伊班膦酸钠对成骨细胞分泌骨保护素的调节

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.07.023

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (7): 1273-1280.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.07.023

• 组织构建学术探讨 tissue construction academic discussion • 上一篇下一篇

伊班膦酸钠对成骨细胞分泌骨保护素的调节

朱彩玉¹，郑嵘²，吴立鹏¹，李婷²

1佳木斯大学附属第二医院正畸科，黑龙江省佳木斯市 154002
2佳木斯大学附属第二医院，黑龙江省佳木斯市 154002

收稿日期:2012-09-12 修回日期:2013-01-17 出版日期:2013-02-12 发布日期:2013-02-12
通讯作者: 吴立鹏，教授，佳木斯大学附属第二医院正畸科，黑龙江省佳木斯市 154002 wlpkq@sina.com
作者简介:朱彩玉★，女，1988年生，黑龙江省人，佳木斯大学在读硕士，主要从事错牙合畸形的病因机制及临床治疗的研究。 ziyu_yu1988@163.com

Ibandronate controls osteoprotegerin release from osteoblasts

Zhu Cai-yu¹, Zheng Rong², Wu Li-peng¹, Li Ting²

1 Department of Orthodontics, Second Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China
2 Second Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China

Received:2012-09-12 Revised:2013-01-17 Online:2013-02-12 Published:2013-02-12
Contact: Wu Li-peng, Professor, Department of Orthodontics, Second Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China wlpkq@sina.com
About author:Zhu Cai-yu★, Studying for master’s degree, Department of Orthodontics, Second Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China ziyu_yu1988@163.com

摘要/Abstract

摘要：

背景：在正畸治疗期间，如何提高成骨速度对缩短正畸时间有很大的帮助。骨保护素能间接抑制破骨细胞成熟，加速牙周骨组织形成。
目的：观察分析局部注射伊班膦酸钠对正畸保持阶段牙周组织的影响。
方法：选取8周龄雄性SD大鼠55只，随机分为实验组、对照组、空白组。空白组直接麻醉处死。实验组和对照组均以50 g力牵引上颌右侧第一磨牙近中移动，加力21 d，然后分别于保持前1 d局部注射伊班膦酸钠和生理盐水后进入保持期，分别于保持开始后1，3，7，14，21 d，每组取5只大鼠麻醉后处死。组织经苏木精-伊红染色，免疫组织化学染色后观察。
结果与结论：苏木精-伊红染色观察见实验组破骨细胞少于对照组，相同时间的实验组与对照组比较，实验组骨保护素表达量高于对照组；实验组与对照组中，第1天与第3天骨保护素的表达量无显著性差异(P > 0.05)，第7，14，21天骨保护素的表达量差异有显著性(P < 0.05)。在表达强度上，实验组骨保护素的表达呈逐渐增强的趋势，实验组与对照组骨保护素的表达均强于空白组(P < 0.05)。局部注射伊班膦酸钠能使成骨细胞分泌骨保护素增多，间接抑制破骨细胞生成，从而加速骨组织修复形成。

关键词: 组织构建, 组织构建学术探讨, 口腔组织构建, 骨保护素, 伊班膦酸钠, 二膦酸盐, 牙槽骨, 骨质疏松, 保持, 正畸, 牙周组织, 组织构建图片文章

Abstract:

BACKGROUND: During orthodontic treatment, how to the increase osteogenic speed has a beneficial effect to shorten orthodontic time. Osteoprotegerin can indirectly inhibit osteoclast maturation, thereby accelerating periodontal tissue formation.
OBJECTIVE: To examine the effect of local injection of ibandronate on the periodontal tissues during orthodontic process.
METHODS: Fifty-five 8-week-old male Sprague-Dawley rats were divided randomly into a blank control group, control group and experimental group. Rats in the blank group were directly executed anesthetically without any preparation. For rats in the experiment and control groups, maxillary first molar (right side) was drawn to mesial movement under 50 g forces in all rats, lasting 21 days, then they were locally administrated with ibandronate and normal saline 1 day before retention, and then the retainers were placed. Five rats from the experimental and control groups were executed at 1, 3, 7, 14, 21 days, respectively. Tissue samples from all groups were cut and stained with hematoxylin-eosin and immunohistorchemistry staining.
RESULTS AND CONCLUSION: Hematoxylin-eosin staining showed the osteoclasts in the experimental group decreased as compared with the control group. At the same point, osteoprotegerin expressed higher in the experimental group than the control group. However, there was no significant difference in osteoprotegerin level between the experimental group and control group at days 1 and 3 (P > 0.05); a significant difference was found between the two groups at days 7, 14 and 21 (P < 0.05). Expression of osteoprotegerin exhibited an increasing trend in the experimental group. As compared with the blank control group, the expression of osteoprotegerin was significantly higher in the experimental and control groups (P < 0.05). Local injection of ibandronate can stimulate osteoblasts to secrete osteoprotegerin and indirectly restrain osteoclast formation, thereby accelerating bone reconstruction.

