人脐带间充质干细胞移植治疗初发1型糖尿病鼠

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.009

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (19): 3474-3480.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.19.009

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人脐带间充质干细胞移植治疗初发1型糖尿病鼠

于文龙¹，徐薇¹，于江苏¹，王丽²，高宏²，王颜刚^1，2

1青岛大学医学院附属医院内分泌科，山东省青岛市 266003
2青岛大学医学院附属医院干细胞中心，山东省青岛市 266003

收稿日期:2012-10-11 修回日期:2013-03-22 出版日期:2013-05-07 发布日期:2013-05-07
通讯作者: 王颜刚，博士，主任医师，博士生导师，青岛大学医学院附属医院内分泌科及干细胞中心，山东省青岛市 266003 wangyg1966@yahoo.com
作者简介:于文龙★，男，1983年生，山东省高密市人，汉族，青岛大学医学院附属医院内分泌科硕士，现工作于南京医科大学附属常州二院内分泌科，主要从事干细胞治疗1型糖尿病的研究。 wenlongyuwenlong@126.com
基金资助:
青岛市应用基础科技计划项目(10-3-4-7-4-jch)

Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for treatment for onset type 1 diabetes mellitus

Yu Wen-long¹, Xu Wei¹, Yu Jiang-su¹, Wang Li², Gao Hong², Wang Yan-gang^{1, 2}

1 Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China
2 Chinese-American Research Center for Stem Cells, Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China

Received:2012-10-11 Revised:2013-03-22 Online:2013-05-07 Published:2013-05-07
Contact: Wang Yan-gang, M.D., Chief physician, Doctoral supervisor, Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China; Chinese-American Research Center for Stem Cells, Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China wangyg1966@yahoo.com
About author:Yu Wen-long★, Master, Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, Shandong Province, China wenlongyuwenlong@126.com
Supported by:
the Applied Basic Science and Technology Project of Qingdao City, No. 10-3-4-7-4-jch*

摘要/Abstract

摘要：

背景：间充质干细胞具有自我复制、诱导免疫耐受和组织修复的特性，而1型糖尿病是以胰岛β细胞受损为主的自身免疫性疾病。鉴于此，考虑间充质干细胞可预防治疗1型糖尿病。
目的：观察脐带间充质干细胞对初发1型糖尿病鼠(NOD鼠)的治疗作用。
方法：选用1型糖尿病模型鼠(NOD小鼠)，分为3组，正常对照组为未发病鼠，尾静脉注射生理盐水1 mL；发病后脐带间充质干细胞干预组尾静脉注射脐带间充质干细胞1 mL，1.0×10⁶/只；发病后未用干细胞干预组尾静脉注射生理盐水1 mL。观察3个月，检测NOD鼠血糖、每天胰岛素使用剂量；流式细胞仪检测反应性CD4⁺、CD8⁺T细胞、CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的数量及比例；ELISA法检测白细胞介素2、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α水平；酶联免疫双抗体夹心法测定空腹和餐后2 h C肽水平；病理切片观察胰岛的形态，淋巴细胞浸润情况；免疫组化观察胰岛α和β细胞的数量和体积。
结果与结论：①与未用干细胞干预组比较，脐带间充质干细胞干预组免疫组化证实淋巴细胞浸润明显减少，胰岛α、β细胞结构更完整，α和β细胞数量明显上升且一致。②脐带间充质干细胞干预组CD4⁺T细胞数量、CD4⁺/CD8⁺T 细胞比值均低于未用干细胞干预组(P < 0.05)，而脐带间充质干细胞干预组CD4⁺CD25⁺调节性T细胞数量明显高于未用干细胞干预组(P < 0.01)。③脐带间充质干细胞干预组肿瘤坏死因子α水平明显低于未用干细胞干预组，而白细胞介素10水平较未用干细胞干预组明显上升(P < 0.01)。④脐带间充质干细胞干预组血糖水平及胰岛素用量明显小于未用干细胞干预组，C肽水平较未用干细胞干预组升高(P < 0.05)。结果可见脐带间充质干细胞可降低初发1型糖尿病的血糖及胰岛素的用量，治疗1型糖尿病效果比较明显。

