地塞米松明胶海绵预防硬脊膜外粘连

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.08.004

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (8): 1165-1169.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.08.004

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地塞米松明胶海绵预防硬脊膜外粘连

方怀玺，张明，乐国平

广西医科大学第四附属医院骨三科，广西壮族自治区柳州市 545005

修回日期:2015-02-03 出版日期:2015-02-19 发布日期:2015-02-19
通讯作者: 张明，主任医师，教授，硕士生导师，广西医科大学第四附属医院，柳州市工人医院，广西壮族自治区柳州市 545005
作者简介:方怀玺，男，1979年生，2008年广西医科大学毕业，硕士，主治医师，主要从事脊柱外科、关节骨病方面的研究。
基金资助:
广西科技厅科研计划课题(桂科攻10124001B-26)，课题名称：应用地塞米松明胶海绵对腰椎间盘摘除术疗效影响的实验及临床研究。

Dexamethasone-soaked gelatin sponges prevent epidural adhesion

Fang Huai-xi, Zhang Ming, Yue Guo-ping

Third Department of Orthopedics, Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Liuzhou 545005, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Revised:2015-02-03 Online:2015-02-19 Published:2015-02-19
Contact: Zhang Ming, Chief physician, Professor, Master’s supervisor, Third Department of Orthopedics, Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Liuzhou 545005, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Fang Huai-xi, Master, Attending physician, Third Department of Orthopedics, Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Liuzhou 545005, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
the Scientific Research Project of Guangxi Science and Technology Department, No. 10124001B-26

摘要/Abstract

摘要：

背景：临床上在腰椎间盘摘除中将地塞米松明胶海绵复合物放置在神经根和硬脊膜周围取得了良好的效果。

目的：通过动物实验了解地塞米松明胶海绵复合物预防硬脊膜外粘连的效果。

方法：将40只新西兰白兔随机均分为4组，均切除L₄、L₇椎板，造成1.0 cm×0.5 cm的硬脊膜裸露区后，其中3组分别在硬脊膜与神经根表面覆盖地塞米松明胶海绵、注射地塞米松及覆盖明胶海绵，以不用任何间置物覆盖的为空白组。术后2，4，6，8，12周完整取下整个手术节段椎体及其附件和椎旁肌，大体及组织学观察神经根及硬脊膜粘连程度。

结果与结论：术后12周，地塞米松明胶海绵组大体见椎板缺损处有新生骨形成，硬脊膜周围有黄白色膜性组织，可分离，组织学见脂肪细胞结构完整，与硬脊膜之间分界明显，无瘢痕细胞形成，无粘连，软骨细胞及骨小梁增生；地塞米松组、明胶海绵组、空白组大体见硬脊膜外围有大量瘢痕组织，与硬脊膜粘连严重，无法钝性分离，组织学见芽组织胶原化，硬脊膜增厚，粘连严重。表明地塞米松明胶海绵复合物可预防硬脊膜外粘连。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 材料相容性, 地塞米松, 明胶海绵, 椎板切除, 硬脊膜, 粘连

Abstract:

BACKGROUND: Clinically, dexamethasone-soaked gelatin sponges that are placed around the nerve root and spinal dura mater in lumbar disc excision have achieved good results.

OBJECTIVE: To understand the effect of dexamethasone-soaked gelatin sponges in prevention of epidural adhesion in animals.

METHODS: Forty New Zealand white rabbits were randomly divided into four groups followed by removal of L₄, L₇ laminae, and a 1.0 cm×0.5 cm lamina dura area was exposed in each group. Then, the dura and nerve root were covered with dexamethasone-soaked gelatin sponges, dexamethasone, gelatin sponge and nothing (blank group), respectively. At 2, 4, 6, 8, 12 weeks after surgery, the entire operated vertebral segment and its accessories and paraspinal muscles were taken for gross and microscopic observation of nerve root and dural tissue adhesions.

RESULTS AND CONCLUSION: At 12 weeks postoperatively, new bone tissue formed generally at the site of laminectomy defect in the dexamethasone-soaked gelatin sponge group, with separable yellow-white membranous tissue around the dura; histological results showed the complete structure of fat cells, clearly distinct from the dura; there was no scar cell formation, no adhesions, no trabecular bone cartilage cells and hyperplasia. In the other three groups, a large number of peripheral epidural scar tissues were generally seen, epidural adhesions were serious that could not be separated bluntly, and histological results showed collagenization of granulation tissue, dural thickening and serious adhesions. The findings indicate that dexamethasone-soaked gelatin sponges can synergistically prevent epidural adhesions.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: Dexamethasone, Gelatin Sponge, Absorbable, Anesthesia, Epidural

中图分类号:

R318

方怀玺，张明，乐国平. 地塞米松明胶海绵预防硬脊膜外粘连[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(8): 1165-1169.

