重组人表皮生长因子凝胶联合纳米银敷料对烧伤后瘢痕的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.25.014

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究已证实重组人表皮生长因子具有促进肉牙组织形成、加快烧伤创面愈合的作用，但重组人表皮生长因子的抗菌作用有限。
目的：观察重组人表皮生长因子凝胶联合纳米银敷料治疗烧伤的效果及对瘢痕的作用。
方法：纳入浅Ⅱ度及深Ⅱ度烧伤患者76例，随机均分为两组，研究组将重组人表皮生长因子涂于创面表面，并以纳米银敷料覆盖；对照组将重组人表皮生长因子涂于创面表面，并以普通无菌纱布覆盖。比较两组创面愈合时间、细菌阳性率、瘢痕情况及不良反应。
结果与结论：研究组创面愈合时间、创面愈合后增生瘢痕率均低于对照组(P < 0.01)，创面愈合后扁平瘢痕率高于对照组(P < 0.01)，治疗后7，14，21 d创面细菌阳性率显著低于对照组(P < 0.05)。两组过敏反应及局部烧灼感发生率比较差异无显著性意义(P > 0.05)。表明重组人表皮生长因子凝胶联合纳米银敷料治疗烧伤具有较好的疗效，可加速创面愈合，减少瘢痕增生，提高美观度。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 相料相容性, 重组人表皮生长因子凝胶, 纳米银敷料, 烧伤, 瘢痕, 创面愈合

Abstract:

BACKGROUND: Recombinant human epidermal growth factor has been shown to promote granulation tissue formation and to accelerate the healing of burn wounds, but the antibacterial effect of recombinant human epidermal growth factor is limited.
OBJECTIVE: To investigate the effect of nano-silver dressing combined with recombinant human epidermal growth factor gel in treatment of burns and the influence on the scar.
METHODS: A total of 76 cases of shallow II and depth II degree were randomly enrolled and assigned to two groups. In the study group, recombinant human epidermal growth factor was coated on the surface of the wound, and then covered by nano-silver dressing. In the control group, recombinant human epidermal growth factor was coated on the surface of the wound, and covered by ordinary sterile gauze. The healing time, the positive rate of bacteria, scarring and adverse reactions were compared between the two groups.
RESULTS AND CONCLUSION: The wound healing time and the rate of hypertrophic scars after healing were
lower in the study group than in the control group (P < 0.01). The rate of flat scar was greater in the study group than in the control group after healing (P < 0.01). The bacterial positive rate was significantly lower in the study group than in the control group at 7, 14 and 21 days after treatment (P < 0.05). No significant difference in incidence of allergies and local burning sensation was detected between the two groups (P > 0.05). These data confirmed that recombinant human epidermal growth factor gel combined with nano-silver dressing in the treatment of burn has good efficacy and accelerates the wound healing, reduces scar formation, and improves aesthetics.

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Key words: Epidermal Growth Factor, Gels, Biological Dressings, Burns

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 1

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引言

较为理想的烧伤创面用药应兼具减少渗出、镇痛、保护创面、利于引流、促进肉芽组织生长、抗菌等作用，随着人们对美的追求越来越深入，患者已不满足仅仅治愈烧伤创面，对创面治疗后瘢痕大小、颜色等的要求也逐渐提高，烧伤创面愈合后必然会有不同程度的瘢痕形成，这给治疗用药的选择提出了新的难题^[1-3]。
表皮生长因子是由53个氨基酸分子组成的肽链，链中含有6个半胱氨酸分子，最早由科恩博士在一次实验中偶然发现，属于创面愈合机制中不可或缺的一种重要生长因子，有较强的细胞丝分裂活性，通过与细胞表面的表皮生长因子受体结合而起作用。表皮生长因子与表皮生长因子受体的高亲和力结合，激发受体内在的酪氨酸激酶活性，从而启动了信号传导级联而导致多种生物化学变化，细胞内钙水平上升，增加糖酵解与蛋白质合成，增加某些基因(包括表皮生长因子受体)的表达，最终导致DNA合成和细胞增殖，促进组织再生和修复。纳米银产品分非黏型和自黏型，非黏型主要用于各类感染性伤口，包括烧伤、烫伤、供皮和皮肤移植后、泌尿外科、口腔拔牙、溃疡及破损创面等；自黏型主要用于各种外科、妇产科、烧伤科、美容整形科各类手术切口^[4]。由于纳米银颗粒小、熔点低、活性大、表面积大，具有高渗透力和较强的抗菌作用^[5]，将纳米银附着于医用脱脂纱布或医用非织造布的新型抗菌敷料上，与伤口接触后，可迅速并持久地释放纳米银粒子，快速有效杀灭侵入伤口的细菌、真菌及其他病原体，使感染得到控制，并可消炎止痛，促进伤口早日愈合，可提高重组人表皮生长因子凝胶的促生长作用^[6]。
本研究选择2013年1月至2014年6月期间在保定市第五医院入院治疗的烧伤患者72例，探讨了纳米银敷料联合重组人表皮生长因子凝胶治疗烧伤的效果及对瘢痕的影响作用，取得了很好的研究效果，为临床用药提供了依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

