高脂饮食肥胖模型小鼠脂肪组织受体相互作用蛋白140基因的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.18.018

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (18): 2892-2896.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.18.018

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高脂饮食肥胖模型小鼠脂肪组织受体相互作用蛋白140基因的表达

翟焱盼，王娈，马瑞欣

青岛大学医学院附属医院内分泌科，山东省青岛市 266003

收稿日期:2014-04-08 出版日期:2014-04-30 发布日期:2014-04-30
通讯作者: 王娈，硕士，副主任技师，青岛大学医学院附属医院内分泌科，山东省青岛市 266003 通讯作者：马瑞欣，博士，主任医师，教授，青岛大学医学院附属医院内分泌科，山东省青岛市 266003
作者简介:翟焱盼，女，1987年生，山东省济宁市人，汉族，青岛大学医学院在读硕士，主要从事代谢综合征相关疾病的研究。

Receptor-interacting protein 140 mRNA expression in adipose tissue of a mouse model of high fat diet

Zhai Yan-pan, Wang Luan, Ma Rui-xin

Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China

Received:2014-04-08 Online:2014-04-30 Published:2014-04-30
Contact: Wang Luan, Master, Associate chief technician, Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China Corresponding author: Ma Rui-xin, M.D., Chief physician, Professor, Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China
About author:Zhai Yan-pan, Studying for master’s degree, Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：受体相互作用蛋白140基因敲除小鼠可通过增加线粒体生物功能、脂肪酸氧化、氧化磷酸化等代谢途径来抵抗高脂饮食诱导的肥胖。
目的：构建高脂饮食致肥胖模型小鼠，观察脂肪组织受体相互作用蛋白140 mRNA表达水平变化及胰岛素抵抗的关系。
方法：将C57BL/6J雄性小鼠随机分为对照组和高脂饮食组，分别喂养14周后，测量2组小鼠体质量，选取高脂饮食组中体质量大于对照组小鼠平均体质量20%的小鼠作为肥胖组小鼠。
结果与结论：高脂饮食组小鼠中有12只符合标准计入肥胖组。肥胖组小鼠三酰甘油、总胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数均明显高于对照组(P < 0.05或P < 0.01)；肥胖组小鼠脂肪组织中受体相互作用蛋白140 mRNA的表达高于对照组(P < 0.05)；且小鼠脂肪组织受体相互作用蛋白140 mRNA表达水平与三酰甘油水平、胰岛素抵抗指数呈正相关(r=0.526，P < 0.05；r=0.465，P < 0.05)，而与总胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素水平无相关性(P > 0.05)。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织构建, 受体相互作用蛋白140, 核受体, 能量平衡, 肥胖, 胰岛素抵抗, 脂肪组织, 小鼠

Abstract:

BACKGROUND: Receptor-interacting protein 140-knockout mice are lean and resistant to high fat diet-induced obesity due to an increase in mitochondrial biogenesis, fatty acid oxidation and oxidative phosphorylation.
OBJECTIVE: To study the expression level of receptor-interacting protein 140 mRNA in adipose tissue of high fat diet-induced obese mice and the correlation with insulin resistance.
METHODS: Male C57BL/6J mice were randomly divided into control group and high fat diet group, and fed for 14 weeks separately. The mice of the two groups were weighed. Mice in high fat diet group whose body weight were 20% higher than average weight of control mice were selected as obese mice.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 12 mice in high fat diet group were recruited into the obesity group. The levels of triglycerides, total cholesterol, fast blood glucose and fast insulin in obesity group were significantly higher than those of control group (P < 0.05 or P < 0.01). The expression of receptor-interacting protein 140 mRNA in adipose was significantly higher in obesity group compared with the controls (P < 0.05). Moreover, the expression of receptor-interacting protein 140 mRNA in adipose was positively correlated with triglycerides levels and insulin resistance index (r=0.526, P < 0.05; r=0.465, P < 0.05), but negatively associated with the levels of total cholesterol, fast blood glucose and fast insulin (P > 0.05).

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Key words: insulin, obesity, subcutaneous fat, food habits

中图分类号:

R318

翟焱盼，王娈，马瑞欣. 高脂饮食肥胖模型小鼠脂肪组织受体相互作用蛋白140基因的表达[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(18): 2892-2896.

