胶原及丝素蛋白支架材料在脊髓组织工程中的应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.39.022

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (39): 6359-6363.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.39.022

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胶原及丝素蛋白支架材料在脊髓组织工程中的应用

朱祥¹，陈旭义²，刘英富³，邢冉¹，涂悦²

¹天津中医药大学，天津市 300193；²武警后勤学院附属医院脑系科，天津市 300162；³武警后勤学院临床医学系，天津市 300309

出版日期:2014-09-17 发布日期:2014-09-17
通讯作者: 涂悦，教授，硕士生导师，武警后勤学院附属医院脑系科，天津市 300162
作者简介:朱祥，男，1988年生，河南省驻马店市人，汉族，天津中医药大学在读硕士，主要从事神经内科、组织工程及三维打印等方面研究。
基金资助:
天津市科技支撑计划重点项目(14ZCZDGX00500)；国家自然科学基金青年项目(11102235)；天津市自然科学基金重点项目(12JCZDJC24100)；天津市卫生局科技基金项目(2013KZ134)；武警后勤学院附属医院种子基金项目(FYM201432)

Application of collagen and silk fibroin scaffolds in spinal cord tissue engineering

Zhu Xiang¹, Chen Xu-yi², Liu Ying-fu³, Xing Ran¹, Tu Yue²

¹Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; ²Department of Brain, Affiliated Hospital of Logistics College of CAPF, Tianjin 300162, China; ³Department of Clinical Medicine, Logistics College of CAPF, Tianjin 300309, China

Online:2014-09-17 Published:2014-09-17
Contact: Tu Yue, Professor, Master’s supervisor, Department of Brain, Affiliated Hospital of Logistics College of CAPF, Tianjin 300162, China
About author:Zhu Xiang, Studying for master’s degree, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
Supported by:
the Science and Technology Support Program of Tianjin, No. 14ZCZDGX00500; the National Natural Science Foundation of China, No. 11102235; the Natural Science Foundation of Tianjin, No. 12JCZDJC24100; the Scientific Fund of Tianjin Health Bureau, No. 2013KZ134; the Seed Fund of the Affiliated Hospital of Logistics College of CAPF, No. FYM201432

摘要/Abstract

摘要：

背景：以胶原及丝素蛋白材料为构架的脊髓生物支架，已被证实可以修复或部分修复受损的脊髓神经功能。

目的：介绍胶原蛋白和丝素蛋白的部分特性，并对近年来其作为支架材料在脊髓组织工程中的应用及进展作一综述。

方法：应用计算机检索CNKI和PubMed数据库中2003年1月至2012年10月关于胶原蛋白及丝素蛋白支架材料在脊髓损伤中应用的文章，在主题和摘要中中文以“胶原蛋白，丝素蛋白，支架材料，脊髓损伤”为检索词检索；英文以“collagen；silk fibroin；spinal cord injury”为检索词进行检索。

结果与结论：胶原蛋白具有低抗原性、优良的生物相容性和生物降解性，本身及其降解产物在人体内不会引起炎症反应，但存在降解速度过快及力学性能差等缺点。丝素蛋白具有良好的生物相容性及优良的力学性能，但降解速度较慢。将胶原蛋白和丝素蛋白用静电共纺的方法制备成复合体，可以在保持良好生物相容性的基础上，提高材料的物理性能。目前，国内外已对丝素或胶原蛋白材料在神经系统修复方面的应用做了一些研究，为脊髓组织工程奠定了一些基础；又考虑到胶原和丝素材料与脊髓软组织的特性和力学性能相似，胶原/丝素蛋白复合材料有望成为脊髓组织工程理想的支架材料。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

全文链接：

关键词: 生物材料, 材料相容性, 胶原蛋白, 丝素蛋白, 脊髓损伤, 组织工程, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Collagen and silk fibroin materials for construction of spinal cord scaffolds have been proven to repair or partially repair damaged spinal cord nerve function.

OBJECTIVE: To introduce partial characteristics of the collagen and silk fibroin and to review the recent progress and application as scaffolds in spinal cord tissue engineering.

METHODS: A computer-based search of CNKI and PubMed databases (2003-01/2012-10) was performed for articles addressing the application of collagen and silk fibroin scaffolds in spinal cord injury with the keywords of “collagen, silk fibroin, scaffold, spinal cord injury” in Chinese and English, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: Collagen has low antigenicity, good biocompatibility and biodegradability. Collagen and its degradation products can cause no inflammatory reactions in the body, but have the disadvantages of rapid degradation and poor mechanical properties. Silk fibroin has good biocompatibility and excellent mechanical properties, but its degradation is slow. The collagen and silk fibroin are compounded using an electrostatic spinning technology to improve the physical properties of the material on the basis of maintaining good biocompatibility. At present, fibroin or collagen materials in terms of nervous system repair have been studied, laying some foundation for spinal cord tissue engineering. Considering the similar characteristics and mechanics performance to the spinal cord tissue, collagen/silk fibroin composite materials are expected to become the ideal scaffold materials for spinal cord tissue engineering.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

全文链接：

Key words: collagen, silk, spinal cord injuries

中图分类号:

R318

朱祥，陈旭义，刘英富，邢冉，涂悦. 胶原及丝素蛋白支架材料在脊髓组织工程中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(39): 6359-6363.

