乌司他丁在全膝关节置换中的应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.22.001

摘要/Abstract

摘要：

背景：乌司他丁是从人尿液中分离纯化提取的广谱胰蛋白酶抑制药。其主要药理机制是抑制溶酶体酶等多种水解酶的过度释放，从而改善组织灌注和微循环。目前关于乌司他丁对全膝关节置换后急慢性疼痛及置换后深静脉血栓发生率的影响报道较少。
目的：观察乌司他丁对应用充气式止血带条件下接受双侧全膝关节置换患者的炎性递质、置换后疼痛、置换后凝血功能、下肢深静脉和浅静脉血栓发生率及置换后肢体功能恢复的影响。
方法：选择接受双侧全膝关节置换的患者72例，随机分为对照组和试验组，各36例。试验组静脉给予乌司他丁，对照组给予等剂量生理盐水。所有患者麻醉镇痛方案及置换后功能康复方案均相同。在不同时间点检测患者炎症指标、凝血指标，观察静息和活动时的疼痛评分及置换后恢复质量评分。根据下肢血管超声检查结果分析置换后血栓形成情况。
结果与结论：试验组部分时间点的炎症因子水平低于对照组(P < 0.05)。试验组置换后4 h的静息疼痛目测类比评分显著低于对照组(P < 0.05)。各时间点两组患者凝血功能指标差异无显著性意义(P > 0.05)。与推入手术室时比较，置换后4，24 h时两组患者纤维蛋白原水平均明显下降，置换后48 h时明显升高(P均 < 0.05)；置换后24，48 h时两组活化部分凝血活酶时间均明显延长(P < 0.05)；置换后4-48 h时两组D-二聚体表达水平明显升高(P < 0.05)。与对照组相比，试验组血栓条数显著减少，血栓总长度明显短，差异均有显著性意义(P < 0.05)。试验组在置换后4 h、置换后1，3，5，7 d置换后恢复质量评分均高于对照组(P < 0.05)。提示乌司他丁可以减轻全膝关节置换患者的炎性反应，缓解置换后早期的疼痛，减少下肢肌间静脉血栓形成数量，减缓血栓形成的速度，提高患者置换后恢复质量。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

全文链接：

关键词: 植入物, 人工假体, 乌司他丁, 全膝关节置换, 置换后急性疼痛, 炎症, 凝血, 麻醉镇痛方案, 下肢静脉血栓, D-二聚体

Abstract:

BACKGROUND: Ulinastatin is a broad spectrum of trypsin inhibitor purified and extracted from human urine. Its main pharmacological mechanism is to inhibit the excessive release of lysosomal enzymes and to improve tissue perfusion and microcirculation. Studies addressing ulinastatin effects on acute and chronic pain after total knee arthroplasty and the incidence of postoperative deep vein thrombosis are rare.
OBJECTIVE: To observe the effects of ulinastatin on inflammatory mediators, postoperative pain, postoperative coagulation, incidence of deep vein and superficial vein thrombosis and the recovery of postoperative limb function in patients undergoing bilateral total knee arthroplasty using inflatable tourniquet.
METHODS: A total of 72 patients receiving bilateral total knee arthroplasty were equally and randomly divided into control group and experimental group. Experimental group received intravenous infusion of ulinastatin and control group received an equal volume of normal saline. All patients received the same general and postoperative analgesia and rehabilitation protocols. The inflammation and coagulation indicators were recorded at different time points. The pain score at rest and activity and postoperative quality of recovery score were observed. According to the results of lower extremity vascular ultrasound, we analyzed the incidence of thrombosis.
RESULTS AND CONCLUSION: Levels of inflammatory cytokines of the experimental group were lower than that in the control group at partial time points (P < 0.05). Visual Analogue Scale score at rest and activity in the experimental group at 4 hours after the surgery was significantly lower than that in the control group (P < 0.05). No significant difference in coagulation parameters at each time point was found between the two groups (P > 0.05). Compared with the time of entering the operation room, fibrinogen levels were significantly lower at 4 and 24 hours after surgery in both groups, but significantly higher at 48 hours (P < 0.05). Activated partial thromboplastin time was significantly longer in both groups at 24 and 48 hours after surgery (P < 0.05). At 4-48 hours after surgery, D-Dimer expression was significantly increased in the two groups (P < 0.05). Compared with the control group, the number of thrombosis was reduced and total length of the thrombosis was significantly shorter in the experimental group (P < 0.05). Postoperative quality of recovery score was higher in the experimental group at 4 hours, 1, 3, 5, and 7 days after surgery than in the control group (P < 0.05). These data indicate that ulinastatin can alleviate inflammatory response and early postoperative pain scores at rest and activity, reduce quantity of inter-vein thrombosis of lower extremity muscle, slow the speed of thrombosis and improve the quality of postoperative recovery in patients undergoing total knee arthroplasty.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