设计：观察对比试验。
时间及地点：试验于2013年1月至2014年6月保定市第五医院完成。
对象：选择烧伤患者76例，其中男44例，女32例；年龄18-58岁，平均(36.8±14.2)岁；浅Ⅱ度创面38例，深Ⅱ度创面38例；火焰烧伤56例，热液烧伤18例，高温气体烧伤2例；烧伤总面积占体表面积(TBSA)平均值(15.2±4.3)%。
采用随机表法对76例患者分组，研究组38例，其中男24例，女14例，年龄(36.5±11.8)岁，浅、深Ⅱ度创面各19例，火焰、热液、高温气体烧伤分别为28例、8例、2例，烧伤总面积占体表面积(15.1±4.2)%；对照组38例，其中男20例，女18例，年龄(36.8±13.2)岁，浅、深Ⅱ度创面分别为22例、16例，火焰、热液烧伤分别为28例、10例。烧伤均在膝盖部位。
纳入标准：按“九分法”进行烧伤面积评估^[7-8]，烧伤总面积占体表面积为10%-20%者；按“三度四分法”进行烧伤深度评估[9]，浅Ⅱ度和深Ⅱ度创面，每例患者仅取1个符合标准的创面纳入观察创面；均为热烧伤；伤后24 h内入院进行治疗；患者意识清醒，无严重合并伤；无心脑肝肾等重要脏器损伤、肿瘤、血液系统疾病、严重感染等重大疾病；患者对治疗方案知情并同意。
材料：
重组人表皮生长因子凝胶：商品名为康合素，上海昊海生物科技股份有限公司生产，生产批号：21040S900，主要成分为重组人表皮生长因子。经过测试本品无抗菌作用，不增加患者创面感染的概率；在对患者创面清创后，必要时彻底去除坏死组织，联合使用抗菌药物控制创面感染，可使本品与创面肉芽组织充分接触，增强治疗效果；当药品出现霉变、变质时禁止使用。
纳米银敷料：商品名为爱可欣，安徽安科恒益药业有限公司生产，生产批号：H20041126，将纳米银附着于医用纱布或无纺布上，产品具有广谱抗菌、遇水杀菌力更强、消炎、止痛、促进伤口愈合等多种功效，敷料无毒、无刺激、无致敏性。
方法：所有患者均于入院后给予常规清创、引流水泡、抗破伤风、抗休克、抗炎等对症治疗。研究组将重组人表皮生长因子凝胶适量涂于创面表面，再以纳米银敷料覆盖(图1)；对照组将重组人表皮生长因子凝胶涂于创面表面，再以常规无菌纱布覆盖。两组患者均隔日换药，直至创面愈合后观察效果。

主要观察指标：
创面愈合时间：以受试创面完全愈合为标准，记录最终愈合时间。
浅Ⅱ度烧伤：损伤表皮全层和真皮浅，仍有残存的生发层，故有上皮再生能力，创面无感染，一般一二周可修复。愈后可有色素沉着，不留瘢痕。
深Ⅱ度烧伤：损伤表皮全层和真皮深层和部分皮肤附属结构，创面的愈合主要靠残存的皮肤附属结构(毛囊、汗腺、皮脂腺)的上皮增殖形成皮岛及伤区周围的上皮细胞爬行生长，逐渐融合，一般需3-5周愈合；或借助手术植皮可愈合。愈合遗留瘢痕。
创面细菌情况：分别于用药后7，14，21 d取创面尚未完全愈合创面分泌物进行细胞培养鉴定。
瘢痕增生程度：创面愈合后对瘢痕情况进行观察记录。
扁平瘢痕：与周围皮肤基本平齐，表面光滑平整，有光泽，大多与周围皮肤色素相差不大，有的有色素沉着或色素减退，也可以在同一瘢痕里色素有深有浅，瘢痕表面无毛孔等正常皮肤结构和纹理，一般无痒痛症状，也无功能障碍。
增生性瘢痕：指外伤后沿伤口形成的隆起性瘢痕，通常不会显著超出伤口区域，虽然早期可以表现为瘢痕疙瘩样鲜亮红色和痛痒等症状，但是手术1年后一般会呈现萎缩，色泽变暗，甚至成为皮色，症状也逐渐减轻或消失。
不良反应：根据患者主诉和临床观察记录过、局部刺激等不良反应发生情况。

