胶质细胞源性神经营养因子对猴骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.10.023

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (10): 1856-1861.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.10.023

• 干细胞与中医药 stem cells and traditional Chinese medicine • 上一篇下一篇

胶质细胞源性神经营养因子对猴骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞的影响

刘晓刚¹，邓宇斌²，蔡辉¹

1北京市垂杨柳医院病理科，北京市 100022
2中山大学中山医学院病理学与病理生理学教研室，广东省广州市 510080

收稿日期:2012-05-07 修回日期:2012-07-31 出版日期:2013-03-05 发布日期:2013-03-05
通讯作者: 邓宇斌，教授，博士生导师，中山大学中山医学院病理学与病理生理学教研室，广东省广州市 510080 albert@gzsums.edu.cn
作者简介:刘晓刚★，男，1978年生，山西省晋中市人，汉族，2005年中山大学毕业，硕士，主要从事干细胞研究。chinalark@163.com
基金资助:
国家自然科学基金(30271327)；北京市垂杨柳医院硕博基金(2010J06)。

Glial cell line-derived neurotrophic factor promotes neuron-like cell differentiation of mesenchymal stem cells

Liu Xiao-gang¹, Deng Yu-bin², Cai Hui¹

1 Department of Pathology, Beijing Chuiyangliu Hospital, Beijing 100022, China
2 Department of Pathology and Pathophysiology, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, Guangdong Province, China

Received:2012-05-07 Revised:2012-07-31 Online:2013-03-05 Published:2013-03-05
Contact: Deng Yu-bin, Professor, Doctoral supervisor, Department of Pathology and Pathophysiology, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, Guangdong Province, China albert@gzsums.edu.cn
About author:Liu Xiao-gang★, Master, Department of Pathology, Beijing Chuiyangliu Hospital, Beijing 100022, China chinalark@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：鉴于骨髓间充质干细胞体外分化为神经样细胞的最终研究目的，是将诱导后的细胞移植入体内参与损伤神经系统的修复过程，因此，保证移植细胞的活性显得十分重要。
目的：探讨胶质细胞源性神经营养因子对隐丹参酮体外诱导猴骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞的保护作用。
方法：以隐丹参酮为诱导剂诱导第8代猴骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞，应用流式细胞仪检测不同时段诱导细胞的凋亡百分比(每间隔0.5 h为1组，共12组)。选择细胞凋亡百分比较高的一个时段，观察添加不同质量浓度胶质细胞源性神经营养因子(0-100 μg/L，共11组)对诱导细胞凋亡的影响。
结果与结论：诱导后细胞凋亡百分比逐渐升高，约4 h时达到峰值，维持约1 h后下降(P < 0.05)。随着胶质细胞源性神经营养因子质量浓度由0 μg/L提高到30 μg/L，细胞凋亡百分比逐渐下降(P < 0.05)，当胶质细胞源性神经营养因子质量浓度超过30 μg/L后，细胞凋亡水平受胶质细胞源性神经营养因子质量浓度影响不再显著。结果可见胶质细胞源性神经营养因子在隐丹参酮体外诱导猴骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞过程中具有保护作用。

关键词: 干细胞, 干细胞与中医药, 胶质细胞源性神经营养因子, 隐丹参酮, 诱导, 分化, 骨髓间充质干细胞, 神经元样细胞, 细胞凋亡, 诱导剂, 流式细胞仪, 猕猴, 国家自然科学基金, 干细胞图片文章

Abstract:

BACKGROUND: The ultimate purpose for inducing the bone marrow mesenchymal stem cells to differentiate into neuron-like cells in vitro is to transplant the induced cells into the body and repair the damaged nervous system. So, it is important to ensure the activity of the transplanted cells.
OBJECTIVE: To investigate the protective effect of glial cell line-derived neurotrophic factor on neuron-like cells differentiated from mucaca multta bone marrow mesenchymal stem cells induced with cryptotanshinone in vitro.
METHODS: The passage 8 mucaca multta bone marrow mesenchymal stem cells were induced with cryptotanshinone to differentiate into neuron-like cells, and the percentage of apoptosis of the induced cells at different time points after induction was detected with flow cytometry (0.5 hour was one group, a total of 12 hours). The period with higher apoptosis percentage was selected to observe the effect of different concentrations of glial cell line-derived neurotrophic factor (0-100 μg/L, totally eleven groups) on the apoptosis of the induced cells.
RESULTS AND CONCLUSION: Cell apoptosis percentage after induction was increased gradually over time and reached a peak about 4 hours, and decreased after 1 hour (P < 0.05). Cell apoptosis percentage was decreased gradually when the concentration of glial cell line-derived neurotrophic factor increased from 0 μg/L to 30 μg/L (P < 0.05), and more remarkable change were not found when glial cell line-derived neurotrophic factor concentration reached 30 μg/L. The results show that glial cell line-derived neurotrophic factor has the protective effect on the neuron-like cells differentiated from mucaca multta bone marrow mesenchymal stem cells induced with cryptotanshinone in vitro.