全文链接：

Key words: Arthroplasty, Replacement, Knee, Venous Thrombosis, Fibrinogen

中图分类号:

R318

冯继泽. 乌司他丁在全膝关节置换中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(22): 3445-3450.

Feng Ji-ze. Application of ulinastatin to total knee arthroplasty[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(22): 3445-3450.

图/表（结果） 5

2.1 参与者数量分析按意向性处理，纳入接受双侧全膝关节置换的患者72例，随机分为两组，全部进入结果分析，无脱落。
两组分组流程图见图1。

2.2 基线资料比较两组患者在年龄、性别、身高、体质量及术中止血带使用时间比较差异无显著性意义(P > 0.05)，具有可比性，见表1。

2.3 乌司他丁对全膝关节置换患者炎症因子的影响与对照组相比，试验组在置换后4，24，48 h的白细胞介素6水平显著低于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)；试验组与对照组在置换后4，24，48 h的白细胞介素6水平均显著高于推入手术室时(P < 0.05)。对照组置换后24，48 h的肿瘤坏死因子α水平显著高于推入手术室时；且与对照组置换后24 h时肿瘤坏死因子α水平相比，试验组置换后24 h时肿瘤坏死因子α水平显著下降(P < 0.05)。试验组置换后24 h的白细胞介素10的水平高于对照组，对照组与试验组置换后24，48 h白细胞介素10的水平均高于置换前基础值，见表2。

2.4 乌司他丁对全膝关节置换患者凝血指标的影响各时间点两组患者凝血功能指标差异无显著性意义(P > 0.05)。
与推入手术室时比较，置换后4，24 h时两组患者纤维蛋白原水平均明显下降，置换后48 h时明显升高(P均 < 0.05)；置换后24，48 h时两组活化部分凝血活酶时间均明显延长(P < 0.05)；置换后4-48 h时两组D-二聚体表达水平明显升高(P < 0.05)，见表3。

2.5 乌司他丁对全膝关节置换患者疼痛的影响试验组患者置换后4 h的静息及活动疼痛评分显著低于对照组(P < 0.05)，其置换前1 d、置换后7 d及置换后3个月的静息和活动疼痛评分差异均无显著性意义(P > 0.05)，见表4。

2.6 乌司他丁对全膝关节置换患者置换后血栓形成的影响对照组血栓数量> 1的患者18例，试验组5例，两组差异有显著性意义(P < 0.05)。对照组平均血栓条数(2.8±0.7)条显著多于试验组(1.6±0.6)条(P < 0.05)；对照组血栓总长度显著长于试验组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见表5。

2.7 乌司他丁对全膝关节置换患者术后恢复质量的影响试验组置换后4 h、置换后1，3，5，7 d 5个时间点的术后恢复质量量表评分均显著高于对照组，差异均有显著性意义(P < 0.05)，见表6。

2.8 不良事件对照组患者置换后24个月内发生膝前痛3例，发生率为8%；试验组发生膝前疼痛1例，发生率3%，给予非类固醇消炎止痛药及理疗等对症治疗后，疼痛均缓解。