Zhu Xiang, Chen Xu-yi, Liu Ying-fu, Xing Ran, Tu Yue. Application of collagen and silk fibroin scaffolds in spinal cord tissue engineering[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(39): 6359-6363.

图/表（结果） 1

2.1 胶原蛋白

2.1.1 胶原蛋白的结构胶原蛋白是细胞外基质的一种结构蛋白，不同于一般蛋白质的双螺旋结构，由3条多肽链组成，每条多肽链都左旋形成左手螺旋结构，再以氢键相互咬合组成右手超螺旋结构。胶原的螺旋区段是由左旋a链相互缠绕而成，最大的特征是氨基酸呈现(Gly-X-Y)n 周期性排列，其中X、Y位置为羟脯氨酸(Hyp)和脯氨酸(PrO)，这两种是胶原特有的氨基酸^[4]。3条多肽链中的α-肽链借范德化力、氢键及共价交联以平行、右手螺旋形式

文献检索流程图：

缠绕成3股螺旋结构，使胶原蛋白具有很高的拉伸强度^[5]。胶原蛋白含有细胞的特殊黏附位点Arg-Gly-Asp(RGD)序列，使其具有良好的生物相容性，但单一的胶原蛋白构建三维多孔网状支架结构的能力较差，结构不稳定。胶原蛋白具有的整合结合位点，能与细胞表面的整合素识别并结合，通过生长因子(如神经营养蛋白)进一步增强对神经元的再生^[6]。

2.1.2 胶原蛋白的特性胶原蛋白是一种在组织工程中广泛使用的生物材料，具有低抗原性，优良的生物相容性和生物降解性，本身及其降解产物在人体内不会引起炎症反应，也避免了植入后再次手术取出对身体造成的伤害^[7]。Gerburg等^[8]对Ⅰ/Ⅲ型胶原复合导管的生物相容性进行了研究，结果表明术后5-7 d导管与宿主得到很好结合。由胶原蛋白制成的生物支架材料，其本身的半通透性有利于营养物质从机体中进入到支架；胶原蛋白支架材料有利于桥接脊髓损伤后轴突的再生，引导轴突的方向性生长^[9]。胶原蛋白支架还可以与抗体、神经营养因子等结合，在大鼠脊髓损伤模型中作为药物缓释系统的载体，支持损伤处神经的连接，促进神经的再生和功能的恢复^[10-11]。贾骏等^[12]研究表明聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纳米纤维支架经胶原改性后，改善了所述细胞的相容性。胶原凝胶、功能化胶原凝胶均具有良好的细胞相容性，神经生长因子活化的胶原蛋白能更好地促进大鼠脊髓神经功能的恢复^[13]。但胶原蛋白在体内存在降解较快和力学性能差等缺点，诱导组织再生的胶原蛋白在修复较大的脊髓缺损时很容易降解，不能很好地充当脊髓再生的支架；要满足胶原蛋白在脊髓组织工程中应用的要求，除了对其本身进行改性和加工外，还需要寻找互补的天然高分子材料。

2.1.3 胶原蛋白在脊髓组织工程中的应用已有研究证实，以胶原蛋白为支架材料植入脊髓损伤部位，神经细胞能够存活生长并促进轴突生长^[14]。神经营养因子3对胶原蛋白结合域功能的重组，使其溶解到Ⅰ型胶原蛋白支架上，这些支架随后被植入到大鼠横断脊髓部位而起到作用，改善了脊髓损伤后的大鼠运动功能^[15]。Yoshii等^[16]在大鼠横断脊髓中植入了胶原蛋白支架，使脊髓功能得到了明显恢复。Liu等^[17]认为表皮生长因子受体的抗体与功能化胶原蛋白支架的结合，对脊髓损伤后神经分化和修复有积极的促进作用，在这个过程中，胶原蛋白支架提供了一个可以引入额外刺激以改善脊髓损伤后恢复的平台。Liu等^[18]将胶原蛋白制成的导管植入到动物脊髓半横断的腔隙，伤后9个月在脊髓损伤处发现神经纤维通过胶原蛋白导管从头侧生长到尾侧。吴立志等^[19]将胶原蛋白与许旺细胞共移植到成年大鼠脊髓完全横断损伤处，3个月后观察发现动物后肢的自主运动功能有了显著恢复；通过免疫荧光发现神经元的轴突能在脊髓内穿越损伤区再生。Giannetti等^[20]将结合胶原的羟化异丁酸多孔海绵支架植入到脊髓半切损伤的SD大鼠损伤处，2-4个月后的观察显示损伤处的纤维胶质瘢痕较少，有大量轴突进入多孔胶原海绵生长并贯穿整个支架。Han等^[21]将抑制神经生长的中和性抗体表皮生长因子受体与神经保护蛋白脑源性神经营养因子(brain derived neurophic factor，BDNF)联合负载到胶原蛋白支架上，成功地促进了脊髓横断损伤后的再生和神经功能恢复。

