颅骨缺损修补材料的研究：不同类别及修补技术应用进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.39.023

摘要/Abstract

摘要：

背景：不同种类颅骨修补材料具有不同的理化特性及生物相容性。

目的：总结颅骨缺损修补材料的研究及应用进展。

方法：应用计算机检索中国学术期刊网络出版总库、万方数据库及PudMed数据库1988至2014年的相关文献，检索关键词为“颅骨修补材料，理化特性，生物相容性，钛合金，自体颅骨”。

结果与结论：通过检索文献对颅骨修补材料的临床应用及研究进程分析，对不同时期不同种类颅骨修补材料性能及临床应用的优缺点比较，掌握不同颅骨修补材料的理化特性及生物相容性，总结不同患者选择不同颅骨修补材料及颅骨修补的时机及方法。金属材料钛和钛合金因具有良好的生物相容性及理化特性，临床应用文献观察并发症少，已成为目前临床应用最广泛的颅骨修补材料；而自体颅骨骨瓣因其组织来源一致、无任何排异反应仍应为最为理想的颅骨修补材料。近年来发展的骨组织工程技术，因其可仿制自体颅骨为颅骨缺损的修复提供了新的研究应用方向。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

全文链接：

关键词: 生物材料, 骨生物材料, 颅骨修补材料, 理化特性, 生物相容性, 钛合金, 自体颅骨

Abstract:

BACKGROUND: Different kinds of skull repair materials have different physicochemical properties and biocompatibilities.

OBJECTIVE: To summarize the research and application progress in skull defect repair materials.

METHODS: A computer-based search of China Academic Journal Network Publishing Database, Wanfang and PubMed databases was performed for articles published from 1988 to 2014 with the keywords of “bone repair materials, physical and chemical properties, biocompatibility, titanium alloy, autologous skull” in Chinese and English, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: By the literature retrieval, the clinical application and research progress of bone repair materials are analyzed, properties and clinical application of different types of skull repair materials at different periods are compared, to master the physical and chemical properties and biocompatibility of different skull repair materials as well as to summarize the timing and methods of skull repair in individual patients. Titanium and titanium alloys have been used widely as skull repair materials because of their good biocompatibility, physicochemical properties, and fewer complications. Autologous skull bone flaps have been the ideal materials for skull repair because its origin is consistent, without any rejection. Bone tissue engineering technology developed in recent years provides a new research direction for skull repair, because it can be used to copy autologous skull.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

全文链接：

Key words: biocompatible materials, skull, alloys

中图分类号:

R318

张肖建. 颅骨缺损修补材料的研究：不同类别及修补技术应用进展[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(39): 6364-6368.

Zhang Xiao-jian. Materials for skull defect repair: application progress in different kinds of materials and repair technologies[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(39): 6364-6368.

图/表（结果） 1

2.1 不同种类颅骨修补材料的理化特性、生物相容性及临床应用优缺点

2.1.1 高分子材料

有机玻璃(聚甲基丙烯酸甲酯)：早期在国内外曾一度得到广泛应用，具有质地坚硬，可加热塑形，绝热绝缘，对X射线、MRI检查无影响等优点；其缺点是硬度低于颅骨，脆性大，抗冲击性能差，受到较大外力撞击时易破碎且会刺伤脑组织。为改进其抗冲击性能，有研究者在有机玻璃中加入了短碳纤维，加工成了含短碳纤维增强的有机玻璃，即在颗粒状聚甲基丙烯酸甲酯中加入一定含量的短碳纤维，经过混合后加热制成2 mm厚规格的板材，经实验检测其抗拉弹性和抗冲击强度比有机玻璃提高了2倍，硬度高于颅骨，而未明显增重、增容。板材中随机走向的短碳纤维可阻止裂纹的扩展，具有有良好的抗冲击能力，不释放毒性物质，对CT和MRI检查不产生影响，可用电炉加热或用酒精灯烘烤塑形^[10]，且取材广泛，价格便宜。缺点是有机玻璃生物组织相容性差，修补后并发症较多，有报道术后皮下积液发生率可高达65.6%^[11]。