对照组出现1例关节积液明显增多，首先给予冰敷， 3 d后给予烤电理疗，给予关节腔穿刺抽液1次。

两组患者置换后手术切口均为Ⅰ期愈合。两组患者均未出现血管及神经损伤、膝关节僵硬、髌骨骨折、假体松动等并发症。

参考文献

[1] 吴立新,张海彬,李晓辉,等. 全膝关节置换后类风湿关节炎生化指标及受累关节功能变化[J]. 中国组织工程研究, 2013,17(39): 6896-6901.
[2] 聂志奎,李林.人工全膝关节置换术治疗膝关节骨关节炎的疗效观察[J].中国现代医生, 2011,49(4):111-112.
[3] 马骏,李国庆,曹力.全膝关节置换术中不同压力止血带对术后肿胀及疼痛影响的临床研究[J].中国矫形外科杂志, 2013,21(13): 1297-1301.
[4] Chung LH, Chen WM, Chen CF, et al. Deep vein thrombosis after total knee arthroplasty in asian patients without prophylactic anticoagulation. Orthopedics. 2011;34(1):15.
[5] 刘伟恒,关雪梅,牛涧峰.乌司他丁的药理及临床应用效果观察[J]. 中国医药指南, 2014,12(19):103-104.
[6] 姜俪凡,冯艺,安海燕.人工全膝关节置换术康复锻炼期镇痛方式对关节功能恢复的影响[J]. 中国疼痛医学杂志, 2014,20(2): 90-94.
[7] 俞一瑾,魏昌伟,陈易,等.加温输血对关节置换术患者术后恢复质量的影响[J].临床麻醉学杂志, 2014,30(1):17-20.
[8] 陈易,俞一瑾,倪新莉.术后恢复质量量表分析全麻苏醒期躁动的预警指标[J]. 临床麻醉学杂志, 2013,29(8):782-784.
[9] 刘万超,金立民,王金,等.乌司他丁对老年腹主动脉瘤手术患者的肾保护作用[J].中国老年学杂志, 2012,32(3):626-628.
[10] 唐智权,邢蓉,陶勇,等.乌司他丁心肌保护作用的临床影响因素分析[J].重庆医学, 2013,42(23):2745-2746,2749.
[11] 王春波,唐颖,李佳,等.乌司他丁治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的疗效观察[J].中国医药导报, 2011,8(29):71-72.
[12] 秦成伟,吴吉智.乌司他丁辅助全身麻醉对慢性阻塞性肺疾病患者血清炎症因子水平的影响[J].中国现代医学杂志, 2014, 24(36): 39-42.
[13] 雷亿群,张建平,俞春钊,等.乌司他丁对急性胰腺炎患者炎性因子的影响[J]. 中国生化药物杂志, 2012,33(6):900-901.
[14] 赵若光,陈彦青,姚玉笙,等.乌司他丁对剖宫产患者凝血及血小板聚集功能的影响[J].临床麻醉学杂志, 2011,27(6):566-568.
[15] 田昭涛,冯慧远,李慧丽,等.乌司他丁对术后炎症反应和血液高凝状态的影响机制研究[J].中华医院感染学杂志, 2014,24(4): 853-856.
[16] 葛叶盈,徐云,成建庆,等.乌司他丁对老年髋关节置换患者术后并发症影响的病例对照研究[J]. 中国骨伤, 2011,24(6):459-462.
[17] 刘泽文,严国胜,刘会长.乌司他丁对人工关节置换术患者凝血和纤溶系统的影响[J]. 临床和实验医学杂志, 2012,11(18): 1451-1452,1455.
[18] Nagareddy P, Smyth SS. Inflammation and thrombosis in cardiovascular disease. Curr Opin Hematol. 2013;20(5): 457-463.
[19] 武迪,段敏,王卫青.全膝关节置换术后膝关节肿胀、疼痛程度对膝关节功能的影响及护理[J].中国医药导报, 2012,9(9): 128-129,134.
[20] 孙扬,杨明敏,李亦梅.人工全膝关节置换围术期镇痛方法:多模式方案及最佳疼痛管理[J].中国组织工程研究, 2014,18(44): 7188-7193.
[21] 陈睿,刘东宁.预见性护理在预防人工全髋或全膝关节手术后深静脉血栓中的应用[J].中国医学创新, 2010,7(17):97-98.
[22] 陈虎,曹力,杨德盛,等. 麻醉方式与全膝关节置换术后深静脉血栓发生率分析[J]. 中国矫形外科杂志, 2012,20(5):402-405.
[23] 姜文娟.全膝关节置换术后下肢深静脉血栓的预防及护理[J]. 中国社区医师(医学专业),2011,13(33):233-234.
[24] 乔志,王义生,殷力,等.全髋及全膝关节置换后下肢深静脉血栓形成的季节因素[J].中国组织工程研究, 2014,18(13):2000-2005.
[25] Royse CF, Newman S, Chung F, et al. Development and feasibility of a scale to assess postoperative recovery: the post-operative quality recovery scale. Anesthesiology. 2010; 113(4):892-905.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

