肌萎缩侧索硬化小鼠内源性神经干细胞膜突触蛋白表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.017

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (19): 3527-3532.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.017

• 干细胞培养与分化 stem cell culture and differentiation • 上一篇下一篇

肌萎缩侧索硬化小鼠内源性神经干细胞膜突触蛋白表达

叶雪^1，2，马春潮²，姚扬²，臧大维²

1天津医科大学，天津市 300070
2天津市第一中心医院神经内科，天津市 300192

出版日期:2013-05-07 发布日期:2013-05-07
通讯作者: 臧大维，博士，主任医师，教授，硕士生导师，天津市第一中心医院，天津市 300192 zangdawei@gmail.com
作者简介:叶雪★，女，1986年生，天津市人，汉族，天津医科大学在读硕士，主要从事神经病学研究。 ganbadei2009@126.com
基金资助:
此文章内容获得国家教育部回国人员科研启动基金资助(教外司留[2007]1108号)及天津市卫生局攻关项目资助(11KG104)。

Synapsin expression of endogenous neural stem cell membrane in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis

Ye Xue^{1, 2}, Ma Chun-chao², Yao Yang², Zang Da-wei²

1 Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China
2 Department of Neurology, Tianjin First Center Hospital, Tianjin 300192, China

Online:2013-05-07 Published:2013-05-07
Contact: Zang Da-wei, M.D., Chief physician, Professor, Master’s supervisor, Department of Neurology, Tianjin First Center Hospital, Tianjin 300192, China zangdawei@gmail.com
About author:Ye Xue★, Studying for master’s degree, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China; Department of Neurology, Tianjin First Center Hospital, Tianjin 300192, China ganbadei2009@126.com
Supported by:
Scientific Research Staring Foundation for the Returned Overseas Chinese Scholars, Ministry of Education of China, No. Jiaowaisiliu[2007]1108*; Key Project of Tianjin Healthy Department, No.11KG104*

摘要/Abstract

摘要：

背景：成纤维细胞生长因子2是神经系统主要的神经营养因子之一，目前已经被证明有促进内源性神经干细胞分化的作用。
目的：观察成纤维细胞生长因子2干预下，肌萎缩侧索硬化SOD1G93A G1H转基因小鼠运动功能的改变，内源性神经干细胞的增殖情况，突触蛋白的水平改变及内源性神经干细胞增殖数目与突触蛋白水平改变的相关性。
方法：取新出生SOD1G93A G1H转基因小鼠(肌萎缩侧索硬化模型小鼠)60只分为肌萎缩侧索硬化组及成纤维细胞生长因子2组各30只，取新出生野生B6SJL小鼠30只作为正常对照组，成纤维细胞生长因子2组腹腔注入成纤维细胞生长因子2；肌萎缩侧索硬化组和正常对照组腹腔注入安慰剂生理盐水。分别于出生后60，90，120 d采用Rotarod方法评估小鼠运动功能的改变，采用免疫组织化学方法标记内源性神经干细胞和突触蛋白并计数，用spearman方法评估内源性神经干细胞增殖数目与突触蛋白水平的相关性。
结果与结论：与肌萎缩侧索硬化组相比，成纤维细胞生长因子2组小鼠运动功能明显改善，内源性神经干细胞增殖和突触蛋白水平显著增高。小鼠内源性神经干细胞的增加与突触蛋白水平的增呈正相关。提示成纤维细胞生长因子2神经保护机制可能与其促进内源性神经干细胞增殖和提升突触蛋白水平相关。

关键词: 干细胞, 干细胞培养与分化, 肌萎缩侧索硬化, 成纤维细胞生长因子2, 内源性神经干细胞, 神经干细胞, 突触蛋白, SOD1^G^93A^G1H转基因小鼠, 细胞因子, 运动功能, 转棒仪, 部级基金

Abstract:

BACKGROUND: Fibroblast growth factor 2 is one of the main neurotrophic factors for nervous system, has been proved to have a role in promoting the differentiation of endogenous neural stem cells.
OBJECTIVE: To detect the improvement of motor behavior and the proliferation of endogenous neural stem cells, the level of synapsin and the correlation between the differentiation number of endogenous neural stem cells and the level of synapsin in the SOD1G93A G1H transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis after fibroblast growth factor 2 administration.
METHODS: Sixty new born SOD1G93A G1H transgenic mice (mouse models of amyotrophic lateral sclerosis) were divided into amyotrophic lateral sclerosis group and fibroblast growth factor 2 group, 30 mice in each group. Thirty newborn wild B6SJL mice were collected as normal control group. Mice in the fibroblast growth factor 2 group received intraperitoneal injection of fibroblast growth factor 2; the mice in the amyotrophic lateral sclerosis group and the normal control group received intraperitoneal injection of placebo normal saline. The improvement of motor behavior was evaluated with Rotarod test at postnatal 60, 90 and 120 days; immunohistochemistry was used to mark the endogenous neural stem cells and count the synapsin; the correlation between the differentiation number of endogenous neural stem cells and the level of synapsin was evaluated with Spearman statistical method.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the amyotrophic lateral sclerosis group, the fibroblast growth factor 2 group showed a statistically significant improvement in the motor behavior, number of endogenous neural stem cells and level of synapsin were significantly increased. There was a negative correlation between the differentiation number of endogenous neural stem cells and level of synapsin. The neuro-protection mechanism of fibroblast growth factor 2 may be associated with the proliferation of endogenous neural stem cells and level of synapsin.

