组织工程化神经导管修复外周神经损伤

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.12.017

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (12): 2205-2209.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.12.017

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组织工程化神经导管修复外周神经损伤

徐海栋，赵建宁，卢俊浩，陈勇

解放军南京军区南京总医院骨科，江苏省南京市 210002

收稿日期:2012-05-31 修回日期:2012-07-18 出版日期:2013-03-19 发布日期:2013-03-19
通讯作者: 陈勇，硕士，副主任医师，副教授，解放军南京军区南京总医院骨科，江苏省南京市 210002 13813889089@163.com
作者简介:徐海栋★，男，1980年生，安徽省安庆市人，汉族，2009年解放军第二军医大学毕业，硕士，主治医师，讲师，主要从事脊柱外科与生物材料研究。 Xuhaidong1980@163.com

Tissue-engineered nerve conduits repair peripheral nerve damage

Xu Hai-dong, Zhao Jian-ning, Lu Jun-hao, Chen Yong

Department of Orthopedics, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China

Received:2012-05-31 Revised:2012-07-18 Online:2013-03-19 Published:2013-03-19
Contact: Chen Yong, Master, Associate chief physician, Associate professor, Department of Orthopedics, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China 13813889089@163.com
About author:Xu Hai-dong★, Master, Attending physician, Lecturer, Department of Orthopedics, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China Xuhaidong1980@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：神经导管技术理论上采用生物或非生物材料预制成合适的管状支架，桥接神经断端两侧，在提供神经再生微环境的同时通过神经诱导、营养作用促进神经再生。
目的：观察组织工程化神经导管修复外周神经损伤的临床效果。
方法：选择24例陈旧性上肢神经损伤患者，以患者自愿原则分2组治疗：试验组采用组织工程化神经导管修复，对照组采用自体周围体表感觉神经移植修复。治疗后随访6个月观察患者肢体神经损伤功能修复效果。
结果与结论：随访6个月后，两组肢体远端感觉运动功能与目测类比疼痛评分均较治疗前改善(P < 0.05)，且试验组效果更好(P < 0.05)；两组损伤侧感觉与运动神经传导速度均较治疗前改善(P < 0.05)，且两组间差异无显著性意义。说明组织工程化神经导管材料符合神经修复导管支架的要求，临床应用疗效肯定。

关键词: 生物材料, 生物材料相容性, 神经导管, 神经损伤, 神经修复, 运动神经传导, 临床疗效

Abstract:

BACKGROUND: Theoretically, nerve conduit technology uses the biological or non-biological materials to prefabricate suitable tubular stent to bridge the nerve ends on both sides. And it can promote the nerve regeneration through neural induction and nutrition under the nerve regeneration microenvironment.
OBJECTIVE: To observe the clinical effects of tissue-engineered nerve conduits for repairing peripheral nerve damage.
METHODS: Twenty-four patients with old upper extremity nerve damage were selected, and divided into two groups for the treatment according to voluntary principle. The patients in the experimental group were repaired with tissue-engineered nerve conduits, and those in the control group were repaired with autologous surrounding surface sensory nerve transplantation. All the patients were followed-up for 6 months after treatment to observe the repairing functional effect of limb nerve damage.
RESULTS AND CONCLUSION: After followed-up for 6 months, the limb distal sensory motor function and visual analogue scale scores of the limbs in the two groups were improved compared with those before treatment (P < 0.05), and the experimental group showed better effects (P < 0.05); the sensory and motor nerve conduction velocity of the damaged side in the two groups were improved compared with those before treatment (P < 0.05), and there was no significant difference between the two groups. It indicates that tissue-engineered nerve conduit materials can meet the requirements of nerve repair conduit stent and the clinical application is effective.

Key words: biomaterials, material biocompatibility, nerve conduit, nerve damage, nerve repair, motor nerve conduction, clinical efficacy

中图分类号:

R318

徐海栋，赵建宁，卢俊浩，陈勇. 组织工程化神经导管修复外周神经损伤[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(12): 2205-2209.

Xu Hai-dong, Zhao Jian-ning, Lu Jun-hao, Chen Yong. Tissue-engineered nerve conduits repair peripheral nerve damage[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(12): 2205-2209.