2.2 丝素蛋白

2.2.1 丝素蛋白的结构丝素蛋白是从蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，主要由丝氨酸、丙氨酸、酪氨酸、乙氨酸和脯氨酸等组成，一条L链和一条H链通过S-S键结合，由于丝素蛋白主要成分中的氨基酸有氨基，易形成具有β折叠结晶结构的氢键，所以不溶于水。但在碱性溶液中，β折叠结晶结构被破坏后分解，降低了力学强度。丝素蛋白具有良好的透湿性和透气性，对水和氧的通透性较好，可被蛋白酶降解成被机体吸收的氨基酸或寡肽。蚕丝具有良好的柔韧性，在材料本身的性能上与神经相接近^[22]。

2.2.2 丝素蛋白的特性丝素蛋白与细胞良好的生物相容性是其作为组织工程支架材料最基本的条件，丝素蛋白材料能够支持骨髓间充质干细胞、表皮细胞、成纤维细胞、神经细胞、嗅鞘细胞、血管内皮细胞等多种细胞的黏附、生长、发育、增殖、分化等^[23]。Yang等^[24]将冷冻干燥法制成的丝素蛋白支架植入到兔的皮下，6个月后质量降解到初始质量的65.7%，表明丝素蛋白支架材料能被生物降解和吸收且降解速率较慢；又联合静电纺丝技术制备出丝素蛋白神经导管修复SD大鼠的坐骨神经缺损，发现6个月后大鼠的坐骨神经损伤处愈合良好，证明了丝素蛋白生物材料能促进轴突的延伸和神经的再生。汤欣等^[25]将海马神经元与丝素蛋白在体外共培养一段时间后，通过免疫细胞化学染色显示神经元突起生长，说明了中枢神经系统的神经组织细胞可以在丝素纤维表面生长、迁移。Dal Pra等^[26]将丝素蛋白支架植入到大鼠皮下，6个月后观察支架周围的新生组织无明显的T细胞免疫反应，也没有纤维化生成。Rebecca等^[27]也将丝素蛋白支架植入到大鼠的皮下，观察1年，发现只引起轻微的免疫反应，大多数丝素蛋白支架在2-6个月内完全降解。这些都证明了丝素蛋白具有良好的生物相容性和生物降解性。Meinel等^[28]发现了丝素蛋白的免疫原性较低，不会引起明显的免疫应答和炎症反应，有利于细胞的黏附、分化和组织的形成。丝素蛋白材料能被降解和吸收，降解速率与丝素蛋白支架的结构和形貌有密切关系。一般来说，支架材料的孔隙越小孔隙越均匀，材料的机械性能越好，降解速率越慢^[29]。有研究发现不同的冻干温度会影响到丝素蛋白空隙的大小和孔隙率，而高浓度的丝素蛋白溶液容易形成较小的孔隙^[30]。与其他天然纤维蛋白相比，丝素蛋白生物力学性能较好，在体内降解较慢，降解产物与周围组织生物相容性好，并对组织有营养和修复作用。

2.2.3 丝素蛋白在脊髓组织工程中的应用目前，国内外的研究已初步证明了丝素蛋白在神经修复方面的优势。丝素蛋白支架具备了作为脊髓组织工程支架的基本条件，使脊髓的可塑性增强。Fitch等^[31]研究发现丝素蛋白支架可以对脊髓的断段起到桥接作用，支架移植后可以通过促进抑制分子的表达进而抑制瘢痕的形成，为细胞和分子的迁移提供了支持。王新宏^[32]将丝素蛋白支架移植到SD大鼠脊髓全横断处，通过观察脊髓损伤后胶质瘢痕的形成和功能改善情况，发现丝素蛋白移植组较空白对照组形成的瘢痕组织少，并且移植组的BBB评分较高，研究结果表明丝素蛋白支架对减少胶质瘢痕和促进轴突的再生有一定作用。Shen等^[33]将嗅鞘细胞与丝素蛋白纤维支架共培养，观察细胞的生长及迁移状况，发现丝素蛋白纤维支架与嗅鞘细胞具有良好的生物相容性，支架对嗅鞘细胞的生长和迁移起到支持和引导作用。因此，丝素蛋白材料也可以成为修复脊髓损伤的生物支架材料。

