氨甲环酸减少双侧全膝关节置换失血量的有效性及安全性评价

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.22.002

摘要/Abstract

摘要：

背景：双膝关节置换后出血量及输血需求较大，因此氨甲环酸等止血药物在全膝关节置换中的应用成为近来的研究热点，大量研究证明氨甲环酸能有效减少该类患者的失血量，但专门针对双侧全膝关节置换患者的研究较少。
目的：观察氨甲环酸对双侧全膝关节置换患者围术期出血量、血红蛋白变化的影响，并探讨其安全性。
方法：选取69例需进行双侧全膝关节置换的患者，随机分为两组，试验组给予氨甲环酸1 g溶于100 mL 5%葡萄糖溶液中静脉滴注，对照组给予5%葡萄糖溶液 100 mL静脉滴注。比较两组患者的总失血量、术中失血量、隐性失血量、置换后引流量、输血率、血红蛋白、D-二聚体、凝血酶原时间和活化部分凝血酶时间等指标的动态变化情况，并对比两组患者血栓事件的发生率。
结果与结论：试验组的失血量明显低于对照组(t=2.194-2.908，P < 0.05)，输血率也明显低于对照组(χ2=5.219，P=0.022)。比较置换后第3天和第5天的血红蛋白量，试验组明显高于对照组(t=-3.481，2.319，P < 0.05)。置换前、置换后两组患者的凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间差异无显著性意义(P > 0.05)。两组患者置换后均未出现血栓栓塞事件，置换后下肢静脉彩超检查未见深静脉血栓形成。上述结果提示氨甲环酸能显著减少双侧全膝关节置换患者的围术期失血量，降低对输血的需求，减少血红蛋白的动态变化，同时不增加血栓形成的风险。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 植入物, 人工假体, 全膝关节置换, 氨甲环酸, 总失血量, 隐性失血, 深静脉血栓

Abstract:

BACKGROUND: The blood loss and the need of blood transfusion after bilateral total knee arthroplasty are very high. Therefore, the use of medicine such as tranexamic acid in total knee arthroplasty is overheated in recent years. Tranexamic acid has been proved to be able to decrease the blood loss after total knee arthroplasty, while the study of its use in bilateral total knee arthroplasty is seldom.
OBJECTIVE: To observe the effect and safety of tranexamic acid on perioperative blood loss and the change of hemoglobin in patients undergoing bilateral total knee arthroplasty.
METHODS: We selected 69 patients who received bilateral total knee arthroplasty and divided them into two different groups randomly. The patients in the experimental group were given 1 g of tranexamie acid dissolved in 100 mL of 5% glucose solution through intravenous infusion. Those in control group were only given 5% glucose solution 100 mL. Total blood loss, intraoperative blood loss, the hidden blood loss, amount of
postoperative drainage, the ratio of blood transfusion, hemoglobin, D-dimer, prothrombin time and activated partial thromboplastin time were studied and compared between the two groups. We also observed the incidence of thrombotic events between the two groups.
RESULTS AND CONCLUSION: The blood loss of the experimental group was significantly lower compared to the control group (t=2.194-2.908, P < 0.05). The blood transfusion rate of experimental group was significantly lower compared to the control group (χ2=5.219, P=0.022). The hemoglobin of the experimental group was significantly higher than that of the control group at 3 and 5 days after replacement (t=-3.481, 2.319, P < 0.05). No significant difference in prothrombin time and activated partial thromboplastin time was detectable between the two groups before and after replacement (P > 0.05). Thrombotic events were not visible in both groups. Venous ultrasonography in the lower extremity did not reveal deep venous thrombosis. Above results suggest that tranexamic acid can significantly reduce intraoperative blood loss in patients undergoing bilateral total knee arthroplasty, decreases the requirement of blood transfusion and the dynamic change of hemoglobin, and does not increase the risk of thrombosis.