图/表（结果） 6

2.1 参与者数量分析 纳入上肢外周神经损伤患者24例，分为两组，全部进入结果分析，无脱落，满足治疗意向性分析要求。其中桡神经损伤7例，正中神经损伤9例，尺神经损伤8例。

2.2 两组患者基线资料比较 两组患者年龄、体质量、手术时间差异无显著性意义，见表1。

2.3 两组患者损伤肢体远端主观感觉运动评分比较 见表2。

损伤肢体远端主观感觉运动评分：由患者主观评估损伤肢体远端神经支配区域的感觉、运动功能，各为5分，进行主观评估，计算2者之和分值。对于神经损伤的患者采取神经探查吻合后其远端感觉运动较治疗前均明显改善(P < 0.05)，试验组效果更佳(P < 0.05)。

2.4 两组患者疼痛目测类比法评估疼痛程度缓解情况 见表3。

通过上表可见治疗前后两患者的疼痛目测类比评分明显改善(P < 0.05)，且试验组较对照组明显改善(P <0.05)。

2.5 两组患者治疗前后神经传导速度改善比较 见表4，5。

将损伤侧感觉运动神经传导速度与对侧正常同名感觉运动神经传导速度的百分比值作为比较数据进行统计学分析。可见两组治疗后6个月均有改善 (P < 0.05)，两种不同方式治疗效果差异无显著性意义 (P > 0.05)。客观上说明组织工程神经导管可以取代周围体表感觉神经移植，并且无移植神经供区的损伤。

2.6 不良事件 对照组12例患者治疗后1个月时有1例诉疼痛难忍，再次行手术探查松解瘢痕粘连。试验组12例患者未出现排异反应，说明组织工程神经导管组织相容性较好。

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引言

材料方法

对象和方法
设计：观察对比试验。
时间及地点：于2011年3至9月在解放军南京军区南京总医院骨科完成。
对象：
陈旧性上肢外周神经损伤的诊断标准：有明确的上肢外伤史，外伤后出现上肢正中神经、尺神经及桡神经支配区域的感觉、运动功能障碍，经过3个月的保守治疗予以神经营养治疗无改善或改善不明显，且有肌电图确诊，神经远端的感觉、运动传导速度低于健侧2.5 m/s为异常，波幅低于健侧同名神经50%为异常。患者主观有损伤神经支配区域的麻木、肌力不足、肌肉萎缩等症状。
纳入标准：①明确外周神经损伤病史大于3个月以上者。②有明确的上肢外周神经损伤的外伤史，且肌电图确诊为上肢外周神经损伤者。③患者主观有损伤神经支配区域的麻木、肌力不足、肌肉萎缩等症状。
排除标准：臂丛神经损伤的患者。
选择陈旧性上肢外周神经损伤患者24例，采用自愿的原则分2组治疗，试验组(n=12)采用神经导管桥接显微外科修复，对照组(n=12)采用自体周围体表感觉神经移植修复。根据国务院《医疗机构管理条例》规定，治疗前对患者及家属进行治疗方法的详细解释，并征得同意后签字^[1]。
组织工程神经导管：由北京天新福医疗器材有限公司制造，来源于牛跟腱组织制备的胶原蛋白性质神经导管。主要成分为Ⅰ型胶原，经组织工程化处理后形成三维孔隙结构且高度仿生的神经导管，其三维孔隙结构既能有效防止妨碍轴突再生的周围细胞长入，又有利于桥接管腔内外营养物质交换，高度仿生性模拟脊椎动物外周神经方向性，有利于Bungner带形成促进神经修复^[2-3]。
修复方法：患者经过体格检查及肌电图检查确定为上肢外周神经损伤后，在臂丛麻醉下进行神经探查，切除瘢痕粘连软组织及形成的神经瘤，寻找退缩的神经断端，应用显微外科技术采用组织工程神经导管桥接神经断端修复或利用邻近体表感觉神经修复神经断端。术后常规采用抗感染、促进愈合药物治疗，并使用甲钴胺片、神经节苷脂治疗，治疗后3周起指导患者进行神经损伤远端的主动及被动功能训练。治疗后6个月复诊时检查患者神经损伤远端的主观功能及客观的肢体肌电图检查。
主要观察指标：①损伤肢体远端主观感觉运动评分标准：患者损伤神经支配区域的感觉及运动评分，分值均为5分，从0分到5分：0分，感觉、运动完全丧失；1分，感觉运动大部分丧失，不能完成任何功能；2分，感觉、运动功能丧失严重，但可完成部分功能；3分，感觉、运动功能部分丧失，保留基本功能；4分，感觉运动功能轻度丧失，能完成大部分功能；5分，感觉、运动功能正常；由患者本人评估。②疼痛目测类比评分标准：10 cm横线表示疼痛区域。0表示无痛；10表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。让患者根据自我感觉在该横线上划一记号，表示疼痛的程度。轻度疼痛平均值为2.57±1.04；中度疼痛平均值为5.18±1.41；重度疼痛平均值为8.41±1.35。③肌电图感觉运动神经传导速度的改变。
统计学分析：统计数据送解放军第二军医大学统计学教研室处理。所有数据结果资料以x(_)±s表示，两组比较采用t 检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

