嗅鞘细胞移植修复脊髓损伤

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.31.018

摘要/Abstract

摘要：

背景：脊髓损伤后导致损伤平面以下的运动、感觉及自主神经功能障碍，其修复一直是神经科学研究领域的一大难题。
目的：对嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的可能机制及在实验研究、临床应用等方面进行分析，探讨其对脊髓神经功能恢复的作用。
方法：回顾性分析以往嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的实验基础研究和临床研究的状况，分析嗅鞘细胞移植后的存活数量和时间与损伤脊髓结构和功能的恢复关系，明确限定临床研究入选病例及排除病例的标准，明确移植细胞的来源、类型及植入方法，建立客观有效的评估标准。
结果与结论：嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤动物实验已经取得了满意的效果，脊髓功能评分及感觉与运动功能均较移植前明显提高(P < 0.001)，动物实验中成功的经验为临床试验和应用提供了依据，部分临床试验最长患者随访5年，但因临床研究病例数较少，随访期短，到目前还不能判断其大宗病例的最终恢复程度，还需要进一步观察和研究。但这一研究结果的重要意义有助于找到合理的策略，使嗅鞘细胞发挥最大的修复效果。

关键词: 器官移植, 器官移植学术探讨, 细胞移植, 嗅鞘细胞, 脊髓损伤, 生物学特性, 细胞培养, 细胞标记, 移植剂量, 存活时间, 混合移植, 神经再生

Abstract:

BACKGROUND: Spinal cord injury can cause the motor, sensory and autonomic dysfunction below the damaged surface, so the repair of spinal cord injury has been the problem of neuroscience research.
OBJECTIVE: To analyze the mechanism, experimental research and clinical application of olfactory ensheathing cell transplantation for the repair of spinal cord injury, and to investigate the effect of olfactory ensheathing cell transplantation on neurological function recovery.
METHODS: The basic experimental and clinical researches on olfactory ensheathing cell transplantation for the repair of spinal cord injury were retrospectively analyzed, in order to analyze the relationship between the number and time of the survival cells and the structure and function of the damages spinal cord after olfactory ensheathing cell transplantation. The inclusion and exclusion criteria of the included clinical researches, and the sources, types and transplantation method of the cells used for transplantation were clearly defined, then the effective and objective evaluation criteria was established.
RESUTLS AND CONCLUSION: The animal experiments of olfactory ensheathing cell transplantation for the repair of spinal cord injury have achieved satisfactory effects. The spinal cord function score and the sensory and motor function were significantly improved compared with those before transplantation (P < 0.001). The successful animal experiment could provide basis for the clinical experiment and application. Parts of the clinical experiments were followed-up for 5 years. Because of a small amount of the cases in the clinical research and the short follow-up period, the final recovery of large number of cases cannot judged yet, further observation and research were required. The great significance of the research result is to help to find a reasonable strategy that can make the olfactory ensheathing cells displayed repairing effect sufficiently.

Key words: organ transplantation, organ transplantation academic discussion, cell transplantation, olfactory ensheathing cells, spinal cord injury, biological characteristics, cell culture, cell labeling, transplant dose, survival time, mixed transplantation, neural regeneration

中图分类号:

R318

侯晓峰. 嗅鞘细胞移植修复脊髓损伤[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.31.018.

Hou Xiao-feng. Olfactory ensheathing cell transplantation repairs spinal cord injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.31.018.