Key words: stem cells, stem cell culture and differentiation, amyotrophic lateral sclerosis, fibroblast growth factor 2, endogenous neural stem cells, neural stem cells, synaptophysin, SOD1^G^93A^G1H transgenic mice, cytokines, motor function, scotch instrument, ministerial grants-supported paper

中图分类号:

R394.2

叶雪，马春潮，姚扬，臧大维. 肌萎缩侧索硬化小鼠内源性神经干细胞膜突触蛋白表达[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(19): 3527-3532.

Ye Xue, Ma Chun-chao, Yao Yang, Zang Da-wei. Synapsin expression of endogenous neural stem cell membrane in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(19): 3527-3532.

图/表（结果） 4

2.1 实验动物数量分析 实验选用SOD1^G^93A^G1H转基因小鼠60只和野生B6SJL小鼠30只，分为9组，肌萎缩侧索硬化组及成纤维细胞生长因子2组的出生后120 d组各死亡1只，进入结果分析的小鼠为88只。

2.2 动物行为学测试结果 Rotarod Test测试结果显示，出生后60 d时成纤维细胞生长因子2组、肌萎缩侧索硬化组、正常对照组Rotarod实验评分结果比较差异无显著性意义(P > 0.05)；出生后90 d时成纤维细胞生长因子2组与肌萎缩侧索硬化组与出生后60 d时同组相比较差异有显著性意义；出生后120 d时成纤维细胞生长因子2组与肌萎缩侧索硬化组与出生后90 d时同组相比较差异有显著性意义；出生后90 d和出生后120 d时成纤维细胞生长因子2组与肌萎缩侧索硬化组差异有显著性意义(P < 0.05)。见表1。

2.3 不同组别内源性神经干细胞和突触蛋白计数 内源性神经干细胞计数：出生后60 d时成纤维细胞生长因子2组、肌萎缩侧索硬化组、正常对照比较差异无显著性意义(P > 0.05)；出生后90 d时成纤维细胞生长因子2组与肌萎缩侧索硬化组与出生后60 d时同组相比较差异有显著性意义；出生后120 d时成纤维细胞生长因子2组与肌萎缩侧索硬化组与出生后90 d时同组相比较差异有显著性意义；出生后90 d及出生后120 d时成纤维细胞生长因子2组与肌萎缩侧索硬化组比较差异有显著性意义(P < 0.05)。见表2。

突触蛋白计数：突触蛋白计数出生后60 d时成纤维细胞生长因子2组、肌萎缩侧索硬化组、正常对照比较差异无显著性意义(P > 0.05)；出生后90 d时成纤维细胞生长因子2组与肌萎缩侧索硬化组与出生后60 d时同组相比较差异有显著性意义；出生后120 d时成纤维细胞生长因子2组与肌萎缩侧索硬化组与出生后90 d时同组相比较差异有显著性意义；出生后90 d时成纤维细胞生长因子2组与肌萎缩侧索硬化组比较差异具有显著显著性意义(P < 0.05)，出生后120 d时成纤维细胞生长因子2组与肌萎缩侧索硬化组比较差异具有显著性意义(P < 0.05)。见表3。

2.4 成纤维细胞生长因子2干预后出生后90 d及120 d时的肌萎缩侧索硬化小鼠后突触蛋白与内源性神经干细胞数量相关性分析 通过研究成纤维细胞生长因子2干预后内源性神经干细胞数目与突触蛋白水平的关系，证明内源性神经干细胞的增加与突触蛋白水平的增高有统计学相关性，呈正相关。见图1。

参考文献

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2011年6月至2012年4月在天津市第一中心医院完成。

材料：

实验动物：新出生SOD1^G^93A^G1H转基因小鼠60只为B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1 Gur的转基因小鼠(肌萎缩侧索硬化模型小鼠)，它表达变异的的人类超氧化物歧化酶(SOD)1基因，野生

B6SJL小鼠30只。实验动物来源于澳大利亚墨尔本大学Howard Florey研究所，许可证号：03-100。

成纤维细胞生长因子2提升肌萎缩侧索硬化小鼠内源性神经干细胞膜突触蛋白水平实验需用主要试剂：

Main reagents:

实验方法：

动物分组及处理：取SOD1^G^93A^G1H转基因小鼠60只(体质量16-20 g)分为肌萎缩侧索硬化组及成纤维细胞生长因子2组各30只，雌雄各半，取野生B6SJL小鼠30只(体质量16-20 g)作为正常对照组，雌雄各半，各组再分别分为3组，每组10只小鼠，分别于出生后60，90，120 d后结束实验，总共分为9组。成纤维细胞生长因子2组腹腔注入成纤维细胞生长因子2；肌萎缩侧索硬化组和正常对照组腹腔注入安慰剂生理盐水。

实验动物分组：

Grouping of the experimental animals:

运动功能测试：所有组分别于动物出生后60，90，120 d参考文献[9]方法进行Rotarod功能测试。记录小鼠在Rotarod上停留的时间，最大测定时间为180 s，数据进行统计学分析比较，开始正式实验前3 d为运动功能测试训练期。

细胞因子干预：成纤维细胞生长因子2组肌萎缩侧索硬化小鼠从出生后开始接受成纤维细胞生长因子2治疗，成纤维细胞生长因子2剂量为25 μg/kg，溶于生理盐水内，经腹腔注入，1次/d，分别连续应用至60，90，120 d；其他组别只接受等量的生理盐水注射。

切片制备：分别于出生后60，90，120 d终止实验，小鼠接受腹腔注射戊巴比妥钠麻醉后室温灌注生理盐水，随后灌注40 g/L多聚甲醛，分离脑组织，用相同固定液固定24 h，随后用300 g/L糖溶液脱水24 h，石蜡包埋，连续切片，厚8 µm，每隔10片取4片，2套分别用于nestin及synaptophysin免疫荧光实验，另1套部分用于阳性对照，部分用于阴性对照，第4套备用。

免疫组织化学检测实验：一套为取上述组织切片，常规脱蜡清洗后，阻断其他不需要的蛋白表达，清洗组织切片，加入Nestin-FITC 聚合体免疫荧光染色，清洗组织切片后做DAPI对照染色，清洗组织切片，盖上盖玻片，免疫组织化学完毕；另一套为加入synaptophysin抗体，余方法步骤同上。

影像处理及计数评估：用Microfire及Imagepro软件进行图象处理，用共焦计数系统对结果进行分析，用spearman方法分析相关性。

主要观察指标：①9组小鼠在Rotarod上运动时间的测试结果。②不同组别内源性神经干细胞计数。③突触蛋白计数。

统计学分析：采用Prism (GraphPad Software Inc.， San Diego，CA) 软件处理，进行非配对t 检验及单因素方差分析检验在不同时间点对各组的Rotarod实验评分、内源性神经干细胞计数及突触蛋白计数统计，数值以x(_)±s表示，P < 0.05时认为差异有显著性意义。相关性分析：在出生后120 d时间点，分别检测正常组、肌萎缩侧索硬化组及成纤维细胞生长因子2组小鼠的内源性神经干细胞与突触蛋白计数，用Spearman方法进行相关性检测。

讨论

肌萎缩侧索硬化是一种严重的神经变性性疾病，以脊髓、脑干、皮质运动神经元选择性损害为特征。人们已发现家族性肌萎缩侧索硬化的病因与人类铜锌超氧化物歧化酶(Cu/Zn SOD)基因突变有关^[10]，运动神经元的选择性损伤目前原因尚不明确^[7]。肌萎缩侧索硬化的首发症状为肢体无力、构音障碍和吞咽困难，肢体无力最终发展成完全瘫痪，多数肌萎缩侧索硬化患者死于发病后2-5年，绝大多数死于呼吸衰竭^[11]。

目前国际上公认的研究肌萎缩侧索硬化的动物模型是SOD1^G^93A^G1H转基因小鼠^[7-8]。这个模型表达了一个变异的人类SOD1基因，Gly93突变为Ala，并且在TgN(SOD1-G93A)line高表达，为肌萎缩侧索硬化及其他神经变性病的研究创造了非常可靠的实验平台。转基因表达水平和神经毒性程度是相关的，SOD1-G93A高度复制的转基因小鼠要往往比低度复制者要早发病、早期死亡^[8]。该小鼠模型中，最早的神经病理改变及临床体征是腰髓的下运动神经元的变性，在后期脑干和皮质的运动神经元损伤丢失也逐渐出现^[12-13]。