引言

材料方法

设计：随机对照试验。
时间及地点：于2011年1月至2014年6月于南方医科大学附属深圳市龙华新区人民医院麻醉科完成。
对象：选择2011年1月至2014年6月于深圳市龙华新区人民医院住院并接受双侧全膝关节置换的患者72例，男43例，女29例；年龄(71.42±9.37)岁。
纳入标准：①择期行全膝关节置换的手术患者，术中应用止血带时间60-100 min。②美国麻醉医师协会ASA分级Ⅰ-Ⅱ级。③年龄≥65岁。④研究对象均已签署知情同意书。
排除标准：①对乌司他丁过敏者。②急诊手术，或全膝关节置换后由于出血等手术因素而再次手术的患者。③术前服用抗炎药物、抗氧化剂和维生素等影响本研究检测指标的药物。④既往有神经系统疾病史的患者，如脑血管疾病等。⑤术中发生肺栓塞等严重心脑系统并发症。⑥视觉及听觉障碍或精神或情感疾病，不能配合调查者。
采用Excel生成的随机表将72例患者分为对照组和试验组，每组36例，本试验为双盲，除研究者外，受试者、手术医生及血清生化指标检测者均不知纳入患者的分组情况。
试验组在第1条止血带充气前10 min、第1条止血带放气前 10 min及第2条止血带放气前10 min分别给予乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司)5 000 U/kg；对照组在相同时间点给予等剂量的生理盐水。两组患者均完成本研究的检测及随访，无失访人员，两组间在年龄、性别、体质量、手术中止血带应用时间等方面差异无显著性意义 (P > 0.05)，具有可比性。
材料：采用后稳定型TC-PLUS骨水泥全膝关节(德国Plus公司生产)，股骨假体、股骨髁、胫骨托、股骨垫块和胫骨垫块的材料为铸造钴铬钼合金；髓内柄和固定螺钉的材料为锻造钴铬钼合金，胫骨衬垫和髌骨的材料为超高分子量聚乙烯。经多次临床试验验证具有良好的生物相容性。
方法：
麻醉与镇痛方案：患者推入手术室后首先在前臂建立外周静脉通路，手术全程以10 mL/(kg•h)的速度输注复方乳酸钠。麻醉全程实施标准导联持续心电图、血压、脉搏和血氧饱和度监护。
所有患者采用全身麻醉，首先给予咪达唑仑20 μg/kg、舒芬太尼0.2 μg/kg、地塞米松5 mg、格拉司琼3 mg，随后以丙泊酚2 mg/kg和罗库溴铵0.6 mg/kg进行诱导插管，以七氟醚吸入维持麻醉，置换过程中根据需要追加舒芬太尼维持镇痛，术毕再次给予格拉司琼3 mg。置换过程中密切监测患者的生命体征。术中充气止血带的充气压力为 250 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。
置换后给予患者静脉自控镇痛泵，背景量舒芬太尼 2 μg/h，患者自控单次剂量2 μg，锁定时间15 min，4 h限制量32 μg。患者从置换后第1天开始进行双侧下肢持续被动运动锻炼，在患者可以忍受的疼痛范围内逐渐增加角度，鼓励患者早期下床持辅助器材行走。
相关指标测定：
炎性指标：在患者推入手术室时、置换后4，24，48 h抽取上肢外周静脉血，通过ELISA检测炎症因子白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、白细胞介素10。
凝血指标：在患者推入手术室时、置换后4，24，48 h抽取上肢外周静脉血分别在抽取上肢外周静脉血检测凝血功能，主要包括凝血酶原时间、纤维蛋白原、活化部分凝血活酶时间和D-二聚体。