图/表（结果） 2

2 嗅鞘细胞移植修复脊髓损伤

2.1 嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的实验基础研究

2.1.1 嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的国外实验基础研究 2000年，Ramón-Cueto等^[10]进行了将嗅鞘细胞移植入脊髓被完全横断的成年大鼠的实验，发现在移植以后四肢瘫痪的大鼠能够自发的活动后肢，适当的放置四肢来支撑身体质量，而且还获得了轻微的触觉和本体感觉。2006年，Lu等^[11]在大鼠完全脊髓横断损伤4周，移植入嗅固有层损伤区域，10周后接受移植的动物能够移动后肢，并在组织学上表现出脑干-5羟色胺神经元再生依据，但在接受呼吸固有层移植的动物身上无此发现，此实验为使用鼻黏膜嗅鞘细胞作用于脊髓损伤的修复建立了可行性。2003年，Ruitenberg等^[12]将腺病毒载体介导的脑源性神经营养因子、神经营养素3目的基因修饰的嗅鞘细胞移植到经切断的单侧第4颈髓背外侧束损伤脊髓处，移植4个月后病变脊髓体积明显缩小，病变处充满了神经胶质纤维细丝阳性轴突，并且移植经基因修饰的嗅鞘细胞，明显促进了红核脊髓束的再生和轴突发芽，而且还能促进后肢功能的恢复。

2.1.2 嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的国内实验基础研究 2002年，曹莉等^[13]建立成年大鼠脊髓T₈半横断损伤模型，将体外培养纯化的嗅鞘细胞移植入脊髓损伤处，同时局部应用外源性胶质细胞源性神经营养因子。发现联合应用时对皮质和红核神经元有逆行性保护作用，可促进脊髓下行传到束再生，肢体运动功能恢复，证实联合应用外源性胶质细胞源性神经营养因子和嗅鞘细胞在脊髓损伤修复治疗中具有协同作用。

2006年，吴军等^[14]观察神经营养素3基因转染嗅鞘细胞移植对急性大鼠脊髓损伤的作用。将自行构建的质粒pEGFP-NT3应用脂质体介导的方法导入体外培养的嗅鞘细胞，并移植入急性脊髓损伤大鼠体内，连续观察12周，与接受单纯嗅鞘细胞、空白质粒转染嗅鞘细胞移植的脊髓损伤大鼠进行比较。结果显示嗅鞘细胞是脊髓损伤基因治疗较好的受体细胞，转染神经营养素3基因的嗅鞘细胞移植后可以在体内较长时间存活，能明显促进急性脊髓损伤神经纤维的再生和功能恢复，为基因修饰嗅鞘细胞在脊髓损伤治疗中的应用提供了实验和理论依据。

2007年，蔡中续等^[15]探讨大鼠嗅黏膜嗅鞘细胞移植联合神经生长因子修复脊髓急性损伤的可行性和疗效，并观察二者的协同作用。结果发现嗅鞘细胞移植可以明显促进轴突，嗅鞘细胞联合神经生长因子具有良好的脊髓损伤修复作用，且二者具有明显的协同作用。

2.2 嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的临床研究随着嗅鞘细胞成功应用于脊髓损伤的基础实验研究，特别是动物模型实验，研究者们已经掌握了一定的方法进行临床研究，人们逐渐将重心转移至探讨嗅鞘细胞在临床方面的应用价值。

2.2.1 嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的国外临床研究 2005年，Féron等^[16]在Ⅰ期临床试验中，对3例男性截瘫患者进行嗅鞘细胞移植，细胞来自嗅黏膜活检，并经体外纯化培养，植入1年后未出现治疗并发症，也没有脊髓的进一步损伤以及囊肿、肿瘤、瘘管的形成，进而认为自体嗅鞘细胞移植是安全可行的，并且计划对受试者进行3年随访，观察神经功能和精神状态的变化，以确认移植的长期安全性。2006年，Dobkin等^[17]观察了7例在中国接受了嗅鞘细胞移植治疗的脊髓损伤患者，进行了治疗前、治疗后的比较，认为嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的技术还不健全，而且患者在嗅鞘细胞移植治疗后功能上的恢复没有进步和改善，还存在一系列的并发症，整个治疗不能达到国际上安全、有效的标准，暂时不主张患者进行嗅鞘细胞移植治疗。因此，目前对于临床上的嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤，还存在一定的争议。

2008年，Mackay-Sim等^[17]报道了应用嗅黏膜嗅鞘细胞移植到6例外伤性胸椎损伤后6个月-3年患者的受损部位，通过为期3年的临床研究，对自体嗅鞘细胞移植治疗截瘫患者进行了评估，36个月后6例患者的浅触觉和刺痛敏感性有所提高，但还没有明显的运动功能和神经性疼痛，第3年神经系统磁共振成像与第1、2年比较没有改变，未发现有诱导的肿瘤、继发性脊髓空洞症及异常影像学改变。目前，临床研究治疗的病例数少，随访时间短，只能是一个初步的结果，要考虑到各种有可能的不良后果，有待今后进一步的研究探索。