肌萎缩侧索硬化目前缺乏有效的治疗方法，内源性神经干细胞在此类疾病治疗中可能起到的作用越来越被重视。成年动物脑内源性神经干细胞在正常情况下处于静止状态，仅分布在脑室壁周围、海马、嗅球、小脑皮质等处，在多种疾病状态下神经干细胞会被激活并迁移，受其周围微环境的诱导而分裂、分化为相应的细胞类型，其形态和功能与附近的宿主细胞非常类似，以修复损伤^[14]。有研究指出上述动物模型在疾病状态下脑干有大量的内源性神经干细胞激活，但在未经干预的情况下，这些神经干细胞主要分化为星形胶质细胞，而分化成神经元、少突胶质细胞的比例很小，并不能有效地修复神经功能损伤^[13]。因此，诱导内源性神经干细胞朝向神经元分化，修补缺损的病灶，将成为非常有价值的神经系统疾病治疗手段^[15]。

突触是指神经元与神经元之间信息传递的特化结构，是大脑进行信息传递和储存的基本结构单位。在突触前成分内存在有突触小泡，突触小泡的多少是突触成熟程度的指标之一。突触蛋白是经典清亮突触小泡膜上的一种糖蛋白，突触蛋白含钙离子结合位点与突触小泡的出泡作用有关。它几乎存在于中枢和外周神经系统的所有神经末梢，参与突触囊泡的导人、转运和神经递质的释放、突触囊泡再循环和突触发生等。突触蛋白可作为突触前终末的特异性标记物，突触蛋白免疫染色广泛用于在光镜水平检测突触的增多与减少^[16]，在许多动物模型中大脑功能的改善常常伴随有突触蛋白免疫反应小体的增多^[17-18]，它对研究神经元的发育、损害和疾病等均有重要意义。有实验证明中脑神经干细胞分化而来的神经元在体外能够表达突触素，但与原代海马神经元相比则需要更长的体外培养时间，提示内源性神经干细胞分化的神经元发育成熟可能需要一定时间。

成纤维细胞生长因子2是神经系统主要的神经营养因子之一，是成纤维细胞生长因子家族成员之一。因其具有广泛的生理功能和重要的临床应用价值而被国内外学者高度重视。成纤维细胞生长因子2已经被证明有促进内源性神经干细胞分化的作用^[19]，成年脑内神经发生区内有成纤维细胞生长因子2的持续表达，在调节细胞前体细胞增殖中发挥重要作用。有研究表明，成纤维细胞生长因子2还能通过多种途径保护神经组织免受一些化学损伤^[20]，并可促进受损神经元的修复和再生。成纤维细胞生长因子2通过激活成纤维细胞生长因子受体而起作用，成纤维生长因子受体1和成纤维生长因子受体2是主要的受体^[21]。成纤维细胞生长因子2广泛的神经营养活性日益引起重视，并已在治疗神经损伤、神经退行性病变、脑血管病和脑外伤引发的缺血性中枢神经损伤等临床领域得到应用^[22]。

实验在成纤维细胞生长因子2干预情况下，检测SOD1^G^93A^G1H转基因小鼠模型脑内内源性神经干细胞在不同疾病阶段的激活情况，研究突触蛋白水平的改变，以及二者的相关性。研究发现SOD1^G^93A^G1H转基因小鼠在出生后90 d和出生后120 d时间点出现运动功能明显下降，成纤维细胞生长因子2组虽然与正常对照组相比亦有运动功能的下降，但较肌萎缩侧索硬化组运动功能明显改善，考虑成纤维细胞生长因子2干预对肌萎缩侧索硬化小鼠的运动功能有改善作用；研究发现出生后 90 d和出生后120 d时间点SOD1^G^93A^G1H转基因小鼠出现明显的内源性神经干细胞增殖和突触蛋白增多，成纤维细胞生长因子2干预下较未干预组于出生后90 d时出现内源性神经干细胞更显著的增多，于出生后120 d时出现内源性神经干细胞和突触蛋白均更显著增多，考虑成纤维细胞生长因子2有促进内源性神经干细胞增殖及提升突触蛋白水平的作用；突触蛋白与内源性神经干细胞数量相关性分析显示二者呈正相关，考虑成纤维细胞生长因子2改善肌萎缩侧索硬化小鼠运动功能可能不仅与促进内源性神经干细胞数量的增多有关，也与促进突触蛋白水平增高有关，且内源性神经干细胞数量的增多与突触蛋白水平增高有正相关性。该研究可能更进一步阐明了成纤维细胞生长因子2通过促进内源性神经干细胞增殖及提升突触蛋白水平起到神经保护作用的机制。实验通过成纤维细胞生长因子2干预促进内源性神经干细胞增殖探讨了一种新的调控内源性神经干细胞增殖的机制，另外，亦探讨了成纤维细胞生长因子2神经保护的另一机制，可能通过提升突触蛋白水平改善运动功能，为未来治疗肌萎缩侧索硬化提供了一种潜在可行的方法。

肌萎缩侧索硬化小鼠内源性神经干细胞膜突触蛋白表达

Synapsin expression of endogenous neural stem cell membrane in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis

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