骨不连治疗的研究与技术应用进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.35.018

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (35): 6333-6338.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.35.018

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骨不连治疗的研究与技术应用进展

吴作培，孙贵新

同济大学附属东方医院创伤外科，上海市 200120

收稿日期:2013-05-13 修回日期:2013-05-26 出版日期:2013-08-27 发布日期:2013-08-27
通讯作者: 孙贵新，博士，副主任医师，硕士生导师，同济大学附属东方医院创伤外科，上海市 200120 sunguixin@sina.com
作者简介:吴作培，男，1988年生，江苏省赣榆县人，汉族，2012年徐州医学院毕业，主要从事创伤外科方面的研究。 18818261060@163.com
基金资助:
上海市卫生局面上项目(20124328)

Progress of research and technology application of the treatment of fracture nonunion

Wu Zuo-pei, Sun Gui-xin

Department of Trauma Surgery, East Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200120, China

Received:2013-05-13 Revised:2013-05-26 Online:2013-08-27 Published:2013-08-27
Contact: Sun Gui-xin, M.D., Associate chief physician, Master’s supervisor, Department of Trauma Surgery, East Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200120, China sunguixin@sina.com
About author:Wu Zuo-pei, Department of Trauma Surgery, East Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200120, China 18818261060@163.com
Supported by:
General Project of Shanghai Health Bureau, No.20124328*

摘要/Abstract

摘要：

背景：骨不连是骨折晚期常见的临床问题，数十年来，在各种新式内外固定材料、普及的显微外科技术、创新的植骨材料，尤其是分子生物学技术的全面帮助下，骨不连的治疗取得了突破性进展。
目的：总结骨不连治疗的研究进展，为以后更好地治疗骨不连提供技术理论和方法选择。
方法：由第一作者运用计算机检索系统检索1990年1月至2013年5月发表的有关骨不连原因及治疗方法的文献，以“fracture nonunion，treatment，progress”或“骨不连，治疗方法，进展”为检索词。同一领域则选择近期发表或者发表在权威杂志的文章。
结果与结论：排除重复性研究及时间跨度大的文献，从检索结果中共选择了48篇文章进一步分析。骨不连治疗手段主要有两种：非手术方式和手术方式，目前临床上以手术方式为主且高效。骨折愈合是多环节参与的复杂过程，一旦骨不连发生，应具体问题具体分析，根据患者的实际情况采取个体化治疗原则，重视软组织的保护，必要时联合运用多种手术及非手术方法，才能取得满意的疗效。

关键词: 骨关节植入物, 骨与关节综述, 骨不连, 生物力学, 电刺激, 低强度脉冲超声波, 体外冲击波, 交锁髓内钉, 外固定支架, 骨移植, 省级基金

Abstract:

BACKGROUND: Nonunion is a common clinical problem of bone fracture. For decades, with the help of internal/external fixation materials, popularization of microsurgical technique, innovation of bone graft materials, especially molecular biology techniques, breakthrough progress has been made in the treatment of nonunion.
OBJECTIVE: To summarize the research progress of treatment in nonunion and to provide better technology theory and choices of method for the treatment of nonunion in future.
METHODS: The PubMed database and CNKI database were retrieved by the first author for the articles related to reason and treatment method of nonunion published from January 1990 to May 2013. The key words were “fracture nonunion, treatment, progress”. For the articles in the same field, those published recently or in authorized journals were selected.
RESULTS AND CONCLUSION: The repetitive and old articles were eliminated, and finally 48 articles were selected for further analysis. At present, two methods can be used in the treatment of nonunion, including nonsurgical method and surgical method, the surgical method is utilized more frequently and more efficiency in clinic. Fracture healing is the complex process involving various aspects, and once the nonunion occurred, different patients should be treated with different methods, and the combination of various surgical and nonsurgical methods can be used if necessary to obtain satisfactory effect. But all the treatment methods should pay attention to soft tissue protection.

Key words: bone and joint implants, review of bone and joint, nonunion, biomechanics, electrical stimulation, low-intensity pulsed ultrasound, extracorporeal shock wave, intramedullary nail, external fixation, bone graft, provincial grants-supported paper

中图分类号:

R318

吴作培，孙贵新. 骨不连治疗的研究与技术应用进展[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(35): 6333-6338.