疼痛指标：采用目测类比评分法，分别于置换前1 d、置换后4 h、置换后7 d进行评价，并于置换后3个月再次上门随访收集静息及活动的目测类比评分[6]。具体做法是：在纸上面划一条10 cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。患者可根据自己所感受的疼痛程度，在直线上某一点作一记号，以表示疼痛的强度及心理上的感受程度。从起点至记号处的距离长度也就是疼痛的量。测试时患者面对无刻度的一面，将游标放在当时最能代表疼痛程度的部位；医生面对有刻度的一面，并记录疼痛程度。
监测患者在住院期间是否出现呼吸困难、胸痛、咯血、氧饱和度下降等肺栓塞的症状，如出现则立即行影像学检查。于置换后1周再次行下肢血管超声检查，分别记录双侧下肢深静脉和小腿肌间静脉丛的血栓数量和长度。
置换后恢复质量：分别于置换前1 d、置换后4 h、置换后1，3，5，7 d及置换后3个月，采用术后恢复质量量表对患者从生理、伤害性反应、情感变化、日常活动能力、认知功能以及整体恢复情况6大方面评估患者全膝关节置换后的恢复情况[7-8]：①生理功能，包括8项指标即血压、心率、呼吸频率、氧饱和度、气道通畅度、是否躁动、意识状态及对指令的反应(抬头或摸鼻子)，每项分值范围均为1-3分( 3分，正常；2分，轻度异常；1分，重度异常)。②伤害性反应，包括疼痛及恶心呕吐程度，5分，无；4分，轻度；3分，中度；2分，重度；1分，极重度。③情感方面，包括抑郁及焦虑程度，5分，无；4分，轻度；3分，中度；2分，重度；1分，极重度。④日常生活活动能力，包括自主站立、行走、饮食及着装能力：3分，自主；2分，需要辅助；1分，完全不能。⑤认知功能，包括回答日常生活问题(3分)，全部回答(2分)，部分回答(1分)，全部不能回答；及复述数字、倒述数字、回忆词语、组词能力等，每项分值范围均为1-6分(6分，6个；5分，5个；4分，4个； 3分，3个；2分，2个；1分，1个)。评估后得出各个项目的总分及所有项目的总分。
主要观察指标：在不同时间点检测观察组与对照组患者炎症指标、凝血指标，观察静息和活动时的疼痛评分及术后恢复质量评分，采用下肢血管超声检查结果分析置换后血栓形成情况。
统计学分析：由作者采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析处理，计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t 检验；计数资料采用χ²检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

全文链接：

讨论

乌司他丁主要成分为健康男性新鲜尿液中分离纯化出的蛋白酶抑制剂，在抑制溶酶体酶释放、稳定溶酶体膜、清除氧自由基及抑制炎性递质释放方面有显著作用[5]，常用于急性胰腺炎、抗手术侵袭、抗休克、心血管手术和心肺复苏、慢性肺阻塞及急性肺损伤的治疗[9-12]。研究表明乌司他丁是通过抑制各种消化酶的活性，纠正机体细胞代谢障碍和改善血液动力学指标，降低炎症因子水平避免全身炎症反应综合征出现来发挥对急性胰腺炎治疗效果[13]。在观察乌司他丁对剖宫产患者术中凝血及血小板聚集功能的影响的研究中发现给予产妇围术期静脉滴注乌司他丁可改善剖宫产患者术中的高凝血状态, 有助于预防术后深静脉血栓形成[14]。近期对乌司他丁对髋关节置换后手术后炎症反应、凝血及纤溶系统的影响和对血管内皮细胞的保护作用的研究中发现乌司他丁可以改善髋关节置换后凝血功能，防止纤溶功能亢进，其机制可能是抑制术后炎症因子释放，抑制部分凝血因子功能，保护血管内皮细胞[15-17]。本研究拟将乌司他丁应用在接受双侧膝关节置换的患者，观察其对患者炎性递质、置换后疼痛、置换后凝血功能及下肢深静脉和浅静脉血栓发生及率置换后恢复质量的影响。