Key words: stem cells, stem cells and traditional Chinese medicine, glial cell line-derived neurotrophic factor, cryptotanshinone, induction, differentiation, bone marrow mesenchymal stem cells, neuron-like cells, apoptosis, inducing agent, flow cytometry, mucaca multta, stem cell photographs-containing paper

中图分类号:

R394.2

刘晓刚，邓宇斌，蔡辉. 胶质细胞源性神经营养因子对猴骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞的影响[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(10): 1856-1861.

Liu Xiao-gang, Deng Yu-bin, Cai Hui. Glial cell line-derived neurotrophic factor promotes neuron-like cell differentiation of mesenchymal stem cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(10): 1856-1861.

图/表（结果） 5

参考文献

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引言

材料方法

设计：细胞学体外观察。
时间及地点：实验于2005年1月至2011年10月在中山大学中山医学院病理生理学教研室及北京市垂杨柳医院病理科完成。
材料：
实验动物：健康恒河猴8只，雄性，二三岁龄，体质量3.0-4.0 kg，由华南灵长类动物研究中心提供，动物许可证号：SCXK(粤)2004-0010。
试剂及仪器：L-DMEM培养基(Gibco)，胎牛血清(Hyclone)，Ficoll-Paque分离液(Pharmacia)，胰蛋白酶(上海生化试剂厂产品)，隐丹参酮(广州药检所)，胶质细胞源性神经营养因子(Pepro Tech EC Ltd.)，碘化丙啶(Sigma)，倒置相差显微镜(Olympus)，FACSCalibur 流式细胞仪(BD)。
实验方法：
猴骨髓间充质干细胞的分离、培养及扩增：将猴用盐酸氯胺酮注射液按10 mg/kg肌注麻醉后，俯卧于手术操作台上，四肢固定。选取髂前上嵴为穿刺部位，然后在该部位剪毛，皮肤消毒，铺无菌洞巾。12号骨穿针穿刺进入骨髓腔，用10 mL注射器抽取1 mL生理盐水(内含肝素120 U)，反复抽吸针管湿润注射器管壁，缓慢抽取骨髓约5 mL，同时适当振荡针管。将获取的骨髓转入离心管，1 000 r/min (离心半径13.5 cm)离心5 min，弃上清及脂肪层，细胞沉淀用2倍体积的L-DMEM培养液充分混匀，用吸管轻轻叠加到密度为1.073 g/mL的Ficoll-Paque分离液上(细胞悬液与分离液体积比为2∶3)，2 000 r/min(离心半径13.5 cm)离心25 min，小心吸取界面层的单核细胞，然后用L-DMEM培养液洗涤3次。细胞计数，用L-DMEM(含体积分数为15%胎牛血清)完全培养液调整细胞浓度为1×10⁹ L^-1，接种于25 mL培养瓶，置于37 ℃，体积分数为5%CO₂、饱和湿度的培养箱中培养。3 d或4 d首次换液，以后每隔2 d或3 d换液1次，倒置相差显微镜下逐日观察细胞形态、贴壁及生长情况。
猴骨髓间充质干细胞的传代培养：当原代细胞融合度达80%时，用0.25%胰酶消化液(含1 mmol/L的EDTA)消化，1 000 r/min(离心半径13.5 cm)离心5 min，弃去上清，细胞沉淀按1∶2传代。待第1代细胞融合度达80%时，按上述方法1∶2传代，第3代以后按1∶3传代，第5代以后按1∶5传代。
猴骨髓间充质干细胞诱导分化为神经元样细胞及凋亡检测：将融合后的第7代猴骨髓间充质干细胞消化后，按1∶5传代，待细胞融合度达到80%时，去除原培养液，PBS洗2次，加入成神经诱导液(含隐丹参酮20 mg/L的无血清L-DMEM培养基)，显微镜下观察细胞形态变化。按诱导时间分为12组(每间隔0.5 h为1组，n=16)，分别消化计数，使细胞数>1.0×10⁹L^-1，离心，去除上清至0.1 mL左右；轻轻悬浮细胞，缓慢滴加-20 ℃预冷的2 mL体积分数为70%乙醇固定，尽可能使细胞分散，置于 -20 ℃过夜；离心，去上清，加入1 mL染色液(2 g/L碘化丙啶200 μL，10 g/L RNaseA 500 μL，用含Ca⁺、Mg⁺的PBS稀释至10 mL)，37 ℃孵育30 min；用流式细胞仪进行检测，计算反应细胞凋亡水平的凋亡百分比(Pcnt)。

