
2.1 临床常用的骨代谢标记物 在骨转换过程产生的一些代谢物,叫做骨代谢标记物,骨代谢标记物按其所处过程分为两类,即骨形成标记物和骨吸收标记物。前者功能减弱或后者功能增强都会造成骨质疏松
[15]。临床上,无论选择哪种骨转换生化指标,都必须考虑到如年龄和性别因素等受多种因素影响的变量。选择正确的骨代谢标记物有助于指导医生确定给药方案及给药剂量,及时调整治疗方案,提高疗效和降低治疗成本
[16]。目前惟一被国际骨质疏松基金会和国际临床化学和实验室医学联合会推荐的敏感性相对较好的骨代谢标记物是P1NP和β-CrossLaps。临床常用骨代谢标记物,见
表1。
P1NP来源于胶原合成过程中与胶原同等数量的Ⅰ型原胶原分子,是沉积于基质之前所释放出来的物质,是主要的骨形成标志物
[17]。P1NP的水平变化主要反映成骨细胞活动状态、成骨作用以及新合成的1型胶原的变化,是Ⅰ型胶原合成速率的敏感指标。监测该标记物在血清中的含量可反映成骨细胞合成骨胶原的能力,有助于早期发现骨合成减退,警惕早期骨质疏松的发
生
[18]。Krege等
[18]最新研究发现,P1NP随Ⅰ型胶原的合成而释放入血,当造骨细胞合成减少时,反映新合成的Ⅰ型胶原蛋白变化的P1NP水平就下降。β-Crosslaps存在于成熟的骨胶原中,是成熟Ⅰ型胶原蛋白的羧基端降解代谢产物,同时也被分解成降解产物释放入血,是敏感性相对较好的一个指标,也是骨再吸收的重要标志物,通过检测β-Crosslap可用于监测骨质疏松症的抗吸收治疗以及了解骨转换的程度
[19]。这两种骨代谢标记物的出现使骨代谢的无创性诊断和动态分析成为可能
[20]。
2.2 骨代谢标记物与骨质疏松相关性研究 大量研究表明,骨代谢标记物存在于血液或尿液中,且与骨丢失、骨折风险具有相关性,可用于评价骨吸收和骨形成率是否正常,这对于高风险患者的确定有重要意义[21]。从治疗上讲,监测骨转换生化指标可以动态、系统监测骨质疏松症患者的疗效,还可预测再骨折风险,及时调整治疗方案,提高疗效和降低治疗成本[22]。
2.2.1 骨谢标记物P1NP和β-CrossLaps对骨量丢失及骨密度的评估 骨丢失,骨量减少,引起低骨量,是骨质疏松性骨折易感性增加的主要原因[23]。Rosen等[24]对骨谢标记物与绝经老年女性骨质疏松相关性进行了研究,比较几种骨代谢标记物的相对敏感性,超过1年的研究发现P1NP每减少1个标准差,则发生骨折的相对风险增加2.1倍,显示骨代谢标记物的变化和跟骨快速骨丢失有明显的关系。同时,Hernández等[25]通过研究发现,P1NP不受激素的影响,在临床研究和应用中有着重要的意义,是反映骨形成更为特异和敏感的指标。
Löfman等[26]通对429例骨质疏松症患者进行的5年随访研究发现,骨吸收和骨形成的动态平衡情况是骨密度变化的基础,这表明骨代谢标记物可以预测骨密度。边平达等[27]通过分析80岁以上高龄老人骨密度和骨代谢标记物的相关性,来了解骨代谢标记物在预测高龄老人骨密度变化中的价值,结果发现在高龄老人中,可选择观察其中任何一个骨代谢标记物增高来判断骨吸收状况,其临床意义相同,都提示骨吸收大于骨形成。但需要说明的是,结果是否适合其他年龄组的人群,尚有待临床进一步观察。
