20.37，16.74，P均< 0.05)，mRNA阳性染色差异无显著性意义(t=2.59，P > 0.05 )。

段卫峰等^[13]将诱导成功的模型分为正常组，模型组，通络生骨胶囊组，股骨头坏死愈胶囊低剂量组、高剂量组，分别给予通络生骨胶囊、股骨头坏死愈胶囊混悬液灌胃，于治疗8周后处死取材，行常规苏木精-伊红染色及血管内皮生长因子染色观察。结果正常组血管内皮生长因子表达的阳性细胞数口比率最高，模型组最低，股骨头坏死愈胶囊高剂量组和通络生骨胶囊组相当，但较正常组均低，且高剂量组和通络生骨胶囊组均高于低剂量组(P < 0.05 )。

孔祥英等^[14]运用活骨Ⅱ方配伍不同引经药对股骨头坏死(SANFH)兔进行灌胃，并互为对照组且与伪手术组对照，实验2周和4周时取左侧股骨头，分别行苏木精-伊红染色观察其组织病理学改变和墨汁灌注染色观察股骨头内血管形态变化，并经免疫组织化学法检测股骨头内血管内皮生长因子的表达水平，结果显示，活骨Ⅱ方能显著降低股骨头空骨陷窝率，并提高血管面积及血管内皮生长因子的表达(P < 0.01或P < 0.05)。与活骨Ⅱ组相比，牛膝组4周时空骨陷窝率显著减少，血管面积明显增多(P < 0.01或P < 0.05)，2周和4周血管内皮生长因子表达均明显增多(P < 0.01)；桔梗组4周时血管内皮生长因子表达显著降低;细辛和独活组无显著变化。认为引经药牛膝具有进一步提高活骨Ⅱ方上调股骨头内血管内皮生长因子表达的作用。

2.4 抑制细胞凋亡大多数学者己认可细胞凋亡与股骨头坏死的发生、发展关系密切。

程少华等^[15]应用大剂量激素制备早期兔股骨头坏死动物模型，经苏木精-伊红染色法和TUNFL法在光镜和电镜下观察到细胞凋亡和骨坏死的同时发生。

Kcrachian等^[16]对早期大鼠SANFH骨组织标木进行实验研究，认为细胞凋亡是早期股骨头坏死的首要变化，骨坏死的发生未明显显现。

杨俊兴等^[17]对激素、乙醇、外伤所致股骨头坏死标木进行TUNFL法检测发现，仅激素引起股骨头坏死标木中出现大量骨细胞凋亡，故认为股骨头坏死的实质是细胞凋亡。

李洪涛等^[18]将54只大白兔分为模型组、给药组、空白对照组，并采用马血清+甲强龙法造模，用骨蚀灵胶囊空腹灌胃，在4周和8周时分别股骨头取材制剂室制备。固定后放入脱钙液中脱钙脱钙完全后应用TUNEL法检测细胞凋亡。结果发现给药组细胞凋亡指数明显降低(与空白组比较，P < 0.05；与模型组比较，P < 0.01)。

师彬等^[19]给大鼠臀肌注射醋酸强的松龙造成激素型股骨头坏死模型，通过原位细胞凋亡检测、光镜和电镜考察仙鹿活骨丸对激素性股骨头坏死细胞凋亡影响。结果原位细胞凋亡检测分析，发现模型大鼠给仙鹿活骨丸后细胞凋亡数量明显减少。
2.1 降脂、抗凝，改善血流变状态 Jones^[1]认为骨内过多的脂肪栓子，高凝状态及高游离脂肪酸导致的血管内皮损伤触发了局部血管内凝血，血管内凝血导致在软骨下微循环的纤维蛋白和血小板血栓形成，引起骨内高压，血流减少，骨细胞缺血缺氧，最后出现骨细胞的死亡，引起股骨头坏死。

中医学认为股骨头坏死病理过程中血液高凝状态导致微血栓形成，使血液“泣而不行”、“血气不至”，其病理特点与中医血瘀学说相符合。

2.4 抑制细胞凋亡大多数学者己认可细胞凋亡与股骨头坏死的发生、发展关系密切。

程少华等^[15]应用大剂量激素制备早期兔股骨头坏死动物模型，经苏木精-伊红染色法和TUNFL法在光镜和电镜下观察到细胞凋亡和骨坏死的同时发生。

Kcrachian等^[16]对早期大鼠SANFH骨组织标木进行实验研究，认为细胞凋亡是早期股骨头坏死的首要变化，骨坏死的发生未明显显现。

师彬等^[19]给大鼠臀肌注射醋酸强的松龙造成激素型股骨头坏死模型，通过原位细胞凋亡检测、光镜和电镜考察仙鹿活骨丸对激素性股骨头坏死细胞凋亡影响。结果原位细胞凋亡检测分析，发现模型大鼠给仙鹿活骨丸后细胞凋亡数量明显减少

参考文献

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