Key words: Arthroplasty, Replacement, Knee, Tranexamic Acid, Venous Thrombosis

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 4

2.1 参与者数量分析 按意向性处理原则，入选双侧全膝关节置换患者69例，69例患者按照随机数字表法分为2组，试验组35例，对照组34例。全部进入结果分析，无中途退出者。
2.2 基线资料比较 共有69例患者纳入研究，两组患者的性别、年龄、身高、体质量差异均无显著性意义，提示两组具有可比性，见表1。

2.3 失血量、输血例数、血红蛋白比较 试验组与对照组的总失血量、置换后引流量、隐性失血量相比，差异均有显著性意义(P < 0.05)，而两组的术中失血量差异无显著性意义。试验组有12例(34%)，对照组有21例(62%)置换后需要输血，差异有显著性意义(χ2=5.219，P=0.031)，见表2。

2.4 血红蛋白动态变化比较 置换前两组血红蛋白比较差异无显著性意义；置换后第3天试验组血红蛋白水平明显高于对照组，差异有显著性意义(P=0.001)；置换后第5天试验组血红蛋白水平明显高于对照组(P=0.023)，见表3。
2.5 置换后凝血相关指标比较 试验组置换后3 h的D-二聚体水平明显低于对照组，差异有显著性意义(t=2.240，P=0.028)；而两组置换后3 h的凝血酶原时间、国际标准化比值及活化部分凝血活酶时间值差异无显著性意义，见表4。

2.6 其他并发症 置换后3周、3个月、6个月对本试验69例患者行置换后随访显示，所有患者置换后均未出现血栓栓塞事件，置换后下肢静脉彩超检查未见深静脉血栓形成，无置换后假体松动或关节感染患者，所有手术切口均为Ⅰ期愈合，无切口感染或不愈合现象，两组患者皮下瘀斑发生率差异无显著性意义(P > 0.05)。

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中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

引言

近年来，国内老龄化人口比重不断增加，患骨关节炎等膝关节退行性病变的患者比例也逐年上升。全膝关节置换作为治疗多种终末期膝关节疾病的重要手段之一，由于能够有效缓解疼痛，提高生活质量，其应用也不断增加。

然而，全膝关节置换围术期的失血量明显高于其他择期手术[1]，为了减少术中失血和保证术野清晰，骨科医师在进行全膝关节置换时常使用充气止血带，但在松开止血带之后，由于血流动力学改变和缺血再灌注损伤，纤溶系统会随之激活并导致血管内凝血与纤溶系统之间平衡的破坏，继而加重术后出血。患者术后出血量的增加会导致患肢肿胀，阻碍肢体的功能锻炼，延长恢复时间，给患者带来心理上和经济上的负担。
抗纤溶药物氨甲环酸是赖氨酸合成衍生物，它作用于纤维蛋白酶原上的赖氨酸结合位点，通过竞争性抑制纤溶酶原和纤维蛋白的结合而达到止血效果[2]，目前已广泛应用于心脏外科、脊柱外科及麻醉等领域。但氨甲环酸的使用理论上会增加深静脉血栓形成的风险，因此其止血的疗效性和安全性仍然是临床医生所关注的问题。目前已有大量文献报道氨甲环酸可有效减少单侧全膝关节置换后出血量及输血量，但对于其应用于双侧全膝关节置换后出血量的研究报道较为少见。

为此文章随机抽取了2013年9月至2014年8月青岛大学附属西海岸医院收治的双侧全膝关节置换患者69例，进行氨甲环酸减少置换后出血的对照研究，从置换后总出血量、显性出血、隐性出血、置换后输血、D-二聚体、凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间、置换后血栓形成等方面对其止血的疗效和安全性进行研究。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