2.2.2 骨代谢标记物P1NP和β-CrossLaps对骨质疏松性骨折风险的预测 骨折是骨质疏松常见和严重的并发症,骨谢标记物能有效反映骨转换的情况,骨折的危险性除取决于骨量外还与骨转换速率有关,骨转换加速高度提示骨丢失的可能,而骨吸收标记物比骨形成标记物对骨折的预测更有意义[28]。1993年,Delmas[29]通过研究证明,骨吸收和骨形成的速率可以通过测定血清或尿液中细胞代谢的特有产物而确定,能够及时、动态地显示骨转换状态。国外已有研究将骨代谢标记物用于髋部及椎体骨折风险的评估[30-31]。Garnero等[32]对骨吸收标记物预测老年妇女髋部骨折的风险预测进行了评估,在22个月随访中比较骨折患者与非骨折患者尿液中骨吸收标记物的水平变化,结果显示,骨吸收标记物水平的提高提示髋部脆性骨折的风险增高。因此,认为血清或尿液中的骨代谢标记物是预测骨折风险的独立因素。但也有研究人员有不同的观点,认为还不清楚骨代谢标记物能否涵盖骨折的所有危险因素[33]。建议将骨密度测量及骨代谢标记物检测相结合进行评价骨折危险性较两者单独测定更有意义[34]。
范永前等[35]通过测定股骨转子间骨折患者的骨代谢标记物以期预测骨折发生的危险性,对142例60岁以上老年股骨转子间骨折(骨折组)和141例老年骨质疏松但非骨折患者(对照组)进行血骨代谢测定,测定指标包括P1NP,结果发现老年骨质疏松患者骨代谢标记物测定中P1NP降低,可能预测股骨转子间骨折风险增高,由此可以识别骨质疏松性股骨转子间骨折高风险人群并给予及时的抗骨质疏松治疗。
2.2.3 骨代谢标记物P1NP和β-CrossLaps对抗骨质疏松治疗疗效的判断 如何及早判断治疗是否有效?对于临床医生和患者均十分重要。骨代谢标记物的优点在于其动态性,可以在抗骨吸收治疗后1个月就发生变化,其水平的改变先于骨密度。并且与治疗1年后的骨密度改变和骨质疏松性骨折率降低相关,使其能够对干预进行早期反馈,这样就使医生可以在治疗3-6个月就可预测治疗效果,而这种反馈与骨质疏松性骨折的风险密切相关[36]。因此对抗骨质疏松治疗的早期效果评估显得尤为重要,是治疗效果短期内有效评估的手段,对于骨质疏松疗效监测也十分有利[37]。
Reginster等[38]研究证实骨质疏松患者接受3年雷洛昔芬治疗后,P1NP水平1年的变化就能够预测患者3年治疗后的椎体骨折的风险,抗骨质疏松治疗期间,P1NP的早期增高,预示骨密度的升高明显和骨折风险降低,表明骨代谢标记物可作为评估疗效的指标。以上研究表明,骨代谢标记物是治疗效果短期内有效评估的手段[39]。
血清β-CrossLaps是骨中惟一的胶原成分,90%是由Ⅰ型胶原组成的[40]。Srivastava等[41]有研究表明发现绝经后妇女和年龄大于50岁的男子,成骨细胞活性降低,破骨细胞骨吸收活性明显增强,骨转换率增加,大量的血清β-CrossLaps释放入血,从而引起其水平增高,而血清β-CrossLaps水平的增高表明患者的骨吸收程度增加。刘菊等[42]探讨了老年女性骨质疏松症患者β-CrossLaps、P1NP含量的变化及临床意义,选取40例正常健康老年女性为正常对照组,40例老年女性骨质疏松症患者为观察组,对2组血清β-CrossLaps、P1NP检测,并对β-CrossLaps、P1NP进行相关性分析。结果发现察组β-CrossLaps水平明显高于对照组,观察组血清P1NP水平明显低于对照组,因此,认为检测老年女性骨质疏松症患者血清β-CrossLaps、P1NP水平为临床诊断和治疗提供参考。
同时有专家指出,在抗吸收治疗所致的骨代谢标记物水平变化对于指导临床监测治疗骨质疏松具有重要价值
[43]。李毅中等
[44]对60例接受双膦酸盐治疗的骨质疏松症患者,在治疗前后利用骨代谢标记物P1NP监测双膦酸盐治疗的早期反应。结果认为骨代谢标记物P1NP检测提供一种监测双膦酸盐早期治疗反应的方法,但对于判断治疗有效性的标准需要更多研究。