兔人工气管移植后成活时间与C-反应蛋白的相关性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.05.011

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (5): 718-723.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.05.011

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兔人工气管移植后成活时间与C-反应蛋白的相关性

姚佳¹，李晓军²，崔晓海²，赵阳³，张靖²，李刚²，曹培龙⁴

¹山西大医院消化内科，山西省太原市 030001；西安交通大学医学院第一附属医院，²胸外二科，⁴病理科，陕西省西安市 710061；³西安交通大学医学院第二附属医院肿瘤外科，陕西省西安市 710004

修回日期:2014-01-04 出版日期:2014-01-29 发布日期:2014-01-29
通讯作者: 李晓军，硕士，主治医师，西安交通大学医学院第一附属医院胸外二科，陕西省西安市 710061
作者简介:姚佳，男，1984年生，山西省运城市人，汉族，2010年西安交通大学毕业，硕士，医师，主要从事消化和呼吸系统肿瘤研究。

Correlation of survival time and C-reactive protein after artificial tracheal replacement in rabbits

Yao Jia¹, Li Xiao-jun², Cui Xiao-hai², Zhao Yang³, Zhang Jing², Li Gang², Cao Pei-long⁴

¹Department of Gastroenterology, Shanxi Dayi Hospital, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China; ²Second Thoracic Department, ⁴Department of Pathology, First Affiliated Hospital, Medical School of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, Shaanxi Province, China; ³Department of Oncosurgery, Second Affiliated Hospital, Medical School of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, Shaanxi Province, China

Revised:2014-01-04 Online:2014-01-29 Published:2014-01-29
Contact: Li Xiao-jun, Master, Attending physician, Second Thoracic Department, First Affiliated Hospital, Medical School of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, Shaanxi Province, China
About author:Yao Jia, Master, Physician, Department of Gastroenterology, Shanxi Dayi Hospital, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究证实C-反应蛋白在炎症发生及组织损伤时迅速升高，并能提示炎症反应程度。

目的：分析实施带支撑环的聚四氟乙烯人工气管替代实验兔颈段气管后成活时间与C-反应蛋白的相关性。

方法：用带支撑环聚四氟乙烯人工气管替代实验兔颈段气管，重建气道，观察实验兔气管移植后生存时间，以及实验兔气管移植后第1-7天血清C-反应蛋白的变化。利用简单线性回归分析二者之间的关系。

结果与结论：血清C-反应蛋白水平的变化和实验兔生存时间之间呈简单线性相关。生存时间小于13 d的实验兔C-反应蛋白与气管移植后天数呈正相关升高趋势，而生存时间大于13 d的实验兔C-反应蛋白呈负相关降低趋势。正相关兔和负相关兔中位生存时间及95%可信区间(CI)分别为：10 d(95%CI 8.614-11.386 d)和27 d(95%CI 23.970-30.030 d)。负相关样本的生存率明显高于正相关样本(χ²=29.364，P < 0.01)。结果证实实验兔气管移植后生存时间的延长与C-反应蛋白水平的降低有关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 实验动物, 组织构建, 气管移植, 气管肿瘤, 肺炎, C-反应蛋白

Abstract:

BACKGROUND:C-reactive protein has been shown to rapidly increase during the occurrence of inflammation and tissue injury, and can indicate the degree of inflammatory reaction.

OBJECTIVE: To analyze the correlation between survival time and C-reactive protein in rabbits after transplantation of polytetrafluoroethene artificial trachea with support ring.

METHODS: The cervical trachea of rabbits was replaced by polytetrafluoroethene artificial trachea with support ring. Survival time of the rabbit, and the changes in serum C-reactive protein at 1-7 days after transplantation were observed. Linear regression was used to assess the univariate association between serum C-reactive protein and survival time.

RESULTS AND CONCLUSION: The linear correlation was observed between changes of serum C-reactive protein and survival time in rabbits with artificial trachea replacement operation. C-reactive protein levels in rabbits with < 13 days of survival time were increased and positively associated with the number of days after transplantation. However, C-reactive protein levels in rabbits with > 13 days were decreased and negatively associated with the number of days after transplantation. In rabbits with positive correlation and negative correlation, the median survival time and 95% confidence interval (CI) were respectively 10 days (95%CI 8.614-11.386 days) and 27 days (95%CI 23.970-30.030 days). The survival rate in negative correlation group was significantly higher than positive correlation group (x² =29.364, P < 0.01). Results suggested that the prolonged survival time of rabbits after artificial trachea replacement operation was related to the decreased concentration of serum C-reactive protein.