Fang Huai-xi, Zhang Ming, Yue Guo-ping . Dexamethasone-soaked gelatin sponges prevent epidural adhesion [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(8): 1165-1169.

图/表（结果） 4

2.1 实验动物数量分析 40只新西兰大白兔均完成手术操作，其中死亡2只，分别为地塞米松组第10天死亡1只和明胶海绵组第22天死亡1只，未对本实验结果造成影响。

2.2 大体观察

地塞米松明胶海绵组：术后2周时可见椎板缺损处少量的肉芽组织，质地软，明胶海绵很好地覆盖缺损处，与硬膜囊间间隙存在，易分离；4周时明胶海绵基本吸收，背侧可见少量瘢痕，腹侧与硬脊膜无粘连；6周时未见明胶海绵，椎板缺损处较4周缩小，背侧可见少量增生组织，质软，苍白，与硬脊膜有膜性粘连，但易分离；8，12周可见椎板缺损处有新生骨形成，硬脊膜周围有黄白色膜性组织，可分离。

地塞米松组：术后2周时可见少量肉芽组织填充，局部少量炎症增生，与硬脊膜存有间隙，无粘连；4-6周肉芽组织逐渐增多，质软，部分与硬脊膜片状粘连，尚可分离；8-12周椎板缺损两侧可见瘢痕组织逐渐增多，覆盖硬脊膜，质地硬，剥离困难，粘连逐渐加重。

明胶海绵组：术后2周明胶海绵部分吸收，背侧可见炎性组织增生，腹侧与硬脊膜有间隙，内有血性机化组织填充，与硬脊膜无粘连；4周时可见部分明胶海绵，与硬脊膜有黄白色膜性粘连，质地稍软，尚可分离；与4周相比，6-8周时明胶海绵完全吸收，硬脊膜外围有大量瘢痕组织，质地硬，粘连逐渐加重，难分离；12周时明胶海绵成分消失，大量胶原纤维瘢痕组织取代，与硬脊膜粘连严重，无法钝性分离，分离后硬脊膜破裂。

空白组：椎板缺损处瘢痕的范围和量随时间的延长呈增长趋势，质地逐渐致密，瘢痕与硬脊膜粘连越来越严重，术后12周时严重无法分离，分离后硬脊膜破损。此组较地塞米松、明胶海绵组粘连严重。各组粘连分级情况见表1。

由表2可见，术后2周按照多个样本比较的秩和检验，得4组之间无差异(P=0.110 6)，术后4，6，8，12周按照样本间两两比较的秩和检验，组间比较地塞米松明胶海绵组与地塞米松组、明胶海绵、空白组间差异有显著性意义(P < 0.05)，而后3组间差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.3 组织学观察 见图1。

地塞米松明胶海绵组：术后2周可见明胶海绵成分、成骨细胞及造血细胞，硬脊膜周围少量脂肪细胞且细胞结构完整；4周时硬脊膜外脂肪细胞分布均匀，与明胶海绵成分存在间隙，其内少量炎性细胞填充；6周时未见明胶海绵成分，炎性细胞明显减少，毛细血管增生，成纤维细胞侵入，与硬膜囊无明显粘连；8时周成骨细胞增生活跃，部分形成骨小梁，炎性细胞消失；12周时脂肪细胞结构完整，与硬脊膜之间分界明显，无瘢痕细胞形成，无粘连，软骨细胞及骨小梁增生。

地塞米松组：术后2周可见少量成骨细胞及造血细胞，未见炎性细胞；4周见软骨细胞、成纤维细胞及中性炎性细胞少量增生，部分与硬脊膜粘连；6周时见毛细血管少量增生，成纤维细胞增生活跃，未见脂肪细胞，硬脊膜外间隙减少向腹侧受压；8周时成纤维细胞转化纤维母细胞，脂肪细胞泡状融合；12周时肉芽组织均转化为胶原纤维，硬脊膜与瘢痕粘连严重。

明胶海绵组：术后2周可见明胶海绵成分，硬脊膜间隙内可见大量炎性细胞以中性细胞为主以及不同时期的造血细胞，大量梭形成纤维细胞增生；4周时明胶海绵部分吸收，可见炎性细胞浸润，纤维细胞、毛细血管少量增生活跃，与硬脊膜呈点状疏松粘连；6周时成纤维细胞转化纤维母细胞，肉芽组织增多并与残存明胶海绵成分结合，粘连致密；8-12周时炎性细胞逐渐减少，肉芽组织胶原化，硬脊膜增厚，粘连严重。