Wu Zuo-pei, Sun Gui-xin. Progress of research and technology application of the treatment of fracture nonunion[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(35): 6333-6338.

图/表（结果） 1

2.1 物理学干预

2.1.1 生物力学因素骨折愈合在力学方面的机制以Wolff定律为基础：骨骼的功能是承受活动期间骨组织的机械应变，通过重塑结构以适应施加在其上力的大小及方向的调节作用^[10]，也就是说，在一定范围内骨骼的承载增加时可有骨形成，反之，承载减少时可有骨质吸收。骨组织对应力刺激有很好的适应性，骨功能的每一互变都有与数学法则一致的内部结构和外部形态的变化，骨骼的生长会受到力学刺激的影响而改变其结构，用之则强，废之则弱。骨折愈合与力学条件息息相关，如绷带、石膏、内外固定器固定后的生物力学因素，对骨折的影响是显而易见的。骨骼部分承重或者收缩产生的轴向压缩负荷产生机械应力，增加应变负荷，网球肘即是这方面典型例子^[11-12]。骨折愈合过程的持续轴向压力以及周期负荷都利于骨折二期愈合，Kenwright等利用研究发现骨折端微小轴向活动可明显减少其愈合时间，从而降低骨不连的患病率；Feehan也通过实验证实，骨折愈合早期的被动运动利于骨折断端产生稳定的对线，愈合后期的各种应力均对骨痂的改建产生积极的影响，但患肢不应过度活动^[13]。目前生物力学因素刺激骨折愈合的机制尚不完全明了，可能与骨细胞对力学信号的感知能力有关，第二信使环磷酸腺苷、前列腺素等可能参与信号传递过程；转化生长因子β和血管内皮生长因子是血管发生的关键调节器，机械应力可加速二者的形成，但详细机制有待进一步科研证时。

2.1.2 电刺激骨折愈合电刺激仪主要有两种类型：一类为侵入性电刺激仪，需外科手术植入；另一类为非侵入性电刺激仪。Brighton最早运用直流电刺激治疗骨折，效果满意，骨性愈合率83.7%，Ito等用脉冲电磁场治疗30例胫骨骨不连患者得到几乎相同的愈合率^[14]。这种方案在分子细胞学领域机制尚未研究透彻，主要有以下几种学说：生理性关闭微血管在电刺激下开放，局部血供更充足；刺激骨细胞增生，软骨内化骨进展加快，同时利于钙盐沉积，缩短其钙化时间^[15]；降低破骨细胞活性，从而降低骨质吸收率，同时增加骨基质蛋白生成并起到骨强化作用^[16]；此外，还可能与电磁场产生的热效应等有关。临床上常见类型的骨折都是运用电刺激的适应证，但由于各患者骨折部位的局部差异，其最终疗效也不尽相同，应根据不同患者特殊的骨折愈合要求选择合适的适应证^[17]。

2.1.3 低强度脉冲超声波它是一种非侵入性机械能，能给予骨组织连续的功能负荷，同时产生强烈而有规律的刺激信号。该信号经皮传递后产生以机械能形式穿入组织的高频声波，从而加速骨折愈合。20世纪50年代，学者们纷纷开始低强度超声波促进软骨修复的研究，意大利学者首先报到运用此法持续性刺激兔双侧桡骨，最终骨痂形成，但是当时所采用的物理信号强度在各学者的研究报告中并不一致。30年后更深入的报告才纷纷出现，直到1998年，体外实验才首次证实生物组织对脉冲超级波强度敏感性，Reher等^[18]在使纤维细胞转化为骨成细胞的能力方面，发现30 mW/cm²超声强度效果最好，已运用到临床。国内外很多学者通过大量实验，如Naruse的小鼠动物实验、Huckle的鸡胚胸近端软骨细胞刺激试验、Zhou的新西兰兔实验以及汤荣光等超声波刺激骨折愈合的临床应用等都表明，超声波在对促进骨折愈合的有效性。其促进过程可能与以下生物学机制有关^[19]：①细胞膜对离子通透性改变,第二信使被激活，上调软组织以及特异基因表达能力。②骨折端新生血管行成，促进生长因子等骨折愈合必须物的运输。③骨折端液体物质流速加快，营养物质供给和代谢产物清除更加高效，同时促进细胞增殖和分化。许多科研实验和临床试验都已证实了低强度脉冲的显著疗效，而且其价格便宜、污染程度低等特点使其更受青睐，但是其在临床应用时间并不长，治疗期限如何选择以及过长时间治疗是否会对人体产生副作用尚未有报道，更关键的是目前的作用机制仍处在研究阶段，很多理论仍是设想，因此需要更多的医学工作者投入其中，并对其远期的安全性做出科学而有效的评价。