2.2.2 嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的国内临床研究 2006年，黄红云等^[18]对其Ⅰ期临床实验做了磁共振成像3年随访，结果未发现在注射部位及其临近区域有肿瘤或新生物生长，尽管个别患者有部分损伤平面以下神经功能恢复迹象，但其临床效果尚需长期随访观察。2007年，陈琳等^[19]对晚期脊髓损伤患者进行胚胎嗅鞘细胞移植后的电生理评价表明，199例晚期完全性脊髓损伤患者治疗后肌电图检查46.7%显示部分受累肌肉大力收缩时运动单位电位数量增加，45.2%显示感觉平面下降。因此，认为对于胚胎嗅鞘细胞移植治疗晚期脊髓损伤患者，肌电图和椎旁躯体感觉诱发电位这两种电生理检查能较为客观的反映脊髓损伤临床治疗后感觉和运动功能恢复情况。

在嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的临床研究中，应关注以下几个问题。明确限定临床研究入选病例及排除病例的标准；明确移植嗅鞘细胞的来源、类型及植入方法；建立客观有效的评估标准，科学评估临床试验治疗的有效性；开展多中心研究。

2.3 影响嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的预后因素

2.3.1 嗅鞘细胞移植数量对其治疗脊髓损伤的预后影响近年来，嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的基础及临床研究较多^[20-21]，但对其移植数量与疗效的关系的研究报道较少。李军等^[22]探讨了嗅鞘细胞蛛网膜下腔移植治疗脊髓损伤细胞移植数量与疗效的关系。应用改良Allen's法制备大鼠T₁₀脊髓损伤模型，随机分4组，大剂量嗅鞘细胞蛛网膜下腔移植组(A组，2×10⁶个)、中剂量嗅鞘细胞蛛网膜下腔移植组(B组，2×10⁵个)、小剂量嗅鞘细胞蛛网膜下腔移植组(C组，2×10⁴个)、DMEM/F12培养液蛛网膜下腔移植组(D组)。造模后即刻进行细胞移植，治疗后第1，4，10周行脊髓神经功能综合评分^[23]，对每组大鼠随机取10只分别进行肢体运动功能评分，评估脊髓功能恢复情况，100分表示下肢功能完全丧失，0分表示正常。结果脊髓神经功能综合评分显示A、B两组明显好于C、D两组(P < 0.05)；A、B两组间比较差异无显著性意义，C、D两组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。

2.3.2 不同时间移植嗅鞘细胞对损伤脊髓功能恢复的影响孙天胜等^[24]研究了嗅鞘细胞移植后在体内存活情况以及对大鼠脊髓损伤长期的修复作用。将新生Wistar大鼠嗅球做嗅鞘细胞培养，大量增殖并标记。80只大鼠随机分为4组，每组20只。A、B、C组以质量为10 g，下落高度为25 mm的打击棒打击T₁₃脊髓致运动诱发电位和体感诱发电位完全消失。A组在打击区中央用尖刀横行切断脊髓；D组仅做与A、B组相同节段的椎板减压，不挫伤脊髓；A、B组在脊髓远近断端距离挫伤区边缘1 mm的脊髓中线上，深度分别为1.75，1.5，1.0，0.5 mm处，各注入2×10⁵个嗅鞘细胞；C组用同样的方法注射等量的高糖培养液；D组不做处理。分别在治疗后2，4，12，16，20和24周观察各组大鼠的神经功能恢复情况，行为学检测参照Basso等提出的大鼠脊髓损伤后功能评判标准进行神经功能评定^[25-26]。结果脊髓损伤后A、B、C组大鼠后肢无任何运动功能，运动功能评分均为0分；4周后3组得分逐渐增高，A、B组在各时间段得分均高于C组(P < 0.01)；16周后运动功能评分无显著增加，呈一平台期；至24周时A、B两组的评分在11分左右，12周作用C组的评分在3或4分，在各个时间段，3组得分与D组相比差异均有显著性意义(P < 0.01)，见表2。