关键词: 干细胞, 干细胞移植, 1型糖尿病, 脐带间充质干细胞, NOD鼠, 胰岛细胞, 胰岛素用量, 调节性T细胞, 细胞因子, 其他基金, 干细胞图片文章

Abstract:

BACKGROUND: Mesenchymal stem cells have self-replicating, immune tolerance and tissue repair characteristics. Type 1 diabetes mellitus is an autoimmune disease mainly resulting from islet beta-cell damage. In view of this, mesenchymal stem cells can be considered to prevent and treat type 1 diabetes mellitus.
OBJECTIVE: To observe the effect of umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation on the newly-onset type 1 diabetic mice (NOD mice).
METHODS: Type 1 diabetes model mice (NOD mice) were selected and divided into control group (Group A, mice without onset were injected with normal saline 1 mL into the tail vein), interventional group (Group B, onset mice were injected with 1 mL stem cells into the tail vein, 1 × 10⁶ cells per mouse), and group without injection of umbilical cord mesenchymal stem cells after onset (Group C, onset mice were injected with normal saline 1 mL into the tail vein). Three months later, blood glucose and daily insulin dose were detected; the number and proportion of CD4⁺, CD8⁺T cells and CD4⁺CD25⁺ regulatory T cells were determined using a flow cytometry; levels of interleukin-2, interleukin-10 and tumor necrosis factor alpha were detected using enzyme linked immunosorbent assay; and fasting and 2-hour postprandial C-peptide levels were detected using enzyme-linked immunosorbent double antibody sandwich method. Islet morphology and lymphocyte infiltration were observed based on pathological sections. The number and size of the islet α and β cells were determined by using immunohistochemical method.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Compared with the group C, the immunohistochemical results confirmed that infiltration of lymphocytes in the group B was significantly reduced, the structure of islet α and β cells was more complete and the number of α and β cells was significantly increased and consistent. (2) Compared with the group C, the CD4⁺ T cell number and the rate of CD4⁺/CD8⁺ T cells in the group B were lower (P < 0.05), while the number of CD4⁺ CD25⁺ regulatory T cells in the group B was higher (P < 0.01). (3) Compared with the group C, the tumor necrosis factor-α level was significantly lower in the group B, but interleukin-10 level was increased in the group B (P < 0.01). (4) Compared with the group C, the group B had lower blood glucose level and insulin dose, but a higher C-peptide level (P < 0.05). It is indicated that umbilical cord-derived mesenchymal stem cells have a positive effect on the treatment of onset type 1 diabetes mellitus, which can reduce blood glucose level and insulin dose.

Key words: stem cells, stem cell transplantation, type 1 diabetes mellitus, umbilical cord-derived mesenchymal stem cell, NOD mice, islet cells, insulin dose, regulatory T cells, cytokines, other grants-supported paper, stem cell photographs-containing paper, stem cell photographs-containing paper

中图分类号:

R394.2

于文龙，徐薇，于江苏，王丽，高宏，王颜刚. 人脐带间充质干细胞移植治疗初发1型糖尿病鼠[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(19): 3474-3480.

Yu Wen-long, Xu Wei, Yu Jiang-su, Wang Li, Gao Hong, Wang Yan-gang. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for treatment for onset type 1 diabetes mellitus[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(19): 3474-3480.