2.1.4 体外冲击波冲击波是一种脉冲声波，有如下3个显著特征^[20]：高压强性、短时性、宽频性。其以声能的形式穿透具有低声阻抗的介质，当遇到高声阻抗的介质时，在二者之间转变为机械能释放于高声阻抗的介质中，基于这种物理特性，冲击波被成功的应用于泌尿系统结石。研究者正是应用了骨骼与结石都是高声阻抗介质这一特性，成功的探索到了冲击波对骨组织的影响，Kerin等首先报道冲击波具有使骨不连到达愈合的作用；1988年在德国首次成功开展了骨不连患者的体外冲击波治疗，之后有许多相关报道，其成功率可达60%-90%^[20]，因此很多学者把它当作是治疗骨不连或者延迟愈合的首选方法，主要机制如下：①骨折愈合过程中能检测到多种有诱导成骨作用的生长因子，其中骨形态生成蛋白属于转化生长因子的超家族，调控胚胎形态发育，而体外冲击波可促进骨痂中骨诱导蛋白的表达，从而加强诱导成骨的作用，产生成骨诱导的生物学方面的效应^[21]。②形成一种类似于带蒂剥离皮质骨片植骨的机械学效应。2004年da Costa-Gomez等还有过如下报道：冲击波直接作用骨组织时，可导致骨膜下点状出血，同时导致轻微骨裂、大量细小的骨碎片和微骨折，甚至形成新的骨折血肿，这些反应都会刺激骨折部位，加速骨痂生成。③利用冲击波的能量造成骨不连端粉碎性微骨折，出现新的血肿，利用骨折后炎症和炎性反应，以及其释放出的炎性介质和骨生长因子募集骨祖母细胞，从而使静止状态的成骨细胞发生聚集和增殖^[22]。体外冲击波的作用机制的研究已经深入到分子生物领域，不同能量级别的体外冲击与骨不连愈合的关系需严格掌握，过低或者过高的能量都会影响骨不连的愈合或造成组织的损伤。

2.2 手术治疗 近年来，物理以及生物学方法对骨不连治疗取得了不错成效，但这些疗法并不能从根本上解决肢体畸形和缩短问题，所以手术仍然是目前骨不连最主要的治疗手段，包括内固定、外固定、骨移植以及各种治疗方法的综合应用，对骨不连的治疗要具体问题具体分析，不能指望运用同一种方法来解决一切的问题。目前九成以上的骨不连可以手术治疗，并且其中80%的病例预后很好^[23]。

2.2.1 机械固定骨不连的治疗可以说是一个力学方面的问题，其目的是在稳定的固定条件下，使骨不连组织转变成正常骨。机械固定应用的就是这一原理，首先要将骨折端正确复位并用机械力使其紧密连接，这样就缩短了成骨细胞在断端修复时所要移动的距离，起到了加速骨痂生长和骨化作用，为骨愈合打下了坚实基础。近年来，在各种新式内外固定材料及固定方法的帮助下，骨不连的治疗有了长足的进展。

