血清骨代谢标记物P1NP和β-CrossLaps对骨质疏松症的疗效评价

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.29.027

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究发现1型原胶原N-端前肽(P1NP)和β-胶原特殊序列(β-CrossLaps)2种骨代谢标记物与骨质疏松存在密切的相关性，骨代谢标记物与骨密度的联合检测对诊断骨质疏松症有一定临床意义，是预测骨折的理想指标，能弥补骨密度检查的不足。

目的：介绍20年来国内外关于骨代谢标记物在治疗骨质疏松症的药物功效监测和骨折风险的预测这两方面的应用，探讨骨代谢标记物1型原胶原N-端前肽和β-胶原特殊序列在骨质疏松症治疗效果评估中的检测意义及在骨质疏松性骨折风险评估中的价值。

方法：以骨代谢标记物(Serum bone metabolic markers)；骨质疏松症(Osteoporosis)；骨密度(Bone mineral density)为检测词，检索CNKI数据库和SCI数据库2000至2014年相关研究文献，筛选后纳入44篇符合标准的文献进行综述。

结果与结论：文章分析了血清骨代谢标记物1型原胶原N-端前肽和β-胶原特殊序列的来源与检测机制，对比检测血清骨代谢标记物1型原胶原N-端前肽、β-胶原特殊序列水平变化在骨质疏松症疗效评估中的优势。血清骨代谢标记物不仅可以反映骨代谢的动态平衡状况，而且其水平的改变显著早于骨密度的变化，特别是血清骨代谢标记物1型原胶原N-端前肽和β-胶原特殊序列对骨质疏松症的早期诊断、抗骨质疏松药物疗效判定都有重要价值。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 骨质疏松症, 骨密度, 骨代谢标记物, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Procollagen type 1 N-terminal propeptide (P1NP) and β-collagen special sequence (β-CrossLaps) are two bone metabolic markers that are closely related to osteoporosis. Combined detection of bone metabolic markers and bone mineral density is of clinical significance for the diagnosis of osteoporosis. Bone metabolic markers are ideal indicators to predict fractures, which can compensate for the lack of bone density test.

OBJECTIVE: To introduce the application of bone metabolic markers in the monitoring of drug efficacy on the treatment of osteoporosis as well as in the prediction of fracture risks in recent 20 years and to explore the clinical values of P1NP and β-CrossLaps to assess the therapeutic efficacy on osteoporosis and risks for osteoporotic fractures.

METHODS: A computer-based search of CNKI and SCI databases were performed for relevant articles published from 2000 to 2014 using the keywords of “serum bone metabolic markers; osteoporosis; bone mineral density” in Chinese and English, respectively. Finally, 44 articles meeting the inclusive criteria were reviewed.

RESULTS AND CONCLUSION: This paper analyzes the source and detection mechanisms of P1NP and β-CrossLaps and then compares their advantages in the therapeutic effect assessment of osteoporosis. Serum bone metabolic markers cannot only reflect the dynamic changes of bone metabolism, but also have earlier changes than the bone mineral density. Both P1NP and β-CrossLaps are very important for assessing the early diagnosis of osteoporosis as well as anti-osteoporosis drug efficacy.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Osteoporosis, Bone Density, Collagen

中图分类号:

:R318

邹俊，袁晨曦，朱红军，路瀛，林敏，陈奕佳，王骏骅，许家轩. 血清骨代谢标记物P1NP和β-CrossLaps对骨质疏松症的疗效评价[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(29): 4731-4735.

Zou Jun, Yuan Chen-xi, Zhu Hong-jun, Lu Ying, Lin Min, Chen Yi-jia, Wang Jun-hua, Xu Jia-xuan. Procollagen type 1 N-terminal propeptide and beta-collagen special sequence for the diagnosis and treatment of osteoporosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(29): 4731-4735.