图/表（结果） 6

2.1 脐带间充质干细胞表型 脐带间充质干细胞均经过微生物检测及流式细胞仪检测，微生物检测结果均为阴性，细胞表型符合间充质干细胞的表型特征，即CD34(-)，CD45(-)，HLA-DR(-)，CD90(+)，CD105(+)，见图1。

2.2 各组胰岛苏木精-伊红染色及免疫组织化学染色 2.2.1 胰岛苏木精-伊红染色胰岛苏木精-伊红染色可见，正常对照组胰岛的形态比较完整，周围无淋巴细胞浸润，而脐带间充质干细胞干预组和未用干细胞干预组的胰岛形态有不同程度的损害，并且脐带间充质干细胞干预组胰岛周围有少量淋巴细胞浸润，而未用干细胞干预组胰岛周围则有大量淋巴细胞浸润，见图2。

2.2.2 各组β细胞胰岛素免疫组织化学染色胰岛素免疫组织化学染色可见，正常对照组胰岛β细胞形态完整，周围无淋巴细胞浸润，脐带间充质干细胞干预组胰岛β细胞结构基本清晰完整，周围有少量淋巴细胞浸润，而未用干细胞干预组胰岛β细胞结构消失，周围则有大量淋巴细胞浸润，见图3。

2.2.3 各组α细胞胰高血糖素免疫组织化学染色各组胰高血糖素免疫组织化学可见，正常对照组胰岛α细胞形态完整，周围无淋巴细胞浸润，脐带间充质干细胞干预组胰岛α细胞结构基本清晰完整，周围有少量淋巴细胞浸润，而未用干细胞干预组胰岛α细胞结构消失，周围则有大量淋巴细胞浸润，与胰岛β细胞的结果相一致，见图4。

2.3 各组外周血淋巴细胞表面抗原CD4、CD8、CD25的表达情况 脐带间充质干细胞干预组和未用干细胞干预组的CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺T细胞水平较正常对照组均有上升，但未用干细胞干预组上升更为明显，脐带间充质干细胞干预组的CD4⁺/CD8⁺T水平较未用干细胞干预组有下降趋势，而CD4⁺CD25⁺T细胞水平，正常对照组与脐带间充质干细胞干预组差异无显著性意义，未用干细胞干预组较正常对照组、脐带间充质干细胞干预组明显下降，见表1。

2.4 各组外周血相关细胞因子的变化 脐带间充质干细胞干预组和未用干细胞干预组白细胞介素2、肿瘤坏死因子α较正常对照组上升，未用干细胞干预组较脐带间充质干细胞干预组上升更为明显；而未用干细胞干预组的白细胞介素2较正常对照组、脐带间充质干细胞干预组明显上升，正常对照组、脐带间充质干细胞干预组差异无显著性意义，见表2。

2.6 各组血糖水平及胰岛素用量的变化 正常对照组小鼠空腹血糖一直处于正常范围，而脐带间充质干细胞干预组小鼠在5周内血糖呈上升趋势，达到14.5 mmol/L左右，之后血糖慢慢下降，7周时接近正常，之后又有上升趋势，但总体平稳，维持在8 mmol/L左右，未用干细胞干预组小鼠血糖一直呈上升趋势，见图5。

脐带间充质干细胞干预组小鼠在5周时，胰岛素用量达最大，约1 U/(只•d)，之后慢慢下降，维持在 0.3 U/(只•d)，而未用干细胞干预组胰岛素用量增加，至观察结束时，用量平均达1.6 U/(只•d)，见图6。

参考文献

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引言

材料方法

设计：同期随机对照实验。

时间及地点：实验于2010年6月至2011年6月在青岛大学医学院附属医院中心实验室完成。

材料：

实验动物：清洁级6周龄雌性NOD/SCID小鼠30只，体质量18-22 g，购于国家啮齿类实验动物种子中心北京分中心，并饲养于青岛大学附属医院实验动物中心(清洁级)。

实验试剂及仪器：

Experimental reagents and instruments:

方法：

人脐带间充质干细胞的来源和培养：人脐带间充质干细胞由青岛大学医学院附属医院中美干细胞中心提供。细胞经需氧菌、厌氧菌及支原体等微生物检测及流式细胞仪检测，流式细胞仪检测间充质干细胞表型，即CD34、CD45、HLA-DR、CD90和CD105。按1.5×10⁸ L^-¹细胞浓度接种于25 cm²培养瓶中，置于37 ℃、体积分数5%的CO₂培养箱中，用含体积分数为10%胎牛血清的低糖DMEM培养基进行培养。两三天后细胞密度可达80%-90%，用0.05%胰酶消化，按1∶2的比例传代，继续扩增培养。