交锁髓内钉：带锁髓内钉治疗长骨骨折是过去20年创伤骨科的主要进展之一，已广泛应用到四肢长骨骨干骨折固定，并获得了满意的临床效果，骨不连发生率显著降低，且已逐渐成为治疗长骨骨折的金标准^[24]。交锁髓内针有以下优点：① 轴心固定的方式，两端能安装锁钉，避免了骨折端移位和再次旋转，有利于患者早期进行功能恢复。②放钉过程中避免了广泛骨膜剥离，对骨折附近组织的血运破坏范围较小。③手术同时可以进行截骨，矫正骨折端畸形。④动力化或者静力化固定，按需选择。这种方法对非感染性胫骨骨不连效果更好，Megas等^[25]采用髓内针治疗非感染性胫骨骨不连患者50例，所有患者在6个月内达到了牢固愈合。但是需要注意的是，应用髓内钉时，如果髓腔和钉之间有间隙，这时候需要使用扩髓髓内钉，许洪涛等^[26]报道应用此法治疗非感染性胫骨骨不连治愈率达到95% 以上。Templeman等^[27]第1次更换髓内钉后满意度达93%，二次更换后治愈率几乎达到百分百。Brinker等^[28]也有过类似报告，称其骨不连愈合率为76%-96%；Pietu等^[29]采用Seidel交锁钉，在无须骨移植的情况下给骨折端加压即可获得骨性愈合。应用带锁髓内钉治愈率很高，是一项技术和设备要求均较高的修复工程，如果考虑不全或操作不细致，都可能出现失误，应慎重选择合适的内固定材料，规范操作，并指导患者进行正确的功能锻炼。

外固定支架：外固定支架克服了传统治疗中对机体供血功能破坏以达到安放固定物的缺陷。目前临床上使用的外固定支架主要有：单平面、多平面、环形及半环槽式等，为治疗感染性骨不连提供了一种简单而有效方法。外固定支架是治疗感染性长骨骨折不愈合标准的固定方法，如果使用髓内钉或者钢板螺钉常导致高感染率，近年来应用Ilizarov全环外固定架较普遍，因为其有独特的优势^[30]：创面较小，同时不破坏骨不连周围的软组织，固定针可以避开感染灶固定，减少感染扩散的概率。Patil等^[31]应用此种外固定支架治疗了41例下肢长骨复杂骨不连，其中95%患者获得愈合，控制感染的同时治愈了骨缺损，但此种方法会遗留一些功能方面的限制。Dendrinos等^[32]也有类似报道，28例患者中27例最终达到骨性愈合，但同时遗留较多的并发症。近年来，学者们纷纷采用彻底清创后联合一期开放植骨加外固定的综合方法治疗感染性骨不连，同样取得了满意的效果，陆维举等用外固定架固定合并一期植骨治疗19例感染性骨不连，其中仅有2例患者感染复发，感染控制率达到90%以上，其治疗结果和同期报道的Ⅱ期植骨80%-100% 成功率相似，但在外固定支架清创术同时Ⅰ期植骨或Ⅱ期植骨仍有不同观点^[33]。

2.2.2 骨移植很多传统的方法可以治疗骨不连，其中骨移植应用的最普遍，并且疗效也很满意^[1]。植骨促进骨不连的机制与以下生物学功能有关，首先起到了骨传导作用，通俗的讲就是作为新的骨组织沉积和宿主组织长入的桥梁；其次提供了许多能直接成骨的组织细胞，达到了骨生成的作用；还有诱导间充质细胞转变成骨组织的作用。移植骨的来源可以为自体骨、带血管蒂骨瓣、自体骨髓成分、吻合血管的骨和人工骨。比较常见的植骨方法有：嵌入法、单侧或双侧贴附法、含血管蒂的骨植骨法、含肌蒂骨植骨法等。

自体骨移植：自体松质骨具有最强的成骨能力，是临床上治疗骨不连常用移植骨。自体松质骨在填充骨缺损的同，还可以起到重新激活成骨的作用，尤其是合并感染的情况下，单纯松质骨移植是比较传统的选择，但是其有并发症^[34]。针对这种方法存在取材有限、供区可能遗留并发症等不足，有学者报道称分别用胎儿骨移植、脱钙骨基质或者重组合异种骨来治疗胫骨骨不连，同样取得满意效果^[34-35]，但是这些方法目前应用比较少，其临床应用价值需要进一步研究。自体骨移植广泛应用于合并骨缺损的骨不连，但需注意的是在骨折端缺损较大，超过6 cm时，该方法容易失效^[36]，其原因与治疗上存在的缺点，如软组织瘢痕未得到妥善处理、植骨数量不足、骨折端周围血运情况不良、内外固定不充分或者术后感染等有着紧密关系，务必加以重视和作出必要的防范。为避免该方法的弊端，需严格掌握其适应条件：首先要彻底治好局部的感染，降低感染复发的概率；先行切除局部较大的瘢痕组织，并钻通骨髓腔，形成血运良好、生长力旺盛的移植床；保证移植骨的数量，并应用内固定使接受骨与移植骨紧密接触，最好的方法是采用新鲜自体皮质骨作为骨上移植，合并松质骨骨端间移植。