图/表（结果） 1

2.1 临床常用的骨代谢标记物在骨转换过程产生的一些代谢物，叫做骨代谢标记物，骨代谢标记物按其所处过程分为两类，即骨形成标记物和骨吸收标记物。前者功能减弱或后者功能增强都会造成骨质疏松^[15]。临床上，无论选择哪种骨转换生化指标，都必须考虑到如年龄和性别因素等受多种因素影响的变量。选择正确的骨代谢标记物有助于指导医生确定给药方案及给药剂量，及时调整治疗方案，提高疗效和降低治疗成本^[16]。目前惟一被国际骨质疏松基金会和国际临床化学和实验室医学联合会推荐的敏感性相对较好的骨代谢标记物是P1NP和β-CrossLaps。临床常用骨代谢标记物，见表1。
P1NP来源于胶原合成过程中与胶原同等数量的Ⅰ型原胶原分子，是沉积于基质之前所释放出来的物质，是主要的骨形成标志物^[17]。P1NP的水平变化主要反映成骨细胞活动状态、成骨作用以及新合成的１型胶原的变化，是Ⅰ型胶原合成速率的敏感指标。监测该标记物在血清中的含量可反映成骨细胞合成骨胶原的能力，有助于早期发现骨合成减退，警惕早期骨质疏松的发生^[18]。Krege等^[18]最新研究发现，P1NP随Ⅰ型胶原的合成而释放入血，当造骨细胞合成减少时，反映新合成的Ⅰ型胶原蛋白变化的P1NP水平就下降。β-Crosslaps存在于成熟的骨胶原中，是成熟Ⅰ型胶原蛋白的羧基端降解代谢产物，同时也被分解成降解产物释放入血，是敏感性相对较好的一个指标，也是骨再吸收的重要标志物，通过检测β-Crosslap可用于监测骨质疏松症的抗吸收治疗以及了解骨转换的程度^[19]。这两种骨代谢标记物的出现使骨代谢的无创性诊断和动态分析成为可能^[20]。

2.2 骨代谢标记物与骨质疏松相关性研究大量研究表明，骨代谢标记物存在于血液或尿液中，且与骨丢失、骨折风险具有相关性，可用于评价骨吸收和骨形成率是否正常，这对于高风险患者的确定有重要意义^[21]。从治疗上讲，监测骨转换生化指标可以动态、系统监测骨质疏松症患者的疗效，还可预测再骨折风险，及时调整治疗方案，提高疗效和降低治疗成本^[22]。

2.2.1 骨谢标记物P1NP和β-CrossLaps对骨量丢失及骨密度的评估骨丢失，骨量减少，引起低骨量，是骨质疏松性骨折易感性增加的主要原因^[23]。Rosen等^[24]对骨谢标记物与绝经老年女性骨质疏松相关性进行了研究，比较几种骨代谢标记物的相对敏感性，超过1年的研究发现P1NP每减少1个标准差，则发生骨折的相对风险增加2.1倍，显示骨代谢标记物的变化和跟骨快速骨丢失有明显的关系。同时，Hernández等^[25]通过研究发现，P1NP不受激素的影响，在临床研究和应用中有着重要的意义，是反映骨形成更为特异和敏感的指标。

Löfman等^[26]通对429例骨质疏松症患者进行的5年随访研究发现，骨吸收和骨形成的动态平衡情况是骨密度变化的基础，这表明骨代谢标记物可以预测骨密度。边平达等^[27]通过分析80岁以上高龄老人骨密度和骨代谢标记物的相关性，来了解骨代谢标记物在预测高龄老人骨密度变化中的价值，结果发现在高龄老人中，可选择观察其中任何一个骨代谢标记物增高来判断骨吸收状况，其临床意义相同，都提示骨吸收大于骨形成。但需要说明的是，结果是否适合其他年龄组的人群，尚有待临床进一步观察。

2.2.2 骨代谢标记物P1NP和β-CrossLaps对骨质疏松性骨折风险的预测骨折是骨质疏松常见和严重的并发症，骨谢标记物能有效反映骨转换的情况，骨折的危险性除取决于骨量外还与骨转换速率有关，骨转换加速高度提示骨丢失的可能，而骨吸收标记物比骨形成标记物对骨折的预测更有意义^[28]。1993年，Delmas^[29]通过研究证明，骨吸收和骨形成的速率可以通过测定血清或尿液中细胞代谢的特有产物而确定，能够及时、动态地显示骨转换状态。国外已有研究将骨代谢标记物用于髋部及椎体骨折风险的评估^[30-31]。Garnero等^[32]对骨吸收标记物预测老年妇女髋部骨折的风险预测进行了评估，在22个月随访中比较骨折患者与非骨折患者尿液中骨吸收标记物的水平变化，结果显示，骨吸收标记物水平的提高提示髋部脆性骨折的风险增高。因此，认为血清或尿液中的骨代谢标记物是预测骨折风险的独立因素。但也有研究人员有不同的观点，认为还不清楚骨代谢标记物能否涵盖骨折的所有危险因素^[33]。建议将骨密度测量及骨代谢标记物检测相结合进行评价骨折危险性较两者单独测定更有意义^[34]。