材料方法

设计：随机对照试验。
时间及地点：于2013年9月至2014年8月在青岛大学附属西海岸医院完成。
对象：选取2013年9月至2014年8月青岛大学附属西海岸医院收治的双侧全膝关节置换患者69例。遵循随机对照原则，按照随机数字表法分为2组，试验组35例，对照组34例。
纳入标准：①诊断为双侧膝关节骨关节炎或类风湿关节炎。②拟行同期双侧全膝关节置换。③置换前、置换后数据资料完整。④获得伦理委员会批准，患者及其家属自愿参加试验并签署知情同意书。
排除标准：①患者患有凝血功能障碍、有血栓栓塞病史、近期服用抗血小板或抗凝药物。②患者患有贫血或周围血管疾病。③患有糖尿病或严重的心、肺、肝、肾功能不全。④患有恶性肿瘤的患者。⑤首次手术失败需重新进行手术的患者。⑥ASA麻醉评分大于3级。⑦对氨甲环酸过敏。
最终69例患者符合上述标准并纳入试验研究中，其中男56例，女13例。两组患者的性别、年龄、身高、体质量差异均无显著性意义。试验组于第1条腿开放止血带前 15 min给予氨甲环酸1 g溶于100 mL 5%葡萄糖溶液中静脉滴注，对照组仅于同期给予5%葡萄糖溶液100 mL静脉滴注。
材料：全膝关节置换的假体全部使用史塞克骨水泥固定假体(史塞克公司，美国)。其部件包括股骨部件、关节面、胫骨平台(图1)。其中股骨部件材料和胫骨平台采用铸造钴铬钼合金，关节面材料采用超高分子量聚乙烯，耐磨性强，自润滑性好，化学性质稳定，抗老化能力强，生物相容性较为理想，不会引起过敏。
方法：试验组及对照组手术均由同组医师完成，所有患者均采用硬膜外麻醉，平卧位，术前先给予第一条腿驱血带驱血后上充气止血带，压力为260-280 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)，第一条腿手术完成后松止血带，第二条腿驱血带驱血、上止血带并进行手术。两组手术都应用膝前正中切口，髌旁内侧入路，所有患者不置换髌骨，髌骨周围行去神经化处理。试验组于第一条腿开放止血带前15 min给予氨甲环酸1 g溶于100 mL 5%葡萄糖溶液中静脉滴注，对照组仅于同期给予5%葡萄糖溶液100 mL静脉滴注。

手术完成后双膝关节腔内各置引流管1根，切口缝合、弹力绷带加压包扎后松止血带。手术时间控制在90-120 min，引流管接自体血回输器，置换后不行负压吸引，拔除引流管前低负压吸引关节腔内淤血。
置换后处理：患者置换后6 h内若自体血回输器内血量超过400 mL则给予自体血回输，置换后24 h拔除引流管，手术刀口加压包扎。置换后第1天即嘱患者下地活动，并进行踝泵及股四头肌收缩练习、膝关节伸直和屈曲锻炼，助行器辅助行走。根据中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[3]，所有患者置换后12 h开始均给予利伐沙班10 mg/d进行抗凝治疗，抗凝药物应服用至置换后3个月。密切观察患者临床症状及复查血常规，血红蛋白低于80 g/L时需输血治疗。患者置换后5-7 d出院，置换后3周拆线。置换后复查时常规行下肢静脉彩超检查有无下肢深静脉血栓形成。
主要观察指标：观察患者一般情况、围术期失血量、输血人数及输血率、血红蛋白动态变化、凝血指标、深静脉血栓发生率。
患者的一般情况包括年龄、性别、身高、体质量，体质量指数=体质量/身高2。
围术期失血量包括术中失血量、显性失血量和隐性失血量。其中术中失血量=(引流瓶液体量-冲洗液量)+纱布净增重，显性失血量=术中失血量+术后引流量，隐性失血量=总失血量-显性失血量；总失血量通过Gross方程计算，Gross方程：总失血量=患者血容量×(置换前红细胞压积-置换后红细胞压积)，患者血容量则通过Nadler方程计算：血容量=k1×H3+k2×W+k3，其中H为患者身高(m)，W为患者体质量(kg)，k1，k2，k3在男女中的数值分别为 0.366 9/0.3561，0.0321 9/0.0330 8，0.604 1/0.183 3。
通过观察置换前、置换后3，5 d的血红蛋白水平比较两组血红蛋白动态变化的差异。
记录并比较置换前及置换手术结束后3 h的凝血指标，包括D-二聚体、凝血酶原时间、国际标准化比值及活化部分凝血活酶时间值。
随访过程中记录患者深静脉血栓的发生率及发生时间，必要时行下肢静脉超声检查。
统计学分析：应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料使用x(_)±s进行描述，非正态分布资料使用中位数和四分位数间距描述。正态分布计量资料使用t 检验，非正态分布的资料使用秩和检验。分类变量使用卡方检验。P < 0.05时认为差异有显著性意义。