带血管蒂骨瓣移植：带血管蒂骨瓣移植最大优点是不需吻合血管，简化技术难度，丰富不愈合部位的血供，使植入骨原来的“爬行替代”转变为骨折愈合过程，但移植范围受到血管蒂长度的限制。临床上采用供区与受区毗邻的原则，主要采用腓动脉为蒂的腓骨骨瓣移植治疗胫骨缺损、胸背动脉为蒂的肩胛骨瓣治疗肱骨缺损、含血管蒂的髂骨瓣治疗股骨颈骨不连等^[37]。Lou等^[38]运用含有逆行隐血管蒂的股骨内侧髁骨瓣加骨膜瓣联合交锁髓内钉的方法治疗胫骨骨不连等9例，获得满意效果；吴克俭等^[39]采用带血管蒂的髂骨瓣填补下肢骨缺损，同样取得理想结果，但此法也有其自身的局限性，髂骨外形并不是规则的，当用于修补长形管状骨时，取材长度是有限制的，其修复的缺损最长不能大于10 cm^[40]，所以，骨床严重受损的患者，带血管蒂腓骨的传统方法是较为理想的方法。

自体骨髓成分移植：实验证明植入体内的骨髓细胞悬液可形成骨组织，这表明骨髓基质细胞在人体内具有转化成骨组织潜能^[41]。有学者也通过实验证明骨髓中存在具有自我更新和多向分化能力的骨髓基质干细胞，这种细胞分化成成骨细胞能够促进骨修复^[42]。临床实践也证实了自体骨髓移植治疗骨折不愈合的可行性，于海泉等^[43]采用松质微粒骨髓骨联合普通骨治疗骨不连患者37例，通过随访证实，所有患者都达到骨性连接，其中愈合时间最长的10个月，最短的4个月。

吻合血管的骨移植：吻合血管的移植骨，属于活移植骨，愈合速度快，目前全身有10余种可供切取的带血管的骨移植，临床上常用的是带血管的腓骨、髂骨和肩胛骨，它们最大优势是能够修复缺损长度> 6 cm、局部血运不良或者合并感染的骨不连，与受区的血管吻合，移植骨的血液循环得到重建，从而达到移植骨与受骨像正常骨折一样愈合的效果^[44]。Taylor第一个应用吻合血管腓骨移植修复骨缺损，并获得满意效果。曾跃林用同样的方法治疗四肢长骨大段骨缺损患者12例，同样获得成功；髂骨的周围多条血管构成髂骨嵴的血管蒂，相对来说其血供来源比较丰富，选择适用的范围也广，其中最长的为旋髂深血管，供血量也是最大的，并且其解剖部位是固定的，从而成为吻合血管游离移植的最佳方案。邹云雯等应用此法治疗四肢骨肿瘤切除后大块骨缺损的患者，移植骨全部得以成活。但是修复股骨等粗骨长段骨缺损，如果移植单条腓骨，由于其太细，易折断，若等待移植骨代偿性增粗，则会因为内外固定时间长、肌肉萎缩等并发症，严重影响患肢功能的恢复。若用自体松质骨，如髂骨移植，其粗度与长度存在自限性，且支撑力不足，负重时骨质易被吸收，压缩后导致肢体变短，易导致二次骨折，为解决此问题，有学者提出为同时移植两根腓骨。范启申等^[45]为解决上述弊端，成功设计了双段腓骨或三段腓骨组合移植的方案，临床应用于5例患者，取得满意结果，术后多段骨粗度与修复骨匹配度较一致；Chu等^[46]同样运用了移植2根腓骨的方法，成功治愈了股骨11.3 cm 的骨大面积缺损，术后患肢获得了良好的功能恢复，均证明了双腓骨移植在治疗骨不连合并骨缺损领域应用前景^[47]。血管吻合的骨移植手术时间长，并且技术要求高，对骨折局部造成的创伤大，供区并发症较常见，目前并不作为治疗骨不连的最佳方法。