小鼠血糖监测：6周龄雌性NOD/SCID小鼠30只，自7周龄时用微量血糖仪尾静脉采血，测随机血糖，以连续2次空腹血糖值≥11.1 mmol/L者为1型糖尿病患鼠。

实验分组及干预：选择未发病的12只NOD鼠为正常对照组，发病的18只NOD鼠随机平均分成脐带间充质干细胞干预组和未用干细胞干预组。脐带间充质干细胞干预组在发病1周内，通过尾静脉注射脐带间充质干细胞1.0×10⁶/只。观察3个月后，处死动物，摘眼球取血(约 1 mL)，制备胰腺组织病理切片进行相关的实验检查。

流式细胞术检测CD4⁺、CD8⁺及CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的量：用含EDTA的1.5 mL EP管收集0.5 mL鼠外周血，每个流式专用试管中分别加入外周血100 μL，后加入Optilyse C(溶血素)500 μL，混匀，取荧光标记单克隆抗体CD4/CD8/CD25各10 μL，室温避光孵育15 min，室温避光10 min，离心(1 000 r/min，离心半径13.5 cm) 3 min，弃去上清液，加入PBS 1 mL，混匀，再离心5 min，去上清，重复洗涤1次，重悬：加入1 mL PBS，混匀，制成单细胞悬液，流式细胞仪检测及分析外周血中反应性CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺T细胞、CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的量，计算淋巴细胞中各标记细胞的百分率。

胰岛组织病理观察和免疫组织化学检测：以颈椎脱位法处死小鼠，迅速取出其完整胰腺，用中性甲醛溶液固定，常规石蜡包埋。将石蜡包埋组织行连续切片，常规苏木精-伊红染色，免疫组织化学染色阻断内源性过氧化物酶活性，一抗为兔抗鼠胰岛素抗体(1∶300稀释)/胰高血糖素抗体(1∶3 000稀释)，4 ℃孵育过夜，二抗为生物素标记的羊抗兔IgG抗体(1∶100稀释)在室温下孵育2 h，然后加SABC复合物(1∶100稀释)在室温下孵育30 min。用PBS和正常兔血清代替第一抗体进行孵育作为阴性对照。病理切片观察胰岛的形态，淋巴细胞浸润情况，免疫组织化学观察胰岛α和β细胞的数量和体积。

血清白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、白细胞介素2水平检测：酶联免疫双抗体夹心法测定白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、白细胞介素2水平，具体操作步骤按说明书进行。

C肽水平检测：利用酶联免疫双抗体夹心法测定空腹和餐后2 h的C肽水平，具体操作步骤按说明书进行。

血糖水平及胰岛素用量：每周测1次空腹血糖，以及记录每天胰岛素用量(诺和灵N)。

主要观察指标：观察3个月，检测NOD鼠血糖，每天胰岛素使用剂量，反应性CD4⁺、CD8⁺T细胞、CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的数量及比例，白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、白细胞介素2水平，空腹和餐后2 h C肽水平，胰岛的形态，淋巴细胞浸润情况及胰岛α和β细胞的数量和体积。

统计学分析：采用SPSS 13.0统计软件进行分析。多样本均数比较采用方差分析，两组间比较采用t 检验，以x(_)±s表示，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

间充质干细胞是一类具有自我复制和定向分化能力的一类原始的细胞，具有调节免疫，抑制抗原提呈细胞的成熟和反应性T淋巴细胞的增殖，并向受损伤组织修复所需要细胞的方向分化的能力。作为一种新兴的高新技术，间充质干细胞治疗1型糖尿病，受到越来越多的关注。