空白组：术后2周可见中性炎性细胞浸润，毛细血管增生，梭形成纤维细胞增生活跃；4周时出现大量炎性细胞，成纤维细胞、毛细血管少量增生，硬脊膜外间隙缩小，尚未压迫硬膜囊；6-8周时脂肪细胞泡状融合，成纤维细胞逐渐转化为纤维母细胞，炎性细胞减少并纤维化，胶原致密，粘连加重；12周时瘢痕面积较少，粘连较8周严重。

按光学显微镜观察标准各组粘连分级见表3。

术后2，4周按照多个样本比较的秩和检验，得4组之间无差异(P=0.408 8，0.068 2)；术后6，8，12周按照样本间两两比较的秩和检验，组间比较地塞米松明胶海绵与地塞米松组、明胶海绵组、空白组间差异有显著性意义(P < 0.05)，而后3组间差异无显著性意义，见表4。

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：于2008至2013年在柳州市工人医院完成。

材料：地塞米松(上海通用药业股份有限公司)；吸收性明胶海绵(金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂)。

实验动物：24周龄以上新西兰大白兔40只，雌雄不拘，体质量2.0-5.1 kg，由广西医科大学动物实验中心提供，许可证号码：SCXK桂2008-0003。将40只兔随机均分为4组。

实验方法：4组均行L₄、L₇椎板切除。用地西泮注射液(2 mL/10 mg)肌肉注射，背部剃毛后俯卧位固定于兔子架上，仔细定位并作标志。常规碘伏消毒，无菌操作下伤口局部加用0.5%利多卡因浸润麻醉。取L₄、L₇背侧正中切口，长约2.5 cm，切开皮肤、皮下组织，向两侧剥离骶棘肌，显露L₄、L₇椎板，剪除其棘突，用微型椎板咬骨钳分别咬除L₄、L₇椎板，剔除椎板间黄韧带硬膜外脂肪，造成 1.0 cm×0.5 cm的硬脊膜裸露区，然后作如下处理：①地塞米松明胶海绵组：先将明胶海绵片剪成适宜大小后，充分吸收约5 mg地塞米松药液，紧密覆盖在硬脊膜、神经根表面，逐层缝合切口。②地塞米松组：注射1 mL地塞米松于硬脊膜、神经根表面后，逐层缝合切口。③明胶海绵组：剪裁与创面大小相适的吸收性明胶海绵片，厚约0.5 cm，紧密覆盖在硬脊膜、神经根表面后，逐层缝合切口。④空白组：显露硬脊膜、神经根后不用任何间置物覆盖直接逐层缝合切口。术后所有动物在同一条件下分笼饲养。术后 3 d均给予肌注青霉素预防切口感染。每组在2，4，6，8，12周各处死2只兔，完整取出包括骶棘肌在内的L₄_-₅、L₇-S₁实验段脊柱，先进行大体观察，然后所有标本用体积分数10%甲醛固定48 h，再用10%硝酸脱钙2周，将椎体缺损段脊柱标本均等分成2段，分别脱水和石蜡包埋，每段横切片2枚，片厚10 μm，苏木精-伊红染色后于光镜下观察。

主要观察指标：①大体观察：观察硬脊膜、神经根外瘢痕粘连程度，参考Rydell等^[14]的评分标准，将粘连程度分为4级：0级，硬膜与瘢痕组织无明显粘连；Ⅰ级，硬膜外有稀疏而散在的膜性粘连，瘢痕组织或填充组织易与硬膜钝性分离；Ⅱ级，硬膜与瘢痕粘连较广泛而致密，钝性分离阻力大，分离后硬膜仍可保持完整；Ⅲ级，粘连广泛、致密，硬膜与瘢痕无法钝性分离，分离后的硬膜难以保持完整。②组织学观察：光学显微镜观察分级标准，参考改良Nussbaum^[15]和孙康等^[16]组织学评分标准。0级：瘢痕和植入物无明显的侧方及后方延伸，硬膜周围有少量纤维组织，连接极为疏松；Ⅰ级：硬膜周围有较致密的胶原纤维组织，瘢痕或植入物部分嵌入椎管，但未压迫硬膜囊；Ⅱ级：硬膜或神经根周围有大量致密胶原纤维组织，或瘢痕侵入到神经根，或瘢痕及植入物嵌入椎管，硬膜囊或脊髓受压变形。由1名不知实验分组的病理科医师于光学显微镜下观察。

统计学分析：SPSS 17.0统计分析软件，大体与组织学观察粘连总体分级情况及各时间点内组间分别行采用样本间两两比较的秩和检验。以P < 0.05为有显著意义检验水准。