2.3 胶原/丝素蛋白在脊髓组织工程中的应用 将胶原蛋白和丝素蛋白用静电共纺的方法制备成复合体，可以在保持良好生物相容性的基础上，提高材料的物理性能。丝素蛋白的降解速度较缓慢，可以为细胞提供支持，以匹配细胞的生长速度，胶原蛋白与丝素蛋白相结合，改善胶原蛋白在干态下的物理性能的同时还可以改善膜的抗水性能，降低其热水溶失率^[34]。Kim等^[29]将胶原蛋白和丝素蛋白复合后，材料的粗糙度和表面形态发生变化，与单一材料相比，复合材料粗糙的表面使其与酶溶液的接触面积增加，加快支架材料的降解，改良了单一丝素蛋白支架材料降解缓慢的问题。吴刚等^[22]将静电纺丝法制备的聚乳酸-羟基乙酸共聚物-胶原-丝素三维多孔支架与单纯的聚乳酸-羟基乙酸共聚物支架相比，发现聚乳酸-羟基乙酸共聚物-胶原-丝素三维多孔支架孔隙率和直径更适合许旺细胞的生长，细胞的相容性好，是一个良好的神经组织工程载体。随着组织工程学的不断发展，新材料、新工艺的不断出现，以胶原和丝素蛋白两种生物材料相结合，用目前最新的快速成型三维打印技术(Three-dimensional printing，3DP)控制脊髓支架导管的复杂外形及内部微细结构，对支架的结构进行优化，或许能在脊髓损伤修复方面获得突破，使脊髓损伤的修复出现新的希望。

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引言

脊髓损伤引起的肢体功能障碍是医学界难以解决的一个难题，由于缺乏诱导和促进神经再生的微环境使损伤后的再生受阻。其治疗策略是促进、引导近端脊髓的神经轴突向远端生长，同时抑制损伤后产生的不利病理生理反应。但是，由于脊髓其本身结构及功能的特殊性，脊髓损伤修复方面的研究仍难以取得较大突破。脊髓损伤存在轴突破坏，但是当神经内膜的连续性完整无损(例如挤压伤)的时候，轴突在原来的基膜内再生，并且可以彻底痊愈。但是至今还无法用肉眼或仪器设备去正确地分辨脊髓神经的运动神经束和感觉神经束，所以无法人为地通过手术方法去正确实现同类神经束的吻合修复，结果常常造成神经束之间重叠、扭曲、偏位和滑脱，以及吻合口部结缔组织增生等阻碍近端轴突再生和恢复不良的后果。对于断端间有缺损的损伤，由于断端神经胶质细胞的增生和外周神经结缔组织的增生会形成瘢痕组织，从而阻碍再生神经纤维的向前增长，使再生纤维达不到原位而失去功能。因此为防止过多的结缔组织在两断端间生长，必须移植他物填充或进行桥接诱导修复。近年来，随着组织工程学的不断进展，新材料、新工艺的不断涌现，采用脊髓组织工程的方法可以改善抑制神经再生的微环境，使得脊髓损伤修复出现新的希望。一个理想的支架材料应具备可生物降解和释放药物的能力，与宿主组织相似的力学性能；易于制备；具备良好的细胞黏附性和生物相容性，以减少炎症和免疫反应^[1]。目前，脊髓组织工程中的支架材料可分为合成的聚合物材料和生物型材料。人工合成的聚合物材料虽然也能为神经再生起到通道作用，但由于不能在体内被降解和吸收，阻碍近端轴突的再生，从而导致恢复不良，所以用于脊髓组织工程的支架材料趋向于生物可降解型材料。脊髓支架材料为受损神经创造一个既有桥接诱导作用又具有使受损神经免受周围组织机械或组织学影响的屏障作用，能从中得到充分营养的微环境。同时，脊髓支架材料可减少胶质瘢痕形成，支架内的细胞黏附区域，可以引导轴突生长并穿越胶质瘢痕，达到促进神经功能恢复的目的^[2]。由于脊髓组织的软组织特性，用于植入脊髓的支架材料常选用含水量高，且力学特性类似脊髓的材料，以胶原及丝素蛋白材料为构架的脊髓生物支架，已被证实可以修复或部分修复受损的脊髓神经功能^[3]。文章分别介绍了胶原蛋白和丝素蛋白的部分特性并回顾了近年来作为支架材料在脊髓组织工程中的应用及进展。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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