范永前等^[35]通过测定股骨转子间骨折患者的骨代谢标记物以期预测骨折发生的危险性，对142例60岁以上老年股骨转子间骨折(骨折组)和141例老年骨质疏松但非骨折患者(对照组)进行血骨代谢测定，测定指标包括P1NP，结果发现老年骨质疏松患者骨代谢标记物测定中P1NP降低，可能预测股骨转子间骨折风险增高，由此可以识别骨质疏松性股骨转子间骨折高风险人群并给予及时的抗骨质疏松治疗。

2.2.3 骨代谢标记物P1NP和β-CrossLaps对抗骨质疏松治疗疗效的判断如何及早判断治疗是否有效?对于临床医生和患者均十分重要。骨代谢标记物的优点在于其动态性，可以在抗骨吸收治疗后1个月就发生变化，其水平的改变先于骨密度。并且与治疗1年后的骨密度改变和骨质疏松性骨折率降低相关，使其能够对干预进行早期反馈，这样就使医生可以在治疗3-6个月就可预测治疗效果，而这种反馈与骨质疏松性骨折的风险密切相关^[36]。因此对抗骨质疏松治疗的早期效果评估显得尤为重要，是治疗效果短期内有效评估的手段，对于骨质疏松疗效监测也十分有利^[37]。

Reginster等^[38]研究证实骨质疏松患者接受3年雷洛昔芬治疗后，P1NP水平1年的变化就能够预测患者3年治疗后的椎体骨折的风险，抗骨质疏松治疗期间，P1NP的早期增高，预示骨密度的升高明显和骨折风险降低，表明骨代谢标记物可作为评估疗效的指标。以上研究表明，骨代谢标记物是治疗效果短期内有效评估的手段^[39]。

血清β-CrossLaps是骨中惟一的胶原成分，90%是由Ⅰ型胶原组成的^[40]。Srivastava等^[41]有研究表明发现绝经后妇女和年龄大于50岁的男子，成骨细胞活性降低，破骨细胞骨吸收活性明显增强，骨转换率增加，大量的血清β-CrossLaps释放入血，从而引起其水平增高，而血清β-CrossLaps水平的增高表明患者的骨吸收程度增加。刘菊等^[42]探讨了老年女性骨质疏松症患者β-CrossLaps、P1NP含量的变化及临床意义，选取40例正常健康老年女性为正常对照组，40例老年女性骨质疏松症患者为观察组，对2组血清β-CrossLaps、P1NP检测，并对β-CrossLaps、P1NP进行相关性分析。结果发现察组β-CrossLaps水平明显高于对照组，观察组血清P1NP水平明显低于对照组，因此，认为检测老年女性骨质疏松症患者血清β-CrossLaps、P1NP水平为临床诊断和治疗提供参考。

同时有专家指出，在抗吸收治疗所致的骨代谢标记物水平变化对于指导临床监测治疗骨质疏松具有重要价值^[43]。李毅中等^[44]对60例接受双膦酸盐治疗的骨质疏松症患者，在治疗前后利用骨代谢标记物P1NP监测双膦酸盐治疗的早期反应。结果认为骨代谢标记物P1NP检测提供一种监测双膦酸盐早期治疗反应的方法，但对于判断治疗有效性的标准需要更多研究。

参考文献

引言

骨质疏松症是一种系统性全身性骨病，其特征是骨的微细结构破坏、表现为皮质骨多孔变薄、骨小梁结构破坏变细、破坏和断裂^[1-2]。该病可发生于不同性别和年龄，但多见于老年人，已成为全球关注的健康问题之一^[3-4]。脆性骨折也就是骨质疏松性骨折，是自站立位或更低高度摔伤等导致的低能量骨折，是骨质疏松症最严重的后果。骨质疏松症的发病机制尚不明确，一般认为与遗传因素有关，同时受后天的营养、活动、光照等其他因素以及激素、细胞因子等调节因素的影响^[5] 。

随着社会老龄化的进程以及人口平均寿命的提高，骨质疏松症的发病率呈上升趋势^[6]。目前国际公认的骨密度的测定值作为诊断骨质疏松症的金标准，但由于骨密度的变化相对滞后，对早期诊断骨质疏松症有较大局限性，而且影像学检查只能对骨和骨结构作出诊断，因此应用受到限制^[7]。国外有专家Vasikaran^[8]研究发现，骨折的绝对风险在相同骨密度水平的人群中并不一样，且骨折风险并不能完全用骨密度降低或增高来解释，除骨密度之外，还有许多其他的因素也会导致骨折的风险，如年龄、女性绝经、既往的骨折史等。同时，Huopio等^[9]报道指出骨密度只能反映人体内骨骼中矿物质含量的多少，不能将皮质骨与松质骨分开测量，不能反映骨转移和骨强度的变化，不能预测骨折发生的风险性，而骨代谢标记物与骨折的风险显示出较好的相关性。