骨水泥：组成为甲基烯酸甲酯与丙烯酸丁酯共聚体，包装中有粉剂与溶剂2种成分，使用时可将2种成分混合，过程像和面一样，在固化前的面团期将其迅速塑形成缺损颅骨形状。其优点是机械性能可靠，塑形简便，在颅骨的各个部位均可使用，美容效果较理想。因骨水泥为高分子材料，可用加热钢针在已成型补片钻孔以便于固定。张景盛等^[12]在使用骨水泥修补缺损颅骨时，在配制时加用庆大霉素可增加其抗感染能力。骨水泥的缺点是配制时有较大异味，凝固时会产热，需冲水冷却，因混合物在室温下迅速固化，如塑型速度慢可致塑型失败，骨水泥补片成型后脆性强，固定欠牢靠，其生物组织相容性差，易感染，修补后并发症较多，胡家正等^[13]研究显示在术后放引流的情况下，皮下积液的发生率仍可到达11.8%。

硅橡胶及高分子纤维增强材料：其主要成分为二层甲基乙烯基硅橡胶夹针织涤纶网，经高温、高压、模压、硫化处理后成头颅球型。中国在20世纪80年代中期开始应用其作为颅骨修补材料，其优点是术前可将硅橡胶按颅骨缺损需要剪取相应部位，将其修剪好备用，手术时稍做修剪即可，因其较软，术中缝合针即可将其穿透，固定较方便。魏健等^[14]报道硅胶涤纶网片同钛网相比无慢性切割溃疡发生，术后局部疼痛也少，隔温绝缘好。缺点是不易塑形，术后美容效果差，固定欠牢靠，易发生移位，生物组织相容性差，术后头皮下积液发生率也较高。

2.1.2 金属材料临床应用的金属材料制品主要包括金、银、铝、钽、铬、钛等，而钛及合金在临床应用较为广泛，其形状有钛网、钛板、钛条等，目前以钛网作为修补材料临床应用最多，其他极少应用。其优点是物理及化学性能稳定，抗冲击力强，极少引起排异或过敏反应，易剪裁及计算机辅助设计个体化塑形^[15]，灭菌消毒不变形，手术操作简便，固定牢固，组织相容性好，术后皮下积液发生率较低等；缺点是价格昂贵，导热性强，可产生术后修补部位对外界温差反应变得敏感而产生不适，研究表明长期的温差变化也会对脑组织产生慢性损伤^[16]，钛网边缘较锐利，修补后可因钛网慢性切割而发生头皮溃疡。

2.1.3 异体骨质材料

异体异种材料：最早在1682年国外就有用犬骨和象牙做修补材料的报道，但此后极少见到类似报道。Roux等^[17]用珊瑚骨做修补材料，结果显示修补后珊瑚骨可作为支架促使新骨生成，以后珊瑚骨被吸收，自体骨取而代之，取得满意效果。此种修补材料的优点是接近自体材料的特性，短时间可取得较好的效果；缺点是短时间机体的排异反应明显，长时间会被吸收，几乎不能制备塑形，现在临床基本无应用。

同种异体材料：据报道，在1893年国外有学者将人尸体骨作为修补材料应用于临床。王允胜等^[18]应用新鲜胎儿颅骨移植修复颅骨缺损，将6个月新鲜胎儿颅骨无菌取下后保存，用于颅骨修补，随访一两年，X射线检查未见骨质吸收，移植骨密度与正常颅骨基本一致。单分子骨矿分析检查显示，植入骨与周围骨密度基本一致，证实移植骨全部成活，无排斥反应发生。在国内，孙永华等^[19]应用异体颅骨骨形态发生蛋白及骨膜修复颅骨缺损取得了良好效果。孙远标等^[20]在动物实验成功的基础上，将基质明胶应用于颅骨缺损修补。在术中将胶片状的基质明胶植入颅骨缺损处硬脑膜和骨膜之间，其目的可以诱导骨膜未分化的间充质细胞分化成软骨或成骨细胞，促进骨生长以修复骨缺损。此种修补材料优点是同种性致排斥反应降低，骨形态发生蛋白可诱导形成自体新骨，修复效果可靠，特别适用于去骨瓣减压的患者。术中一期植入的基质明胶需经过一段时间才能诱导形成新骨，修复缺损，不会妨碍颅脑损伤的减压效果，可避免二期颅骨修补的痛苦，减少经济负担。此种修补材料缺点是机体仍有排异反应，早期抗冲击能力差，而且通过诱导骨细胞增生成骨需要较长的时间，具有非常大的不确定性。