运动功能评分作为较客观反映大鼠运动大鼠运动功能的一项评分标准，可以间接反映脊髓损伤的恢复情况^[27]。结果显示16周以后运动功能评分A、B组均无明显增加，其分值在10分左右，提示嗅鞘细胞移植对急性脊髓损伤的功能恢复具有有限的促进作用，移植嗅鞘细胞可能通过多种方式与不同途径促进脊髓损伤的神经纤维再生及功能恢复。

2.3.3 嗅鞘细胞移植到损伤脊髓的存活时间绿色荧光蛋白作为标记物，被广泛应用于细胞移植的研究领域，绿色荧光蛋白转基因动物分离得到的细胞标记稳定，且不影响或很少影响细胞的正常功能，是细胞移植研究最为理想的工具^[28]。陈莉发等^[29]观察了植入损伤脊髓的自发绿色荧光的嗅鞘细胞，研究移植后嗅鞘细胞的存活时间。用酶消化法分离培养来自2.5月龄的绿色荧光蛋白转基因大鼠嗅球最外层的嗅鞘细胞，培养第10天，用显微外科技将嗅鞘细胞移植到脊髓挫伤后的T₁₀节段，对照组移植后未作特殊处理，实验组移植术后腹腔注射环孢素A，两组分别在移植后1，2，4，8周取材，观察细胞植入损伤脊髓后存活情况。结果显示，对照组在移植术后2周内可见存活的嗅鞘细胞，实验组在移植后4周仍可见存活的嗅鞘细胞，8周未见存活的嗅鞘细胞。因此，认为嗅鞘细胞移植后存活时间小于8周。移植物存活时间一方面取决于移植物本身，另一方面取决于移植排斥反应的强弱。引起移植排斥放映的抗原成为主要组织相容性抗原，供、受者间相容性抗原型别差异是发生急性排斥反应的主要原因^[30]。

2.3.4 嗅鞘细胞移植对脊髓损伤3种神经营养因子表达的影响段朝霞等^[31]探讨了嗅鞘细胞移植脊髓损伤大鼠后，在其神经损伤及修复过程中3种神经营养因子，脑源性神经营养因子、神经生长因子、睫状神经营养因子的表达变化及意义。体外分离培养大鼠嗅球嗅鞘细胞，采用免疫组织细胞化学染色检测技术检测3种神经营养因子在各组脊髓中的表达变化。结果显示，行为学评分随着损伤时间的推移呈小幅度增加，但后肢无运动功能恢复；免疫组织化学检测显示，嗅鞘细胞移植能部分改善大鼠脊髓灰质神经细胞的凋亡程度，延缓白质神经纤维的减少，促进髓鞘的修复与再生。与对照组比较，嗅鞘细胞移植治疗后脊髓组织中3种神经营养因子表达明显增加(P < 0.05)。因此，认为嗅鞘移植能够部分改善脊髓损伤后脊髓组织的病理形态，促进脊髓组织中多种神经营养因子的表达。