巴西圣保罗大学的Voltarelli等^[3]研究证实，新诊断的1型糖尿病患者，接受自体造血干细胞治疗后，绝大多数患者胰岛B细胞功能增强，不依赖胰岛素的时间也延长。1型糖尿病自然病程中胰岛炎使β细胞经历凋亡至坏死，最终进展为糖尿病。早期人类β细胞增殖的代偿性增加发生在1型糖尿病发展的早期阶段。因此，早期干预尤为重要。间充质干细胞治疗初发1型糖尿病的可能机制有以下几个：抑制反应性T细胞的增殖^[4-7]；提高调节性T细胞的数量^[8-9]；促进体内的胰岛β细胞再生^[10]；诱导胰腺组织内的干细胞分化为胰岛β细胞^[11-12]；间充质干细胞自身分化为胰岛素样分泌细胞^[13]；通过调节胰岛微环境增强血供，促进体内的胰岛β细胞的增殖^[14-17]。

实验选用1型糖尿病模型鼠(NOD鼠)，在发病后1周内移植脐带间充质干细胞，通过观察3个月内各组的1型糖尿病进展情况，检测NOD鼠体内反应性CD4⁺、CD8⁺T细胞、CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的数量、比例及白细胞介素2、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α等细胞因子的数量，胰岛内T淋巴细胞的浸润情况及胰岛β细胞的数量及来源，观察其疗效。免疫组化证实，脐带间充质干细胞干预组α细胞和β细胞周围虽有少量淋巴细胞浸润，但细胞结构基本清晰完整，而未用干细胞干预组细胞周围大量淋巴细胞浸润，细胞结构几乎消失。据报道，α-β细胞接触的频率比α-α的细胞接触或β-β细胞接触的频率高得多^[18]。在β细胞接近完全消失的试验模型中，研究者观察到α可向β细胞转化，感染可能是机制之一^[19-20]。从1型糖尿病T细胞亚群的分布可以看出，糖尿病患鼠的CD4⁺T以及CD4⁺/CD8⁺T细胞的比例均有不同程度的升高，而经过脐带间充质干细胞治疗后，二者比例均下降(分别为P < 0.05，P < 0.01)，说明脐带间充质干细胞可以抑制T淋巴细胞特别是CD4⁺T细胞的增殖。Th1细胞主要介导细胞免疫，引起炎症的发生以及组织器官的损伤，而Th2主要介导体液免疫，可以抵抗Th1的作用。脐带间充质干细胞干预组白细胞介素2、肿瘤坏死因子α水平较未用干细胞干预组明显下降，提示间充质干细胞可促进Th1细胞向Th2细胞转化，这可能是间充质干细胞移植抑制免疫反应的主要机制。另外，文章结果显示，间充质干细胞还可以提高CD4⁺CD25⁺调节性T细胞的数量，从而对免疫反应起负性调节作用，这和Aggarwal等^[21]报道的相符。与未用干细胞干预组相比较，脐带间充质干细胞干预组的空腹及餐后2 h C肽明显上升，血糖水平及胰岛素用量有下降趋势。说明了在1型糖尿病发病初期应用脐带间充质干细胞干预，可以较好地延缓糖尿病的进展，达到治疗糖尿病的效果。由于实验观察时间不是很长，间充质干细胞移植的时机、数量、途径、治疗1型糖尿病的具体机制以及是否有长期并发症等方面尚不是很明确，需要进一步研究。

目前，治疗糖尿病的干细胞种类仍以造血干细胞和骨髓间充质干细胞为主，但这些干细胞因取材困难，创伤性大，且体外扩增效率低等缺点，给干细胞的临床推广应用带来了极大困难。与这些细胞不同，脐带间充质干细胞具有取材方便、易于获得、不存在伦理问题、体外基因稳定、易于扩增、免疫原性低、异体移植不需要配型等诸多优点，应用前景更为广阔^[22]。

人脐带间充质干细胞移植治疗初发1型糖尿病鼠

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