2.1.4 自体材料自体骨是颅骨修补中最为理想的材料，主要来源于颅骨、髂骨、肋骨、肩胛骨等处。自体骨移植修补后，通过骨膜中存活的骨细胞和周围增生的结缔组织分裂增殖，参与新骨形成^[21]。自体骨修补后无生物组织相容性差的缺点，不易发生头皮下积液和颅内感染，可达到浑然一体的骨性愈合，愈合后抗冲击强度接近正常颅骨，并且患者无任何心理障碍。植骨方式主要有：

骨瓣(带骨膜骨瓣和不带骨膜骨瓣^[22])植骨：骨瓣的保存可分为两类：①自体保存：保存于腹壁、股部皮下、帽状腱膜下。植回时间为1-3个月后取出植回原处。姜鹏起等^[23]首先报道20例回植后达到骨性愈合。此方法的缺点是保存时间较长，可出现骨瓣变小；优点是可保持骨瓣的生物活性，骨瓣植回原处后可达到较快的骨性愈合，此方法已在全国各级医院都有开展。②体外保存：通常将游离骨瓣浸泡于蜂蜜、乙醇、洗必泰、甘油等液体中，以防止腐败及保持其无菌状态。动物实验表明，颅骨骨瓣在 100 ℃水中煮沸25-30 min可使细胞全部灭活，鲍秀峰等^[24]用此法治疗68例颅骨病变患者取得了良好效果。其中1例误将骨瓣高压灭活，在术后2个月局部塌陷并进行性发展，6个月二次修补时该植骨瓣几乎完全被吸收。同时强调煮沸时间过短达不到灭活目的，过长则导致骨的基本结构严重破坏，并且术后一定要加压包扎。也有将其冷冻、辐照等保存，如辐照保存时，当照射剂量达到25 Gy即能杀死所有细菌，辅照骨瓣的病理学检查与新鲜骨无区别，仍可以保持骨瓣的生物活性^[25-26]。此保存方法植回的时间可以较长。骨瓣植回愈合机制：来自头皮的新生血管沿哈佛管长入骨瓣中，同时带入将来能分化成骨生成细胞的间质细胞，骨瓣能诱导周围结缔组织化生出成骨细胞，并作为支架，最终被新骨爬行替代。将保存2年以上的颅骨瓣作病理切片光镜检查，骨的正常结构基本保留。优点是自体骨瓣形态与原缺损处完全吻合，修补后外形好，作者研究带骨膜骨瓣保存后骨瓣无变小，无生物组织相容性差的缺点，不易发生头皮下积液和颅内感染，修补后患者无任何心理障碍。缺点是保存时间长时不带骨膜骨瓣会变小，体外保存的颅骨瓣会变成死骨，修补后长期随访有骨瓣吸收现象。

碎骨或骨屑植骨：植骨方式为在脑外减压手术(减张缝合)结束时，将钻颅时收集的骨屑及游离骨瓣咬碎，均匀铺撒在骨缺损区的硬膜外，经组织学和放射学研究结果显示，术后2周内新鲜碎骨保持成活，并起着桥梁作用。2周后新生骨开始产生，它来源于碎骨中幸存的骨细胞，也可来源于宿主结缔组织细胞的转化。到第4周末植骨部位形态已完全固定。由于骨窗范围内的碎骨片间是有间隙的，有利于血管再生。这种新骨形成理论在1914年就由Phemister命名为“爬行替代”。该方法被刘卫东等称为“一次性颅骨整形外减压术”^[27]。其优点是操作简单，将二次手术一次完成，解决了脑水肿时脑组织向外膨出的问题，减轻了患者痛苦，缩短病程，节省经费，对预计抵抗力差、无条件再次手术、过敏体质患者及儿童更为合适；缺点是在新骨形成之前存在颅内压高低的不确定因素，患者硬膜外碎骨块在恢复过程中可能移位，导致在骨缺损区形成不美观的骨性愈合。