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引言

骨折愈合是一个相当复杂的过程，其微环境受到多重因素影响，如果这些因素受到侵犯而受损，骨折愈合则会停止导致骨不连。尽管目前外科学手术取得了突飞猛进的成果，然而据文献统计，仅美国而言，每年平均的五百万例骨折病例中，十分之一患者最终发展为骨不连^[1]。骨不连不仅导致患者患肢活动受限，对日常生活的消极作用可能比肾脏透析更为严重^[2]，因此骨不连要引起学者的重视，积极努力探索新的治愈方法。

骨不连，又称骨折不愈合。到目前为止，其定义争议颇大^[3]，就目前的文献记载主要以下定义：①治疗1年后未达预期效果，需再次手术以达骨性愈合^[4]。②骨折端在愈合6-8个月内失败。③骨折端仍疼痛并伴有异常活动，X射线可见持续透光带，治疗3个月后每6周复查拍片，接连3次骨痂无明显变化^[5]。④骨折超过一般治疗时间，且再次延长治疗时间，仍达不到骨性愈合。X射线片显示骨折端骨痂少，骨端分离，两断端萎缩光滑，骨髓腔被致密硬化的骨质封闭^[6]。

骨不连和骨折愈合是对立共存的，有关骨不连的研究实际上是对愈合机制的研究。McKibbin发现人体截肢骨残端几乎无骨痂生长，由此他建立了骨折愈合丰碑式的理论，即一元论学说^[7]：①骨折愈合的基础是有初级骨痂反应。②骨折愈合机制涉及到骨骼生长发育细胞学基础，即Frost^[8]的基本多细胞单位理论。在这一元论的基础上，学者们认为骨不连的局部因素主要有3个^[9]：①骨折合并骨质缺损以及应力遮挡等导致无有效的初始骨痂反应。②骨折端清创不全，有软组织等嵌入导致识别障碍。③骨折端固定不牢或者不当的功能锻炼导致不应期再次损伤。本文就对骨不连治疗方法的研究进展作一综述，并针对以上影响骨折愈合的因素做进一步探讨。

材料方法

讨论

在实际问题中，多重因素影响到骨不连的类型和部位，某单一的治疗方案并不能保证取得满意的效果。近年来，针对不同部位骨不连，学者们纷纷联合应用各种方法^[48]，并取得显著疗效：巫伟东针对胫骨骨折髓内钉内固定术后骨不连患者15例，采用锁定钢板内固定治疗，经随访证实，所有患者未出现感染、内固定松动、断钉等情况；王浩杰等联合应用自体髂骨骨板螺钉内固定和外固定支架，治疗肱骨萎缩性骨不连18例，骨折均愈合，5-10个月拆除外固定支架，患肢功能恢复良好，未出现桡神经损伤及针道感染等并发症；尹海磊等联合应用髂骨瓣钢板内植骨有限内固定置入和外固定支架的方案，治疗肱骨骨折术后骨不连患者13例，经随访发现，在术后6-10个月内骨折均完全愈合；汤春泉等对60例四肢骨不连临床病例，手术应用交锁髓内钉联合带血管的骨膜瓣、骨瓣移植治疗，均获成功，术后X射线片显示，经过4-15个月骨折愈合，所有骨不连骨缺损部位均达骨性愈合，未出现感染、髓内锁钉及主钉断裂等并发症，患肢功能恢复满意，患者未见明显不良反应。综上所述，随着骨不连治疗理念、手术技术的不断更新，骨不连的治疗取得了辉煌的成果，但不容忽视的是仍有一部分骨不连，特别是合并感染、畸形、短缩或者骨缺损的患者，需要反复手术才能达到愈合，但是多次手术给患者带来了严重的并发症。如何缩短手术次数，克服并发症以及改善患者生活质量成为医务工作者急待解决的问题。总之，骨折愈合是多环节参与的复杂过程，一旦骨不连发生，应具体问题具体分析，根据患者的实际情况采取个体化治疗原则，重视软组织的保护，必要时联合运用多种手术及非手术方法，这样才能取得满意的疗效。

骨不连治疗的研究与技术应用进展

Progress of research and technology application of the treatment of fracture nonunion

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