外周神经损伤显微外科修复手术在临床上的作用已经在长期应用中得到肯定，但是存在着吻合口瘢痕形成、运动感觉神经轴突错位生长、供区功能障碍等并发症的存在，修复临床疗效有着局限性，研发有效替代自体移植神经的桥接物成为生物材料研究的重点^[4-8]。临床应用的神经导管材料是需具有特定三维结构和生物活性的复合体，有引导轴突再生、避免外生形成神经瘤、防止结缔瘢痕组织生成、黏附支持细胞、保持轴突再生所需神经营养因子浓度的微环境功能。试验中采用的组织工程化神经导管来源于牛胶原蛋白，是细胞外基质的主要成分之一，组织工程化后具有异种蛋白生物相容性优点，并且胶原具有良好的神经亲和性，生物弹性优，可以为细胞所识别、趋化。在自体化改塑过程中可为细胞提供支持作用，并且与细胞黏附、生长、表达均密切相关，采用交联剂制备中提高了胶原的机械性能，使得其力学性能满足临床需要^[9-10]。

在牛胶原蛋白的基础上对组织工程化神经导管进行组织工程学处理，使得其适用于临床。为了增强胶原的机械强度和控制胶原降解时间，采用各种交联剂或者物理方法提高其稳定性^[11]。大量实验研究发现采用神经导管技术后，轴突生长伴有少量髓鞘轴突，并存在许旺细胞和更多的无髓鞘轴突，长期随访发现神经传导速度及恢复指数明显提高，并且胶原来源的神经导管具有良好的轴突诱导性能，优于其他生物材料^[12]。神经导管不仅可以作为保护神经再生的临时通道，更重要在于其应具有促进轴突再生的生物学活性。在神经再生过程中，基质桥形成、神经生长因子及神经营养因子等局部微环境的作用不可忽视，促使断端神经再生长过更长的间距，并且形态接近正常神经。目前神经导管应用的缺损临床界定上限是不超过30 mm，过长的距离会影响神经再生的两大原理性决定因素：神经趋化和接触引导，缺损过长后接触引导不能发挥作用，故在少量缺损时神经导管修补距离上限是30 mm，试验中掌握在不超过20 mm。随着组织工程学研究的发展，神经导管修补缺损的上限会有进一步提高的可能^[13]。

试验中采用神经导管修补后，试验组患者损伤肢体远端肢体的感觉运动功能恢复改善是肯定的，并且避免了神经移植时对供区的神经损伤，患者主观感觉评分系统都优于对照组，说明神经导管具有提供较好修复局部微环境的重要作用。在外周神经损伤修复治疗中，不仅要注意其结构性重建，更是要重视周围神经的功能性再生^[14-15]。实现功能再生必须注意3个基本要素：神经元细胞体的活性及功能状态；轴突再生速度；靶区诱导神经再生的活性^[16-18]。这3个方面均有赖于局部微环境中神经营养因子及神经生长因子的调节^[19]，采用神经导管桥接修复后，提供了较好的外周神经修复微环境。良好的神经导管需具备下列条件来满足神经细胞生长：①导管降解速度与神经再生速度同步。②良好的组织相容性及无毒性。③具有易于细胞生长黏附的光滑内表面。④管壁选择通透性好，能从外界组织中交换获得神经再生所需营养物质同时又能保证神经因子的浓度。⑤良好的物理机械性能及韧性。⑥可塑成型性强，便于使用。

周围神经损伤修复是目前临床上常见的神经修复性手术，常规的神经移植临床疗效有限^[20]。虽然显微外科技术能够提高手术疗效，但对于短距离的缺损问题及运动感觉神经束对合精确度存在着一定缺陷。神经导管桥接技术可能在神经束对合精确度上具有一定的优势，因为远端不同来源的神经束具有定向的诱导性，可以在组织工程化神经导管内具有良好的定向性生长作用。这方面的组织工程学研究有待进一步的开展^[21]。

作者贡献：第一作者、通讯作者进行实验设计，实验实施为第一、三作者，实验评估为第二作者，资料收集为第一、三及通讯作者，第一作者成文，第二作者审校，第一作者及通讯作者对文章负责。
利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理要求：参与临床实验研究的患病个体及其家属自愿参加，在充分了解本治疗方案的前提下签署“知情同意书”；干预及治疗方案获医院伦理委员会批准。
作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

组织工程化神经导管修复外周神经损伤

Tissue-engineered nerve conduits repair peripheral nerve damage

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