另外，国内也做了相关研究，欧萌萌等^[10]探讨了骨质疏松症患者血清骨代谢标记物1型原胶原N-端前肽(Procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP)和β-胶原特殊序列(Serum Beta-Crosslaps，β-CrossLaps)浓度变化的意义，结果发现这2种骨代谢标记物与骨质疏松存在密切的相关性，骨代谢标记物与骨密度的联合检测对诊断骨质疏松症有一定临床意义，是预测骨折的理想指标，能弥补骨密度检查的不足。骨代谢标记物不仅在骨密度变化之前，已发生明显改变，能够早期反映骨量的变化和动态反映整体骨重建，更能反映出骨代谢的病理生理变化、骨代谢状况，进而有助于判断骨丢失速率、动态观察骨质疏松的治疗效果、了解病情进展和及时调整治疗方案^[11-12]。又因其测定操作简单，相对无创，且出色的灵敏度和特异性而备受临床关注，因此越来越受到临床上的重视^[13]。

相关研究表明，成骨与破骨细胞行使功能时分泌的特定的化学物质如P1NP和β-Crosslaps代表了全身骨骼的动态状况^[14]。文章探讨骨代谢标记物P1NP和β-CrossLaps在骨质疏松症疗效评估中检测的意义及在骨质疏松性骨折风险评估中的价值。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

[1]	杨卫强, 丁童, 杨卫可, 蒋振刚. 组合式可变应力接骨板内固定干预山羊股骨骨折断端的骨组织细胞功能及骨密度变化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(6): 890-894.
[2]	肖方骏, 陈树东, 栾继耀, 侯宇, 何坤, 林定坤. 丹参干预骨质疏松症：网络药理学解释的作用机制[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(5): 772-778.
[3]	吴子健, 胡昭端, 谢有琼, 王峰, 李佳, 李柏村, 蔡国伟, 彭锐. 3D打印技术与骨组织工程研究文献计量及研究热点可视化分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 564-569.
[4]	李晓壮, 段浩, 王伟舟, 唐志宏, 王旸昊, 何飞. 骨组织工程材料治疗骨缺损疾病在体内实验中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 626-631.
[5]	陈崧, 何远丽, 谢雯佳, 钟林娜, 王剑. 磷酸钙纳米颗粒药物递送系统在骨组织工程研究与应用中的优势[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3565-3570.
[6]	张振华, 刘姿辰, 禹宝庆. 聚己内酯及其复合材料在组织工程骨构建中的地位与问题[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3571-3577.
[7]	刘玉琳, 李国泰. 高压氧、振动训练与虾青素联合干预糖尿病骨质疏松模型大鼠骨密度、糖代谢及氧化应激的变化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(20): 3117-3124.
[8]	蔺海山, 米尔阿里木•木尔提扎, 李鹏, 马超, 王利. 绝经后女性髋部骨折患者骨骼肌肌纤维特点与骨密度的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(20): 3144-3149.
[9]	许辉, 康冰心, 钟声, 高晨鑫, 赵翅, 邱国伟, 孙松涛, 解骏, 肖涟波, 施杞. 点按局部腧穴与坐位调膝法联用治疗膝关节骨关节炎：随机对照研究[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(2): 216-221.
[10]	李平, 林煜, 陈翔, 刘振涛, 肖莉莉, 林学义, 华鹏. 二至丸提取物干预去势骨质疏松雌性模型大鼠的骨重建特点[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(2): 191-195.
[11]	汪鎏, 宋东哲, 黄定明. 骨形态发生蛋白9调控干细胞分化与骨再生[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(19): 3064-3070.
[12]	陈嘉韵, 李安安, 吕朝晖, 伍紫炫, 蔡旻捷, 黄栩研. 长期服用质子泵抑制剂对骨密度和骨代谢影响的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(17): 2775-2780.
[13]	付力伟, 杨振, 李浩, 高仓健, 眭翔, 刘舒云, 郭全义 . 亲和肽在软骨组织工程中应用的新策略和问题[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(16): 2569-2574.
[14]	李晏乐, 岳肖华, 聂真, 张峻玮, 李朝辉, 聂伟志, 姜红江. 生物可吸收材料特点及在骨科中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(16): 2612-2617.
[15]	刘治军, 刘少津, 魏合伟, 万雷, 黄宏兴, 乔荣勤. 补肾健脾活血方干预去势大鼠肌肉骨骼转化生长因子β/骨形态发生蛋白2信号通路的变化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(14): 2219-2223.