其中，subG1期为亚二倍体，是细胞凋亡的特征之一；G₀期为暂时离开细胞周期，停止细胞分裂，去执行一定生物学功能的细胞所处的时期；G₁期为DNA合成前期。
根据凋亡检测结果，在凋亡水平较高的时段，按添加胶质细胞源性神经营养因子的质量浓度(0 μg/L逐渐增加至100 μg/L)再分为11组(n=16)，按照上述方法于干预4 h后检测凋亡率。
主要观察指标：细胞形态，细胞凋亡率。
统计学分析：所得数据应用SPSS 11.0统计软件采用单因素方差分析处理，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

骨髓间充质干细胞是从骨髓中分离出的一种非造血类成体干细胞，具有易于获取，易于培养与扩增，免疫原性弱，能够整合外源性基因等优点^[15-22]，并且具有多胚层分化能力，能够分化为多种神经细胞，使其成为细胞移植治疗中枢系统损伤性疾病的理想材料^[23-28]，在应用上的优势甚至超过了神经干细胞。

研究表明，骨髓间充质干细胞可以通过血脑屏障，在脑组织内分化为神经元和神经胶质细胞，并能够促进神经功能的恢复^[29]。然而这种体内自然诱导方式具有很大的不确定性，移植治疗的效果并不十分乐观，甚至有形成肿瘤的风险性。因此，目前研究的热点之一为体外诱导骨髓间充质干细胞分化为神经细胞，而后再进行移植，这种策略目的明确，可能更有利于促进中枢神经系统功能的有效恢复。体外诱导骨髓间充质干细胞分化为神经细胞的方法很多，并且日益成熟，主要包括细胞因子诱导、中药成分诱导、细胞共培养诱导及提高细胞内环磷腺苷诱导等4类^[30-34]。

实验中采用了隐丹参酮作为体外诱导剂，隐丹参酮是从唇形科植物丹参的干燥根及根茎中提取的二萜醌类有效单体，具有抗氧化、抗衰老的药理作用，相关研究表明，隐丹参酮是一种骨髓间充质干细胞体外分化为神经元样细胞的有效诱导成分，并且不存在毒副作用，是一种理想的骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞的诱导剂。

在实验中，随着诱导时间的延长，细胞的凋亡水平在一定时段内是逐渐上升的，约4 h时达到凋亡峰值，而后不再升高甚至下降。这种现象表明，体外诱导骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞过程中是存在凋亡现象的，可能与细胞类型转换，而微环境不能提供相应的支持营养物质有关，多种信号转导途径可能参与了这一过程；随着诱导时间的增加，骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞的比例增加，因而凋亡水平也在不断上升；而后期出现凋亡水平下降的现象可能是由于长时间缺乏营养支持，此时细胞出现坏死，而不再以凋亡的方式为主。为了有效使用诱导后神经细胞进行移植以达到治疗效果，防止移植细胞发生凋亡是一个重要的环节。研究表明，通过上调抗凋亡基因Bcl-xL，可以延长移植细胞的存活期，Bcl-xL是Bcl-2家族抗凋亡能力最强的分子之一^[35]。胶质细胞源性神经营养因子属于β2转化生长因子超家族的成员，对于多种神经元，包括多巴胺能神经元和运动神经元都有着较强的促存活和修复作用。研究表明，胶质细胞源性神经营养因子能够增强大鼠脊髓运动神经元Bcl-2表达，减少神经元凋亡，可能与胶质细胞源性神经营养因子和膜受体结合有关，可以激活一系列胞内反应，上调Bcl-2基因的表达^[36]。在实验中，通过添加胶质细胞源性神经营养因子，可以显著降低诱导后神经元样细胞的凋亡水平，并且作用强度在一定范围内随着浓度的升高而增强，当胶质细胞源性神经营养因子质量浓度超过30 μg/L后，作用强度不再随着质量浓度的进一步提高而显著变化，可能与胶质细胞源性神经营养因子和膜受体的结合位点已饱和有关。

总之，当体外诱导骨髓间充质干细胞分化为神经细胞移植治疗中枢神经系统损伤性疾病时，既要保证诱导的效果，又要考虑到移植细胞的活性，二者综合考虑找到最佳的诱导移植时间点，才有可能保证移植取得更佳的效果。

致谢：感谢科教科刘丽萍老师在实验实施过程中的协调工作。
基金资助：国家自然科学基金(30271327)；北京市垂杨柳医院硕博基金(2010J06)。
作者贡献：实验设计为第一、二作者，实验实施为第一作者，实验评估为第二作者，资料收集为第三作者。第一作者成文，第二作者审校，第一作者对文章负责。
利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理要求：实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。
作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

胶质细胞源性神经营养因子对猴骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞的影响

Glial cell line-derived neurotrophic factor promotes neuron-like cell differentiation of mesenchymal stem cells

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