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Key words: organ transplantation, trachea, C-reactive protein

中图分类号:

R318

姚佳，李晓军，崔晓海，赵阳，张靖，李刚，曹培龙. 兔人工气管移植后成活时间与C-反应蛋白的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(5): 718-723.

Yao Jia, Li Xiao-jun, Cui Xiao-hai, Zhao Yang, Zhang Jing, Li Gang, Cao Pei-long. Correlation of survival time and C-reactive protein after artificial tracheal replacement in rabbits[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(5): 718-723.

图/表（结果） 3

2.1 实验动物数量分析 实验选用西兰白兔24只，实验过程无脱失，全部进入结果分析。
2.2 实验兔存活时间与血清C-反应蛋白相关性分析 将实验兔气管移植后存活时间、血清C-反应蛋白检测结果和与抽血时间相关性的做回归分析(表1)，其中以C-反应蛋白水平作为应变量，以时间作为自变量，进行简单线性回归分析，生存时间小于13 d的实验兔7 d内的C-反应蛋白随着天数的增加逐渐增高，呈时间正相关性；而生存时间大于13 d的实验兔，其血清C-反应蛋白水平随着天数的增加而逐渐降低，呈负相关性。时间正相关与负相关分组比较显示，呈负相关的实验兔生存时间明显长于正相关者(P < 0.01)。

2.3 气管移植后生存曲线分析 如表1所示，实验兔气管移植后存活时间均大于7 d，存活时间最短者8 d，最长者超过30 d，至实验结束仍然存活。综合数据，绘制气管移植后兔总的生存曲线(图1A)及移植后C-反应蛋白增高组及降低组的分组生存曲线(图1B)。非参数估计Kaplan-Meier法检验实验兔生存率的生存曲线(图1B)，各组中位生存时间及95%可信区间(CI)分别为：C-反应蛋白正相关升高组10 d，95%CI 8.614-11.386 d；负相关降低组27 d，95%CI 23.970-30.030 d。两组间生存曲线比较采用Log-rank检验，从生存曲线图中可以直观看到负相关组生存率曲线高于正相关组。而且两条曲线在各时点都没有发生交叉。负相关样本的生存率明显高于正相关样本，差异有显著性意义(χ² =29.364，P < 0.01)

2.4 兔气管移植后病理学改变 所有死亡样本均进行病理解剖。大体标本可见吻合口愈合良好，周围无皮下气肿出现，人工气管内壁有少量坏死组织附着，气管存在不同程度的黏膜下出血，气管和支气管内有大量脓性分泌物，多者将双侧支气管完全阻塞，肺组织呈不同程度的实变状态(图2A)。光镜下肺间质增宽、水肿、出血，并有以大量中性粒细胞为主的炎性细胞浸润，肺泡结构破坏(图2B)。

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引言

临床上，先天因素、炎症、肿瘤以及外伤等多种原因均可引起气管的缺损或狭窄，而切除病变气管是治疗此类疾病的惟一有效方法^[1-3]。理论上，气管切除后行一期端端吻合为最佳气管重建方案^[4-5]，然而由于气管自身解剖结构的特殊性，一期行气管端端吻合术成功率极低^[6]，特别是对于肿瘤患者，由于放、化疗及年龄等原因，可行一期吻合所需的气管安全切除长度会进一步缩短，事实上当成人气管大于2 cm切除后行端端吻合都可能因吻合口张力过大而致瘢痕增生，最终造成再狭窄或吻合口瘘等并发症，严重者可导致死亡，故临床上建议对于气管缺损大于2 cm患者，尽量应用气管重建修复^[7-9]。同时，Grillo等^[10]建议，当成年人气管切除长度为气管全长的1/2(约6 cm)以上，儿童为气管全长的1/3(约1 cm)以上时就必须植入气管替代物才能重建气管的连续性以维持气道的通畅。