讨论

烧伤包括火焰伤、热液伤、高温气体伤等，在临床比较常见。烧伤后创面治疗的重点是在预防感染的基础上尽可能地促进皮肤组织再生，加快愈合。烧伤治疗用药应兼具减少渗出、镇痛、保护创面、利于引流、促进肉芽组织生长、抗菌等多种作用[^10-11]，随着患者对创面治疗后美观程度的要求不断提高，烧伤后瘢痕情况也成为了评价治疗效果的重要指标^[12-15]。临床常见的烧伤创面用药如磺胺嘧啶银等可获得一定的治疗效果，但不良反应较多，尚不能达到满意效果，因而选择不良反应小、创面愈合速度快的烧伤用药仍是目前临床的关注内容。
重组人表皮生长因子为一种由53个氨基酸残基组成的小肽，具有较强的促细胞分裂作用，是多功能的生长因子，广泛存在于哺乳动物体内[16]。表皮生长因子最早由美国学者Cohen博士发现，可结合应答细胞表面的特异受体，促进细胞质位点磷酸化和受体二聚化。受体在被激活后，可与多种蛋白相结合，从而起到调节蛋白质合成的作用^[17-20]。另外，表皮生长因子还具有激活细胞内DNA拓扑异构酶，并促进部分细胞增殖相关的基因表达。重组人表皮生长因子已被应用于医学美容方面，具有嫩肤、滋润皮肤、除皱、修复创伤和预防色斑等作用。已有不少报道证实重组人表皮生长因子促进肉牙组织形成，加快烧伤创面愈合的作用。有研究表明，烧伤后早期人体内源性表皮生长因子有短暂的大量分泌，在Ⅱ度烧伤创面的水泡液中，表皮生长因子减少，因而对创面应用重组人表皮生长因子有必要性。但重组人表皮生长因子在抗菌方面作用有限，而有效抑菌是提高治疗效果的重要保障。
纳米银敷料是利用纳米技术把纳米银粒子与无菌纱布相结合，因纳米银具有颗粒小、熔点低、活性大、表面积大等特点，不仅渗透力强，且抗菌作用较传统的银离子抑菌剂更强^[27-30]。纳米银的抑菌作用机制是直径25 nm左右的微细颗粒可直接与细菌体内的DNA结合，从而破坏细胞结构导致细胞死亡^[21-24]。
张亮等^[25]对采用重组牛碱性成纤维细胞生长因子联合纳米银敷料治疗小儿非功能部位深Ⅱ度烧伤创面的临床疗效进行了深入研究，以80例深Ⅱ度烧伤患儿为研究对象，按照随机数字表法随机分为两组治疗，对照组患儿采用磺胺嘧啶银乳膏换药方案治疗，观察组患儿采用重组牛碱性成纤维细胞生长因子联合纳米银敷料换药方案治疗，分别记录两组患儿创面愈合时间、创面愈合率、细菌检出阳性率与不良反应。结果显示与对照组相比较，观察组方案更能促进创面愈合，缩短愈合时间，提高创面愈合率，但两组间抑菌效果无明显差异，且未见明显不良反应。说明在对小儿非功能部位深Ⅱ度烧伤创面进行治疗时，重组牛碱性成纤维细胞生长因子联合纳米银敷料治疗方案效果较好。
有研究对采用爱康肤银离子敷料联合重组人表皮生长因子凝胶治疗深Ⅱ度烧伤残余创面的临床疗效进行了分析，该研究采用同体对照法，以32例患者为研究对象，将其随机均分为两组，对照组受伤部位采用百克瑞纱布换药方案治疗，治疗组受伤部位用爱康肤银离子敷料联合重组人表皮生长因子凝胶换药方案治疗，对两组创面的愈合时间、愈合率、细菌培养阳性率进行比较。结果显示与对照组相比，观察组治疗方案对深Ⅱ度烧伤后残余创面的治疗愈合速度更快，创面愈合时间更短，创面细菌感染的概率更低，且在治疗过程中未见明显不良反应^[26]。
本研究中研究组在重组人表皮生长因子涂敷基础上加用纳米银敷料，结果显示研究组在治疗后不同时间点创面阳性率显著低于对照组，证实了纳米银敷料应用的抑菌有效性^[27-29]。同时，研究组创面的愈合时间显著短于对照组，创面愈合后瘢痕增生率低于对照组，扁平瘢痕率高于对照组，说明纳米银还有促进重组人表皮生长因子发挥创面修复作用^[30-36]，提高创面上皮再生速度，加快肉芽组织生长，缩短创面愈合时间^[37-39]。安全性方面，研究组不良反应率与对照组比较差异无统计学意义，证实了两者联合应用的安全性^[40]。
综上所述，纳米银敷料联合重组人表皮生长因子凝胶治疗烧伤具有较好的疗效和有效性，纳米银有较强的抗菌作用且可促进凝胶的作用发挥，加速创面愈合，减少瘢痕增生，提高美观度。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程