Zhai Yan-pan, Wang Luan, Ma Rui-xin. Receptor-interacting protein 140 mRNA expression in adipose tissue of a mouse model of high fat diet[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(18): 2892-2896.

图/表（结果） 3

参考文献

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引言

肥胖已成为全球关注的危害人类健康的公共卫生问题之一，研究显示维持组织能量代谢平衡对肥胖、糖尿病等代谢性疾病具有重要的防治价值^[1-2]。机体通过某些特定基因的调控来调节能量摄入、输出及贮存以维持能量代谢平衡。

脂肪组织不仅是一个能量储备器官^[3]，也是一个内分泌器官，可以分泌多种与代谢调节和肥胖相关的脂肪因子^[4]。核受体是一类配体依赖型转录因子^[5]，在代谢组织中通过调控能量代谢相关基因的转录，维持组织能量代谢平衡^[6]。核受体对靶基因的转录调控受一系列转录辅助因子的协助调节^[7-8]，受体相互作用蛋白140作为一种转录辅抑制因子，在脂肪组织、骨骼肌、肝脏等多种代谢组织中高表达^[9]，其与核受体结合后能够负向调节代谢组织中靶基因的转录，抑制能量消耗。研究发现，受体相互作用蛋白140基因敲除小鼠可抑制高脂饮食诱导的肥胖，其棕色脂肪组织中的解耦连蛋白1基因及白色脂肪组织中的肉碱脂酰转移酶1β基因等表达上调，进而促进脂肪酸氧化和蛋白质能量消耗^[10-11]。脂肪细胞缺失受体相互作用蛋白140时，与脂肪酸氧化、氧化磷酸化、糖酵解和三羧酸循环等分解代谢相关的基因表达会出现上调^[12]。最近，Ho等^[13]还发现脂肪细胞胞质中的受体相互作用蛋白140通过阻止Akt介导的Akt底物蛋白160磷酸化，降低经葡萄糖转运蛋白4诱导的葡萄糖摄取。

近年研究表明受体相互作用蛋白140在调控糖脂代谢方面起重要作用，可作为能量平衡的调节器，有望成为治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病的新靶点^[14-15]，但具体的调控机制尚不明确。胰岛素抵抗是肥胖、糖尿病的重要发病机制^[16-17]，小鼠附睾脂肪组织丰富，周围血管少，易分离，实验拟通过观察高脂饮食对小鼠附睾脂肪组织受体相互作用蛋白140 mRNA表达的影响及其与胰岛素抵抗的关系，为进一步探讨受体相互作用蛋白140在肥胖及相关代谢性疾病中的作用提供依据。

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材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2013年3至8月在青岛大学医学院附属医院动物中心完成。

材料：

实验动物：健康SPF级雄性C57BL/6J小鼠30只，鼠龄4或5周龄，体质量16-20 g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号：SCXK(沪)2012-0002。动物饲养环境温度20 ℃，相对湿度60%，12 h周期性光照，期间自由饮水、摄食。

实验对动物的处理方法符合中华人民共和国科学技术部颁发的《关于善待实验动物的指导性意见》的相关要求^[18]。

肥胖小鼠脂肪组织检测使用的试剂及仪器：
试剂及仪器	来源
RNA提取试剂	Omega生物技术公司
cDNA反转录试剂盒	Thermo Fisher公司
小鼠胰岛素ELASA试剂盒	美国R＆D公司
荧光定量PCR试剂盒	东洋纺(上海)生物科技有限公司
低温离心机	Beckman公司
全自动生化仪	TOSHIBA公司
罗氏卓越型血糖仪	德国罗氏公司
酶标仪	Thermo Fisher公司
PCR仪	Corbett公司

方法：

肥胖小鼠模型的建立：实验小鼠予以适应性喂养1周后，随机分为对照组(n=10)和高脂饮食组(n=20)。对照组予以标准啮齿类动物饲料(脂肪占总热量的12%，由青岛大学附属医院动物实验中心提供)喂养。高脂饮食组予以高脂饲料(脂肪占总热量的60%，由北京诺康源生物科技有限公司提供)喂养。2组小鼠分别喂养至第14周末时，测量2组小鼠的体质量，选取高脂饮食组中体质量大于对照组小鼠平均体质量20%的小鼠作为肥胖组小鼠^[19]。