气管重建修复目前方法较多，但均不成熟，研究较多的是人工气管替代重建。为重建符合正常气管生理功能，理想的人工气管应具有以下特点^{[2, 11-12]}：足够的长度及延展性，以降低吻合口的张力；管腔密闭不漏气，内壁光滑防止成纤维细胞及细菌侵入；具有良好的组织相容性，无免疫排斥反应；良好的血运，使移植后吻合口易愈合；易弯曲成形不致塌陷，同时具有耐受呼吸压力交替变化的弹性结构，能与吞咽和颈部运动相协调；引起炎症反应最小，无致癌性；有助于气管内皮生长使管腔内皮化，重建具有分泌和清洁功能的气管黏膜。气管重建可通过同种异体气管移植、自体组织再造、人工气管假体和组织工程化气管植入等方法来完成，然而这几种方法均无法完全满足上述要求^[13]。这其中，移植物引起的严重呼吸道感染是导致治疗失败的重要危险因素，影响着患者的预后^[14-15]，因此，临床上提前预判感染的发生及轻重程度显得尤为重要，通过及时干预，能有效提高气管移植患者的生存率。

为了更好的判断人工气管移植后患者的预后情况，需要一种检测简单且特异性、敏感性均较高的生物学标志物来反映炎症的轻重程度。C-反应蛋白，一种主要由肝细胞产生的急性期反应蛋白，具有沉淀肺炎链球菌中C-多聚糖的能力^[16-17]。作为一种炎症相关因子，其产生受到多种前炎症因子的调控，如白细胞介素1、白细胞介素6及白细胞介素17^[18]。C-反应蛋白可被分泌至循环血液中，是机体可溶性固有免疫系统的一部分，起到了模式识别分子的作用^[19]。前期研究表明，C-反应蛋白对炎症反应的敏感性较高^[20]，在炎症发生及组织损伤时迅速升高，并能提示炎症反应程度^[21]，而且对于一些疾病，特别是恶性肿瘤，其还能有效预测患者的预后^[22-30]。然而，对于气管移植后C-反应蛋白的变化及其与预后的关系尚未见相关报道，因此，本实验拟采用带支撑环的聚四氟乙烯人工气管移植兔的部分颈段气管，检测移植后兔血清中C-反应蛋白水平的变化，探讨气管移植后C-反应蛋白的变化与兔成活时间的相关性，为此项气管移植后预防感染及提高受者生存率提供理论基础。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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材料方法

设计：单一样本观察。

时间及地点：实验于2013年2至8月在西安交通大学医学部外科梦工厂完成。

材料：健康新西兰白兔24只，雌雄不拘，体质量 2.5-3.2 kg；由西安交通大学医学院动物中心提供。C-反应蛋白检测试剂盒购自北京利得曼生化股份有限公司；聚四氟乙烯人工气管为美国巴德公司生产。

实验方法：

兔人工气管移植：采用30 g/L戊巴比妥钠溶液1 mL/kg耳缘静脉推注麻醉，颈前皮肤去毛，取仰卧位，术野皮肤常规消毒铺巾，取颈前正中切口，长约3 cm，暴露气管后，见气管直径约5 mm，切除长度约1.5 cm气管，采用带支撑环的聚四氟乙烯人工气管移植，人工气管与气管行端-端吻合，5-0普理灵线连续缝合，逐层关闭创面。气管移植时间小于30 min。置换后常规肌注青霉素80×10⁴ U，1次/d，连续3 d，以预防感染。

血清C-反应蛋白检测：实验兔气管移植后存活时间均大于7 d，于置换后第1-7天，连续采血7次。采血抽取耳动脉血2 mL，抽血后试管立即2 500 r/min离心15 min，分离血清后行C-反应蛋白检测。

病理学检查结果：所有气管移植后死亡兔样本均做病理解剖进行大体观察和病理学观察。

主要观察指标：①兔存活时间与血清C-反应蛋白相关性分析。②气管移植后生存曲线分析。③兔气管移植后病理学改变。

统计学分析：正态分布数据以x(_)±s表示，用SPSS 13.0软件进行统计分析。生存时间和C-反应蛋白水平的关系采用简单线性回归分析，生存分析时生存时间以中位生存时间表示。生存率的非参数估计法采用Kaplan-Meier法，生存曲线的比较采用Log-rank检验，检验水准α=0.05。

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讨论

人工气管移植是当前胸外科研究的热点之一，其能有效解决气管长段切除后吻合困难的问题，而其中人工气管移植能否取得成功的关键取决于材料的选择和结构设计^{[4, 12, 31-35]}。近期的研究表明带支撑环的聚四氟乙烯人工气管可作为一种理想的置换材料^[36-37]，兼备了有孔型和无孔型人工气管的优点并具有良好的组织相容性。但值得注意的是，其研究也尚未完全成熟，存在诸多方面的问题，尤其是气管移植并发的呼吸道感染，其已成为影响受体生存率及生活质量的重要原因^[38-40]。在近期的一项研究中发现，在利用该种人工气管重建犬气道实验中，受体术后死亡率达37.5%(6/16)，且均与移植部位的感染有关。而本实验中，存活时间小于13 d的受体比例也为37.5%(9/24)，与刘文亮等^[38]的研究结果具有较高的一致性，同时也表明急性炎症感染能影响气管移植的成败。