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引言

脊髓损伤是脊柱损伤的严重并发症，其治疗一直是临床工作中困扰人们的难题。脊髓损伤修复面临的主要问题是：①脊髓空洞、胶质瘢痕构成阻碍轴突生长的机械屏障。②原发和继发的神经元凋亡，使脊髓缺乏自我修复能力。③神经营养因子缺乏。④损伤局部存在抑制轴突再生的因素，如髓磷脂相关糖蛋白等^[1]。
近年来，脊髓损伤修复的研究策略主要是药物治疗、细胞移植、组织移植、基因治疗、改善脊髓损伤局部微环境及联合治疗等。移植的细胞类型包括胚胎干细胞、许旺细胞、嗅鞘细胞、神经干细胞、骨髓间充质干细胞、脐血干细胞、少突胶质细胞和被周围神经激活的单核吞噬细胞等^[2-3]。但这些方法大都存在着这样或者那样的不足，如许旺细胞移植虽然可提供适当轴突再生的微环境，但移植的许旺细胞在中枢神经系统内与星形胶质细胞相互抵制，增加星形胶质细胞的瘢痕作用，阻碍脊髓再生，使得其在局部的迁移距离非常有限，治疗效果也缺乏稳定性，有待于进一步的客观评价；神经干细胞在被移植到损伤的脊髓后，并未能表现出在体外培养的多样性，而是主要的分化为胶质细胞，此外因神经干细胞来源有限取材困难以及所面临的伦理等方面的障碍，使其实用性受到限制。
在脊髓损伤后再生的神经轴突逾越损伤瘢痕区，到达损伤下段靶细胞，并恢复神经功能的研究过程中发现，所有这些细胞中嗅鞘细胞的治疗效果最佳，因此，嗅鞘细胞最近备受关注。嗅鞘细胞是一种特殊的神经胶质细胞，具有中枢神经系统星形胶质细胞和外周许旺细胞的特性，许多基础与临床研究发现嗅鞘细胞是神经系统中具有促进神经轴突再生，引导轴突正确生长的独特细胞。相关动物实验表明，嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤能促进受损的运动、呼吸等功能恢复^[4]，且目前已用于脊髓损伤患者的临床研究。
1997年，Li等^[5]再Science上首次报道了应用嗅鞘细胞移植来治疗脊髓损伤。该试验以一侧颈部皮质脊髓束切断伤的大鼠为动物模型，将嗅鞘细胞悬液移植入损伤部位后3-10周，观察到切断的皮质脊髓束再生穿过损伤区域并与远端脊髓重建功能连接，大鼠前肢功能得到明显恢复。2002年，Senior[6]首先进行用来评价移植嗅鞘细胞作用的临床试验，将来自嗅黏膜纯化培养的嗅鞘细胞移植到6个月-3.5年的患者的脊髓受伤部位，但认为需要3年以后才能评价其作用。之后的其他研究人员临床研究发现^[7]，嗅鞘细胞移植能帮助晚期脊髓损伤患者恢复部分脊髓神经功能。
文章的目的是对嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的可能机制及在实验研究、临床应用等方面进行评价，分析影响嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤预后的因素，探讨其对脊髓神经功能恢复的作用。

材料方法

1 资料和方法

1.1 资料来源 文章采用检索CNKI数据库和SCI数据库的方法获取研究文献^[8-9]，检索时间范围1990至2012年，检索词为“嗅鞘细胞(olfactory ensheathing cells)；细胞移植(cell transplantation)；脊髓损伤(spinal Cord Injury)；生物学特性(biological characteristics)；细胞培养(cell culture)；细胞标记(cell markers)；临床试验(clinical trials)；移植剂量(transplant dose)；存活时间(survival time)；混合移植(mixed transplant)”，检索出相关文献47篇，其中CNKI数据库文献21篇，学术期刊13篇，学位论文6篇，会议论文2篇。SCI数据库文献26篇。按设定的主题要求，纳入研究的文献共21篇^[10-30]。

1.2 入选标准 ①研究的主题包括嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的国内外实验基础研究、临床研究以及影响嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤预后的因素分析等。检索的文献中排除与研究主题无关的文献13篇。②研究所撰写的文章类型包括原著、实验分析及病例分析等。检索文献中排除综述类文章7篇。③文献内容筛选如下，检索的文献中嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的国内临床研究文献共3篇，3篇文献为同一实验项目，且为同一组实验人员进行的研究，定为重复研究文献，选取其中1篇进行深入分析。同样嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的国外基础实验研究的3篇文献也为重复文献，选取其中1篇进行深入分析。在影响嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤预后的因素研究中，同样检索出重复的2篇研究文献，选取其中1篇进行深入分析。

1.3 质量评估 符合纳入标准的21篇研究中，分析了嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的实验基础研究^[10-15]；并探讨了嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的临床研究^[16-19]；分析了嗅鞘细胞移植数量对其治疗脊髓损伤的预后的影响^[20-23]；探讨了嗅鞘细胞移植后不同时间对脊髓损伤功能恢复的影响^[24-27]；对嗅鞘细胞移植到损伤脊髓存活时间进行了研究^[28-30]。