标本采集与血糖检测：将对照组和肥胖组小鼠过夜禁食10 h后用罗氏卓越型血糖仪测定尾尖血空腹血糖。用水合氯醛腹腔注射麻醉小鼠后心脏采血，离心后取上清，置-20 ℃冰箱保存待用。取小鼠附睾脂肪组织，置于液态氮中冻存待检。

生化指标检测：全自动生化仪分析小鼠血清三酰甘油和总胆固醇水平。

血胰岛素检测及胰岛素抵抗指数计算：采用ELISA法测定空腹胰岛素水平^[20]。并用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数评价胰岛素抵抗程度^[21]。胰岛素抵抗指数=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5^[22]。

实时PCR检测小鼠附睾脂肪组织中受体相互作用蛋白140 mRNA的表达：采用Trizol法提取总RNA^[23]，按反转录试剂说明书合成cDNA。采用PCR Designer软件设计各基因引物，引物由上海瀚宇生物科技有限公司合成。

引物序列：
引物	序列	产物长度
受体相互作用蛋白140	上游：5'-GAA CAT GAC TCA TGG AGA AGA G-3' 下游：5'-GAA TCA GAC AGC CTC TTC CG-3'	315 bp
GAPDH	上游：5'-TGA GCA TCT CCC TCA CAA TTT C-3' 下游：5'-GTG CAG CGA ACT TTA TTG ATG G-3'	104 bp

引物采用SYBR-Green方法行PCR扩增。反转录PCR反应体系20 μL，反应条件如下：95 ℃预变性10 min，95 ℃变性15 s，56 ℃退火1 min，72 ℃延伸1 min，循环40次，

反应结束后分析扩增曲线和熔解曲线，记录CT值。PCR产物行1%琼脂糖凝胶电泳(电泳仪)及图像采集(紫外多功能凝胶成像系统)，确认扩增长度是否正确。

主要观察指标：小鼠的体质量变化、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、胰岛素、胰岛素抵抗指数、小鼠附睾脂肪组织受体相互作用蛋白140 mRNA的表达量。

统计学分析：数据以х(_)±s表示，采用SPSS 17.0软件(SPSS公司)进行统计学分析。两组间数据差异比较用两独立样本t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义；以Pearson相关系数评价变量间相关性。

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讨论

肥胖的发生与能量摄入的增加和能量消耗的减少有关^[24]。肥胖可以增加2型糖尿病、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、骨关节炎及某些癌症的风险^[25-28]，但肥胖的分子机制尚不完全明确。因此研究调控能量平衡的基因对于探索肥胖的分子机制是非常关键的。

受体相互作用蛋白140高表达于脂肪组织，可作为核受体的辅阻遏物调节代谢功能、维持体内能量平衡^[29-30]。已有实验证实受体相互作用蛋白140基因敲除小鼠能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖。脂肪细胞缺失受体相互作用蛋白140时，与脂肪酸氧化、氧化磷酸化、糖酵解和三羧酸循环等分解代谢相关的基因表达上调^[31]。实验证实在缺乏受体相互作用蛋白140的脂肪细胞中，解耦连蛋白和肉碱脂酰转移酶1β基因表达水平上调，导致更多的化学能量以热的形式释放，代谢率增加^[10^，^32-33]。目前关于肥胖小鼠中受体相互作用蛋白140基因表达水平的研究鲜见。作者实验发现高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织受体相互作用蛋白140 mRNA表达增加，血糖、三酰甘油、总胆固醇、胰岛素均升高(P < 0.05)。肥胖组小鼠血清三酰甘油和总胆固醇的升高主要是由于长期进食高脂饲料引起的。此外，推测受体相互作用蛋白140可能通过抑制解耦连蛋白和肉碱脂酰转移酶1β基因的表达，减少脂肪酸氧化分解，引起血清中三酰甘油水平的升高。同时作者还发现受体相互作用蛋白140与三酰甘油呈正相关，这进一步印证了受体相互作用蛋白140抑制能量消耗的作用，提示受体相互作用蛋白140可能是诱发肥胖的重要因素之一。而与总胆固醇相关分析无统计学意义，可能是由于脂肪酸β氧化受抑制，其代谢产物乙酰辅酶A减少，影响了胆固醇的合成^[34]。同时，受体相互作用蛋白140可能通过抑制糖酵解和三羧酸循环等分解代谢相关的基因的表达，引起血糖的升高,进而促进了胰岛素水平升高。而受体相互作用蛋白140与血糖和胰岛素的表达水平无显著相关，说明受体相互作用蛋白140可能不是影响肥胖组小鼠空腹血糖和空腹胰岛素水平的主要因素。