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讨论

3.1 硬脊膜及神经根纤维瘢痕粘连形成原因 腰椎板切除、椎间盘摘除后硬膜周围纤维化的形成，早期前缘学说认为术中损伤纤维环是造成这一并发症的主要原因，而后源学说认为纤维化主要由背侧损伤了骶棘肌粗糙面的成纤维细胞侵入肌肉血肿所致，并建立了“椎板切除膜”理论，推论在肌肉和硬膜之间放置一层惰性膜就能阻止硬膜周围纤维化的发展，许多作者相继在这方面做了大量研究，采用各种不同的材料，但所得的结论并不完全一致。直到20世纪90年代中期，Songer等^[17]提出纤维化形成的三维立体学说，他认为硬膜周围纤维化与脊柱病变的性质和手术创伤有关。成纤维细胞在炎症递质及生长因子的趋化作用下与毛细血管一起长入血凝块，不断在局部聚集、增殖、合成并分泌胶原纤维，最终产生瘢痕组织并与硬脊膜产生粘连^[18-19]。

3.2 明胶海绵的特性及其作用 明胶海绵作为止血材料在外科应用广泛^[20]，是一种可吸收的软质非生物材料，海绵状结构不对神经组织产生机械性损伤。明胶海绵把神经组织与周围组织分开，减少了硬膜外瘢痕组织与神经粘连，起到间隔屏障作用。但也有不同的看法，有学者认为明胶海绵的应用使粘连更严重^[21]。根据三维立体学说，作者应用明胶海绵设法阻断血肿→纤维组织增生→瘢痕组织与硬膜粘连反应链中的这一环节来预防粘连，实验采用的明胶海绵在第1环节中起到止血，减少血肿形成。明胶海绵组中明胶海绵激活炎症细胞大量增生，其分泌的多种生长因子等趋化物既可加速肉芽组织的形成，又可促进纤维蛋白及基质中胶原降解，故而早期2-4周时间内预防粘连的效果与地塞米松组和空白组并无太大差异，但由于明胶海绵很快被吞噬吸收，机械阻隔作用下降，使得大量胶原纤维交联沉积，产生粘连，术后12周肉芽组织胶原化，硬脊膜增厚，粘连严重，故晚期预防粘连效果差。目前主要是把明胶海绵作为防止粘连药物的载体来预防硬脊膜粘连^[22]。

3.3 地塞米松特性及其作用 地塞米松为糖皮质激素，具有很强的抗炎作用。硬膜外粘连实际上也是一种炎症反应，手术创伤所致的炎性渗出是瘢痕形成的原因。炎性渗出是硬膜周围组织内及其创面的炎性反应结果，因此控制或改变硬膜周围组织的炎症过程，是减少瘢痕粘连治疗的关键措施^[23-24]。基于以上原理作者采用药物地塞米松注射液结合明胶海绵在设法阻断血肿→纤维组织增生→瘢痕组织与硬膜粘连反应链中第1和2环节，光镜观察发现在地塞米松明胶海绵组和地塞米松组中第2-4周炎性细胞及毛细血管增生情况均较少于其他两组，其6周时毛细血管开始增生，未见坏死的脂肪细胞。地塞米松组8-12周其作用和明胶海绵组、空白组比较无明显性差异，可见单纯应用地塞米松可在早期减轻炎症反应，毛细血管增生，但长期作用效果较差，在预防硬脊膜外粘连的环节中无法阻止血肿形成，导致瘢痕增生粘连发生。地塞米松注射液静脉应用也可起到抗炎作用，减轻渗出、水肿等作用，但与局部应用地塞米松其作用有明显区别。根据其药物代谢原理局部应用药物浓度极高，用药总量及进入血液循环的药量少于全身用药，因而也不会对全身重要脏器产生不良反应。

3.4 地塞米松明胶海绵联合作用及其意义 本实验关键环节是在肌肉与硬脊膜间放置地塞米松明胶海绵复合物作为间隔屏障，设法阻断血肿、防止纤维组织增生，避免瘢痕组织与硬膜粘连反应链中这一环节来达到预防粘连的目的。两者具有协同作用，地塞米松具有抗炎、延缓肉芽生成防止粘连、减少瘢痕形成、脂肪细胞坏死等作用，这一点在地塞米松明胶海绵组12周可观察到脂肪细胞轮廓清晰完整，无坏死。术后12周地塞米松明胶海绵组可见硬脊膜完整，与椎板骨膜间隙存在，无粘连发生，两者结合在1、2、3环节上分别起到协同作用。另外地塞米松结合明胶海绵应用于神经根周围及椎板间隙的硬脊膜外，还可以避免因积血和体位影响而产生的地塞米松流失。地塞米松明胶海绵在体内吸收时间较长，可以在神经根周围形成保护层，减少椎板渗血及血液渗入神经根和硬脊膜周围，避免椎管内血肿形成。

目前本实验主要存在的问题是样本量较少，尚需扩大实验动物数，地塞米松药物浓度及剂量的应用尚没有明确的标准依据，还需要进一步研究。

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