2.2 结合实际选择颅骨缺损修补的时机及方法

2.2.1 修补时机及方法颅骨修补手术时机的选择应该是患者头颅的生长期基本稳定，受伤的脑组织恢复良好，颅骨缺损处头皮无缺血、坏死及感染情况。首先儿童5岁以下头围增长较快，故5岁以下不主张做颅骨修补，5-10岁头围增长已较缓慢，可以修补，但应留有余地，颅骨替代材料一般应超过骨缘1 cm，但牢固固定后修补材料不会因头围增大而变化。10岁以后头围不再增大，因此最好将这类手术放在10岁以后。此外，应考虑到儿童膜化骨能力较强，部分患儿可因新骨形成而不需二次手术。其次普通患者一般认为修补时间为第1次手术后3个月比较合适，有感染者应延长至半年以上，以免感染导致手术失败。近年有关早期(3个月内)颅骨修补的报道越来越多，李谷等^[28]研究表示，早期颅骨修补(< 2个月) 患者的预后较延期修补(> 3个月)更好。该研究有一定的临床指导价值，如行前瞻性临床对照研究则更有说服力。杜光勇等^[29]报道重型颅脑损伤去骨瓣减压后超早期(4-6周)进行颅骨修补是可行的，但术后4-6周伤口和受损脑组织尚未恢复到稳定水平，修补手术打击容易使患者出现意外，作者认为此时修补不合时宜。颅脑手术后外伤性脑积水的报道有很多^[30]，去骨瓣减压术后发生脑积水、脑膨出等并发症，传统的治疗方法是先行脑室-腹腔分流术，3-6个月后再行颅骨修补，很容易错过最佳治疗时期。郭芳等^[31]采用同期一次性颅骨修补及脑室-腹腔分流术，对颅脑损伤后颅骨缺损合并脑积水患者进行手术治疗取得了满意效果，明显减少了意识及神经功能障碍，一次麻醉解决两个手术问题。特别指出关于自体材料修补颅骨缺损，如用碎骨或骨屑修补则可在第一次手术时即已完成。自体骨瓣埋藏的回植，修补时间应控制在3-6个月以内，以免骨瓣因吸收而变小，如采用帽状腱膜下埋藏的牵拉复位法，操作时间则不应超过半个月^[32]。根据临床实践作者认为，颅骨修补的时机选择应结合患者年龄、生活能力、缺损部位头皮情况、颅内感染、颅内压增高、颅内占位肿块、脑肿胀及结合脑脊液循环吸收情况，做出综合正确判断，如条件允许应早期行颅骨缺损修补。

2.2.2 不同颅骨修补材料在修补时应注意的事项人工颅骨修补材料应依据颅骨修补颅骨缺损的部位、大小、形状，在术前及术中进行颅骨修补材料成型的制作，使修补材料与缺损区达到匹配。人工颅骨修补材料的结构多制成网状，其优势是便于上下肉芽组织通过网孔长入，起到固定修补材料铆合固定作用，减少皮下及硬膜外的积液的作用。颅骨修补材料植入位置应在原位，即硬膜外、骨膜及颞肌下，尽量不将颞肌置于骨瓣下方，以避免颞肌反复动作将力量传导至脑膜，进而影响脑皮质，产生不良后果。在手术分离暴露骨窗前应先行水囊剥离，小心仔细的做硬脑膜外注射，使硬膜与帽状腱膜或颞肌筋膜粘连部分变得水肿、疏松以便分离，切开头皮后多沿帽状腱膜下锐性分离，将部分肌肉分离，使硬膜或原扩大修补的筋膜留下，充分显露骨缺损区。将修复材料塑性后与缺损区吻合，然后牢固固定，固定物多为10号丝线、细钢丝、颅骨合金钉、钛钉等。儿童修补时还可作补片边缘开槽用螺丝钉固定的方法，使其能自行滑移以适应头围的增大。修补术应特别注意：分离皮瓣时不可用力牵拉皮瓣，否则会造成脑组织挫伤、脑内出血及术后癫痫发作等；如在第1次手术时未行硬膜减张缝合，应在第2次手术剥离时在原脑膜缺如部位留下较薄的一层肌筋膜作为脑膜使用，避免脑脊液漏；人工颅骨修补材料可术前塑形，将明显节约手术时间；使用人工颅骨修补材料时因其须与颅骨窗边缘有一定距离的重叠，如处理不好术后头皮会有凹凸感，影响美观效果；如用骨水泥修补，塑形过程中会产生热，应用生理盐水冲洗降温及减除异味；如用自体骨瓣修复，则应充分暴露出骨窗边缘，形成骨-骨紧密接触，不可在骨缝中夹杂结缔组织或瘢痕组织，影响愈合；骨瓣中央的脑膜应悬吊1-3针，防止形成硬膜外血肿；手术结束时应放置引流管，引流积液及积血，术毕加压包扎，防止皮下积液形成。