为了能及早预防及治疗人工气管移植后出现的感染，发现或证实一种能判断感染及预后标志物就显得十分重要。通过前期的实验基础及文献复习发现C-反应蛋白作为急性时相蛋白，在各种急性炎症^[41]、组织损伤^[42]、心肌梗死^[43]、手术创伤^[44]、放射性损伤等疾病发作后数小时迅速升高^[45]，并有成倍增长之势。病变好转时，又迅速降至正常，且其升高幅度与感染的程度呈正相关^[46]。可见C-反应蛋白水平与疾病严重程度及感染相关炎症分级密切相关，可作为判断病情及评估预后的指标。

本实验中，以兔子作为实验对象进行人工气管移植，观察置换后血清中C-反应蛋白的改变与移植后兔存活率之间的关系。实验结果发现，实验样本在气管移植后均发生不同程度的肺炎，第1-7天内，血清C-反应蛋白水平也发生了不同程度的连续变化，表现为持续升高或持续降低。统计学分析后发现，气管移植后C-反应蛋白水平持续增高的实验样本死亡率高，而术后血清C-反应蛋白水平逐渐下降的实验样本具有较高的存活率。该结果表明，人工气管移植后，血清C-反应蛋白的不同动态变化可以提示受体的预后状态。但值得注意的是，对于人类而言，C-反应蛋白的正常值为0-10 mg/L^[47]，而关于兔C-反应蛋白正常值未见报道，本实验仅观察了气管移植后血清C-反应蛋白的动态变化，并未对兔的正常C-反应蛋白值进行定义，因此也未确定手术后兔血清中C-反应蛋白含量升高或降低的切割点，这些疑问将在今后的实验中进一步的分析研究。

组织学研究表明，人工气管可以诱导受体气管外组织细胞向缺损区移行，纤维组织增生包裹人工气管，形成与受体气管的组织愈合^{[13, 38, 48]}。而当感染发生时，大量炎症细胞浸润，纤维结构组织遭破坏，引起吻合口裂开、移植物移位，严重可导致受体死亡^[49]。在本实验中，通过解剖死亡的受体发现，在感染的实验标本中，出现大量脓性分泌物，且吻合口愈合较差，出现移植物脱落阻塞气管引起窒息的现象。同时，为了进一步证实血清C-反应蛋白与移植后感染的严重程度之间的关系，通过病理研究发现，在血清C-反应蛋白水平升高的实验样本中，人工气管内壁有坏死组织附着，气管存在不同程度的黏膜下出血，气管和支气管内有大量脓性分泌物，多者将双侧支气管完全阻塞，肺组织呈不同程度的实变状态；镜下观察肺间质增宽、水肿、出血，并有以大量中性粒细胞为主的炎性细胞浸润，肺泡结构破坏。而术后血清C-反应蛋白水平逐渐降低的实验样本中炎症反应程度较轻或为慢性炎症的表现。这些结果表明血清C-反应蛋白的变化与移植术后炎症反应程度具有较高的一致性。

近年来，各种生物相容性、可降解性、生物力学性能均良好的材料被用于人工气管制备，如自体组织瓣包裹记忆合金支架、带蒂记忆合金网等^[50-53]。但由于人工气管的异物性，术后仍存在组织愈合困难和易感染的风险^[54-56]。因此，新的复合材料正不断的被尝试用于制作人工气管。其中，应用带支撑环的聚四氟乙烯人工气管行长段气管替代是当前人工气管移植的研究热点及重点，但移植后因感染导致的死亡率仍较高。本实验通过研究术后血清C-反应蛋白的变化与炎症及受体生存率之间的关系，发现C-反应蛋白的升高与炎症的发生及严重程度密切相关，同时也预示着人工气管移植术后受体的预后较差。说明血清C-反应蛋白可作为判断人工气管移植后炎症发生及评估预后的标志物。本研究为人工气管移植技术应用于临床后，发生炎症时的诊断、监测及治疗提供一定的指导意义。

兔人工气管移植后成活时间与C-反应蛋白的相关性

Correlation of survival time and C-reactive protein after artificial tracheal replacement in rabbits

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