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讨论

全膝关节置换的围手术期失血量较多，可达到 0.8-1.2 L[3-4]。围术期失血量的增加必然会伴随着对输血的需求增加，以往研究显示行双侧全膝关节置换患者围术期同种异体输血率为10%-62%[5-8]。同种异体输血会导致很多感染性和非感染性的并发症[9]，如经血传播性疾病、输血相关的急性肺损伤、围术期感染和免疫反应，同时输血还会增加患者的经济负担、延长患者的住院天数。贮存式自身输血不仅操作程序复杂，而且会增加医院和患者的经济负担。据报道，每年约有45%的贮存式自身输血设备因各种原因被废弃不用[10]。因此，如何减少全膝关节置换患者围术期失血量成为临床工作中面临的一大问题。由于止血带能够保证手术视野的清晰、减少创面的出血，从而利于手术操作和减少手术时间，其在全膝关节置换术中的使用已经得到广泛认可。然而相关研究发现，止血带虽然能够减少术中失血量，但术后松开止血带的操作会导致下肢静脉突然扩张，这种血流的突然减少会导致纤溶系统激   活[11-12]。另外，松开止血带前整个下肢都处于无氧环境中，这也会导致血管内皮释放纤维蛋白，激活纤溶系统，最终导致术后出血量的增加[13]。鉴于纤溶系统的激活是导致全膝关节置换围术期高失血量的主要原因，抑制纤溶系统激活成为减少全膝关节置换围术期失血量的一个有效途径。多种抗纤溶药物如抑肽酶和氨甲环酸从理论上都可以发挥抑制纤溶系统激活的作用。但先前有研究表明抗纤溶解药的使用可明显增加外科患者的死亡率[14]，这篇研究当时导致抑肽酶退出美国市场。而氨甲环酸的有效性和安全性被越来越多的研究证实。

氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸衍生物，最早由Akizuki等[15]报道应用于关节手术中，距今已有20余年历史。氨甲环酸和纤溶酶原上的赖氨酸结合位点具有高度亲和性，能与纤溶酶原牢固结合，从而阻止了纤维蛋白的赖氨酸残基与纤溶酶原上的赖氨酸结合位点结合，从而阻止纤溶酶释放和纤溶系统激活，最终达到止血的目的[16-17]。关于氨甲环酸使用的最佳剂量、最佳时间和最佳给药方式还没有达成共识[18-20]。Tanaka等[18]通过比较不同给药时间点如术前、术中和术后给药情况下的患者情况变化，发现止血带松开前给药给予氨甲环酸效果最好，这可能与早期阻断纤溶亢进的发生有关。关于给药方式的研究发现，静脉注射、口服、肌肉注射及关节腔内灌注氨甲环酸达到血清药量峰值的时间分别为： 5-15 min，2 h后和30 min[20]。而关节腔内注射可起到直接有效的作用[18]，并且人们认为关节腔内注射氨甲环酸对于减少静脉血栓风险有一定影响，但这尚待试验证实。口服用药及肌肉注射相比较，静脉用药由于能够较快达到血液峰值，是最理想的给药方式。因此，本研究采用的是于第一条腿开放止血带前15 min给予氨甲环酸1 g溶于100 mL 5%葡萄糖溶液中静脉滴注。