2.3 颅骨缺损修补材料发展前景预测 随着计算机、三维图像重建技术及三维打印技术的应用，结合头部颅骨缺损CT数据，使得钛合金术前制作成合适的人工颅骨修补材料具有更加理想条件，可充分利用数字技术结合CT扫描三维成像，使术前制成的颅骨修复体更精确^[33]。目前中国相关学者利用颅骨和颞肌信息结合颅脑CT，以及计算机辅助设计和快速成形技术，进行了大量临床研究，使得颅骨缺损患者植入材料的设计和固定方法具有了个性化设计特点，并进行了大量临床颅骨缺损修补实践，取得了满意效果^[34-35]，目前钛合金网在现在临床上已被广泛应用，并占据了主导地位。

近年来发展的骨组织工程技术及基因工程技术为颅骨缺损的修补提供了另一种新的方法，也是近年来发展起来的新方向，但在神经外科实际工作中未广泛应用。其主要原理为应用细胞外基质复合扩增培养种子细胞，回植入颅骨缺损部位，通过在组织工程骨中快速建立血管，使在细胞外基质逐步降解的同时，种植的细胞不断增殖并骨化成骨，达到修复颅骨缺损的目的^[36-37]。在实验中徐松柏等^[38]采用血管内皮生长因子转基因组织工程骨对兔颅骨缺损模型进行修复，对转基因技术在颅骨组织工程方面的应用进行了实验研究，认为血管内皮生长因子转基因组织工程骨能加快修复区的骨形成，可望为临床大块颅骨缺损修复提供有效方法。赵文旭等^[39]采用个性化预制医用树脂和羟基磷石灰复合材料完成48例颅骨缺损的修补，效果满意，证明了骨组织工程技术有推广应用的前景，是可以解决无自体颅骨时生物相容性问题较好的一种方法。

自体颅骨瓣是原缺损处的自体颅骨，其形状、大小与颅骨缺损处吻合，不需修整便可用之于修补颅骨缺损，无机体排异反应的发生，术中操作简单，节省手术时间，减少感染机会，并发症少，术后可因同一组织的良好相容性加速愈合而达可靠固定，患者无任何异物形成的心理障碍，可达头颅两侧对称外观，不会因修补材料的塑形差而影响外观，而且恢复了正常的生理弧度，保持了正常颅腔结构，促进局部脑血液动力学的恢复，有利于术后神经功能的康复。如条件许可，第一次手术去骨瓣减压时，应尽量无菌保留自体颅骨骨瓣^[40]，以备修补用。

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引言

随着社会科技发展及脑外科手术的不断进步，去骨瓣减压后产生颅骨缺损疾病渐普遍。从临床症状方面讲，颅骨缺损后致头皮塌陷会影响美观，从而影响患者正常的工作和社会交往。有一部分颅骨缺损患者因害怕颅骨缺损区被撞击而产生心理上恐惧，从而有明显的精神症状。患者因体位改变可导致脑组织在颅骨缺损区摆动，是诱发癫痫发作的原因之一。从已有的生理研究方面讲，Segal等^[1]对颅骨缺损部位脑血流速度的研究显示，颅骨缺损部位的血流速度较有颅骨部位的血流速度减慢，并且颅骨缺损局部颅内压低，颅骨缺损面积越大局部脑血流速度越慢，可引起脑组织缺血、缺氧，导致代谢障碍，从而引发脑功能紊乱。Winkler等^[2]研究发现颅骨缺损患者脑脊液循环动力学发生紊乱，脑血管储备能力下降，脑葡萄糖代谢较正常者减少。Dujovng等^[3]研究发现颅骨修补后，可使脑脊液循环速度增加约1倍，加快脑脊液静脉回流，明显纠正脑脊液循环动力学紊乱，恢复脑血管储备能力，增加脑葡萄糖代谢，使颅骨缺损引发的神经症状得以明显改善。其他研究也显示了颅骨成形对改善脑神经功能具有重大意义^[4-8]。目前临床上较常用的颅骨修补材料有高分子材料、金属材料、异体骨质材料、自体骨材料。颅骨修补材料应该具备的特点：物理及化学性能稳定，不易被腐蚀，为电和热的不良导体，无毒、不致癌，组织相容性好，不被机体排斥或吸收，不易引发感染，对身体其他疾病的检查没有干扰，坚韧耐用，抗冲击力强，不易老化，易于塑形，消毒方便，价格合理，能和头部组织较易融合，对于儿童还需适应颅骨生长^[9]。文章回顾颅骨修补材料发展的历程，不同种类颅骨修补材料的理化特性、生物相容性及不同临床应用效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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