胰岛素抵抗又称胰岛素敏感性下降，通常指胰岛素介导的葡萄糖利用率降低，胰岛素抵抗是肥胖、2型糖尿病的主要发病机制之一，在高血压和血脂异常等多种代谢疾病中亦可存在^[34-36]。胰岛素抵抗发生的部位主要是外周组织(肌肉和脂肪)和肝脏，在前者可表现为胰岛素促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖并加以利用或储存的能力减弱，在后者则表现为胰岛素抑制肝糖输出的能力下降^[37]。

目前研究已证实过氧化物酶体增殖物激活受体γ和脂联素在肥胖胰岛素抵抗机制中起到重要作用^[38-40]。在高脂饮食的条件下，过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因与天然配体结合后能将多余的能量储存于脂肪组织中，从而诱发肥胖和胰岛素抵抗。脂联素能促进骨骼肌及脂肪酸氧化和糖摄入，降低肝糖输出，如果脂联素缺乏，将导致胰岛素抵抗产生^[41]。本研究发现高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织受体相互作用蛋白140 mRNA表达增加与胰岛素抵抗指数呈正相关。受体相互作用蛋白140蛋白存在于细胞核内，经蛋白激酶Cε磷酸化精氨酸甲基化级联修饰后，促进其向胞质转位^[42]。脂肪组织中的蛋白激酶C和蛋白精氨酸甲基转移酶能够刺激受体相互作用蛋白140的磷酸化和甲基化，然后促进其转运到细胞质中，而胞质中的受体相互作用蛋白140可通过阻止Akt介导的Akt底物蛋白磷酸化，减少经葡萄糖转运蛋白4诱导的葡萄糖摄取，降低胰岛素敏感性^[25]，提示受体相互作用蛋白140可能参与肥胖胰岛素抵抗机制。此外，研究发现在代谢基因控制位点上，受体相互作用蛋白140和过氧化物酶增殖体激活受体γ辅激动子1α能同时在诱导细胞死亡DNA片段化因子α样效应因子A基因启动子区募集，提示受体相互作用蛋白140和过氧化物酶增殖体激活受体γ辅激动子1α可能协同调控某些基因的表达^[10^，^43-44]。能量代谢过程中关键基因转录是被激活还是抑制，很可能取决于二者相对表达水平以及翻译后修饰情况。

高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织受体相互作用蛋白140 mRNA增加，可能是经上述途径促进其胞质转位，进而降低经葡萄糖转运蛋白4诱导的葡萄糖摄取，增加胰岛素抵抗，即研究发现的肥胖组小鼠受体相互作用蛋白140 mRNA与胰岛素抵抗成正相关，提示受体相互作用蛋白140可能参与了糖尿病发生发展的病理生理过程, 同时提示这也可能是肥胖小鼠血糖升高的原因之一，但其通过何种机制影响空腹胰岛素、空腹血糖、胰岛素抵抗还需进一步的研究。另外，当受体相互作用蛋白140水平改变时，氧化及产热相关基因的表达是否受影响？胰岛素信号系统是否受受体相互作用蛋白140水平改变的影响？这些问题都需要更深入细致的研究。

高脂饮食肥胖模型小鼠脂肪组织受体相互作用蛋白140基因的表达

Receptor-interacting protein 140 mRNA expression in adipose tissue of a mouse model of high fat diet

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