在深静脉血栓的形成过程中，炎症因子起到非常重要的作用[18]。在严重创伤、烧伤、休克、全身炎症反应综合征等应激状态下，炎症递质等细胞因子的大量释放，可以直接或者间接的作用于凝血系统，启动机体的凝血和(或)纤溶功能，造成术后患者的高凝状态为主。本研究通过检测置换前及置换后不同时间点试验组及对照组炎性递质水平，结果发现全膝关节置换后患者的炎性指标明显升高，这一结果与目前的一些研究一致[15]。本研究发现与对照组相比，试验组在置换后4 h、置换后24 h和置换后48 h的白细胞介素6水平显著低于对照组；试验组置换后24 h时肿瘤坏死因子α水平与对照组置换后24 h相比显著下降；而试验组置换后24 h的白细胞介素10的水平高于对照组。由此可见乌司他丁能够从一定程度上抑制并延迟术后炎性因子的释放，同时增强抗炎症影子的表达，从而减轻置换后全身炎性反应。这与乌司他丁可以通过抑制溶酶体酶等多种水解酶的过度释放、清除氧自由基及改善组织灌注和微循环等多种作用有关。

全膝关节置换后膝关节疼痛程度对膝关节功能恢复有一定影响，膝关节疼痛程度越严重恢复越慢，同时采取有效的镇痛方案和护理可以提高患者置换后的膝关节功能恢复效果[19-20]。本研究通过手术当日使用乌司他丁，结果发现置换后4 h的静息及活动疼痛评分显著低于对照组(P < 0.05)，其余时间点的疼痛评分差异均无显著性意义(P > 0.05)。此结果可能与乌司他丁的使用量及使用时间有关，在日后的研究中可以延长乌司他丁的使用时间观察其对置换后疼痛的影响。

血流缓慢、静脉壁损伤和血液高凝状态是引起深静脉血栓的3个主要因素[21]。下肢深静脉血栓是全膝关节置换后严重的并发症，其发生与麻醉、方式、术后护理及季节等多种因素相关[22-24]。近期研究发现乌司他丁可以改善剖宫产患者术中的高凝状态，有助于预防术后深静脉血栓形成[14]。刘泽文等[17]的研究发现围术期静脉滴注乌司他丁可降低人工关节置换患者术中的高凝血状态，预防置换后深静脉血栓形成。

本研究结果表明，乌司他丁对全膝关节置换患者围术期凝血功能指标无显著影响，对深静脉血栓形成并无显著影响。但乌司他丁可以减少血栓数量，减少血栓总长度。两组患者D-二聚体的变化差异提示乌司他丁可以减缓血栓形成的速度。出于临床安全考虑，本研究所有患者置换后均接受相同的预防血栓形成的方案，置换后积极运动下肢。因此，在对照组深静脉血栓发病率也较低的情况下，本研究不能证明乌司他丁可否降低全膝关节置换患者的下肢深静脉血栓的发生率

术后恢复质量量表则是一种全面的、简便的能够反映包括术后认知障碍在内的多种术后恢复指标的新方法[25]，它从生理、不良感受、情感、日常活动功能、认知功能、日常生活能力6大方面的恢复进行评估，受文化程度影响小。

本研究显示试验组在置换后4 h、置换后1，3，5，7 d 5个时间点术后恢复质量评分值均高于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)。可见乌司他丁对提高全膝关节置换后恢复质量有一定的帮助。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程