不管是小规模研究、随机对照研究还是Meta分析都提示氨甲环酸可以有效减少全膝关节置换后的失血量及输血率[21-35]。在本试验中，应用氨甲环酸的患者术后总出血量、显性失血量、隐性失血量及输血量均少于对照组，差异有显著性意义，这与前人的研究结果基本相同[25, 36-37]。Lozano等[38]发现，在全膝关节置换术中使用氨甲环酸可以使总失血量减少20%-31%，本试验中总失血量减少22%左右，与其结果一致。但Good等[39]研究显示，氨甲环酸对全膝关节置换后的隐性失血量无明显影响，这与本试验的结果有所出入。相关研究显示氨甲环酸能明显降低全膝关节置换患者的输血率[40]，如Zhang等[41]研究发现试验组的输血率为8.9%，明显高于对照组46.7%。Li等[42]发现试验组和对照组的输血率分别为0%和33.3%，差异有显著性意义。本研究中试验组的输血率为34%，对照组的输血率为62%，两者差异有显著性意义(P=0.022)，与上述试验结果一致，但本研究中患者的整体输血率高于上述研究，这可能与不同地区输血指征不同有关。降低输血率不仅能降低患者发生输血相关并发症的可能性，也能在很大程度上降低患者的住院费用[43-45]。

显性失血量反应的是一段时间内血容量的整体变化情况，而血红蛋白浓度的变化却能更精确地反应出血容量随时间的微妙变化，可以监测除了引流量之外的隐性失血量。Pachauri等[46]研究发现，氨甲环酸可以有效减少全膝关节置换患者围术期血红蛋白波动，是减少围术期血液丢失和维持内环境稳态的有效手段。本研究中试验组置换后第3天和第5天的血红蛋白值明显高于对照组，进一步验证了氨甲环酸减少血红蛋白波动的作用。

氨甲环酸能够抑制纤维蛋白溶解，理论上会增加深静脉血栓、肺栓塞和脑血管事件的发生率[47-48]，而这些并发症是膝关节置换后患者死亡的主要危险因素，因此研究者对其使用的安全性方面做了大量研究及讨论。MacGillivray等[3]的研究表明，无论是否应用氨甲环酸，单侧和双侧全膝关节置换患者术后静脉血栓事件的发生率并无明显变化；Poeran等[32]通过对872 416例全髋或全膝关节置换患者进行回顾性研究发现，氨甲环酸的使用不会增加甚至可以在一定程度上降低围术期血栓事件的发生率。Dahuja 等[49]进行前瞻性研究发现，氨甲环酸能显著降低全膝关节置换患者血栓事件的发生率。近年来有很多Meta分析也提示，氨甲环酸的使用不会增加深静脉血栓发生的危险    性[25-26]。本研究中常规对双侧全膝关节置换的患者行双下肢行静脉彩超检查，均未发现静脉血栓形成。试验组置换后D-二聚体明显低于对照组，而两组置换后3 h的凝血酶原时间、国际标准化比值及活化部分凝血活酶时间值差异无显著性意义，这表明应用氨甲环酸后深静脉血栓的发生率并未升高，这与置换后下肢静脉超声的结果也基本相同。因此，有理由认为在松开止血带前使用氨甲环酸并不增加深静脉血栓的发生率。
本试验并未从氨甲环酸的其他给药途径如口服、局部注射等方面进行研究，这在后续的研究中可以继续进行探索以发现氨甲环酸的最佳止血方式。另外有研究表明，氨甲环酸的给药时间和剂量对于置换后出血量也存在影   响[18]，限于各种原因本试验未从这方面进行探讨。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程