Key words: tissue construction, academic discussion of tissue construction, oral tissue construction, osteoprotegerin, ibandronate, bisphosphonates, alveolar bone, osteoporosis, maintenance, orthodontics, periodontal tissue, tissue construction photographs-containing paper

中图分类号:

R318

朱彩玉，郑嵘，吴立鹏，李婷. 伊班膦酸钠对成骨细胞分泌骨保护素的调节[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(7): 1273-1280.

Zhu Cai-yu, Zheng Rong, Wu Li-peng, Li Ting. Ibandronate controls osteoprotegerin release from osteoblasts[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(7): 1273-1280.

图/表（结果） 10

2.1 苏木精-伊红染色结果 苏木精-伊红片中可见空白组牙周膜排列规则，近远中侧可见少量破骨细胞和成骨细胞，固有牙槽骨边缘连续，见图1。

实验组和对照组大鼠牙槽骨经苏木精-伊红染色后的显微镜成像见图2。实验组：第1天远中侧可见少量破骨细胞，近中侧呈不规则的蚕蚀状，可见较多的破骨细胞，骨吸收陷窝明显；第3天远中侧可见少量破骨细胞，较多成骨细胞，形成新骨，近中侧可见大量破骨细胞、骨吸收陷窝，以及少量成骨细胞；第7天组远中侧见新骨形成以及疏松的骨小梁形成，近中侧骨陷窝、破骨细胞减少；第14天牙周膜排列规则，近远中侧均明显的新骨堆积，致密的骨小梁形成，远中侧成骨细胞较丰富；第21天近远中侧均见大量新骨形成。对照组：第1天组与实验组类似；第3天远中侧见少量破骨细胞和较多成骨细胞，少量新骨形成，近中侧见较多的骨吸收陷窝及破骨细胞；第7天组远中侧新骨形成，近中侧见骨吸收陷窝及破骨细胞略有减少；第14天牙周膜排列较规则，近远中侧均有新骨形成；第21天与第14天相似。

2.2 免疫组织化学染色结果 免疫组化染色切片可见实验组胞质内出现淡黄色、棕黄色或棕褐色颗粒的骨保护素阳性细胞，大鼠牙移动保持过程中，近远中侧均有骨保护素表达，且在成骨细胞强阳性表达，牙周膜细胞阳性表达，成牙骨质细胞弱阳性表达，见图3。

空白组骨保护素值为100.57±3.68。第1天与第3天，实验组与对照组骨保护素的表达量差异无显著性意义(P > 0.05)，第7天、第14天、第21天骨保护素的表达量差异有显著性意义(P < 0.05)；在试验中，实验组与对照组骨保护素的表达均强于空白组(P < 0.05)。见表1。

在表达强度上，实验组骨保护素的表达呈逐渐增强的趋势；对照组骨保护素的表达呈逐渐减少的趋势，见图4。

相关研究的文献分析

3.1 CNKI数据库2002至2011年收录正畸前后牙周组织变化的文献数量 见图5。

CNKI数据库2002至2011年一共收录正畸前后牙周组织变化的文献808篇。由图5可看出，在2002至2004年之间及2008年以后，CNKI数据库收录的关于正畸前后牙周组织变化的文献数量增长很快。而文献数量在2004至2008年之间数量变化不明显，处于平台期。

3.2 CNKI数据库2002-2011年收录正畸前后牙周组织变化文献的机构 见表2。

由表2可看出，解放军第四军医大学发表了93篇文献是关于正畸前后牙周组织变化方面的，居全国之首。四川大学和吉林大学排在第2位和第3位，分别发表了73和62篇文献。其余发表相关文献较多的机构有山东大学、中南大学、中国医科大学、南京医科大学、河北医科大学、大连医科大学、武汉大学。

3.3 CNKI数据库2002至2011年收录正畸前后牙周组织变化文献的作者 见表3。

由表3可看出，解放军第四军医大学的林珠发表了18篇文献是关于正畸前后牙周组织变化方面的，居全国之首。其余发表相关文献较多的作者有山东大学的张君、吉林大学的孙新华、解放军第四军医大学秦都口腔医院的丁寅、华西医科大学的陈扬熙。在CNKI数据库2002至2011年收录正畸前后牙周组织变化的文献的前14位作者中，有4位来自第四军医大学，3位来自山东大学。

3.4 CNKI数据库2002至2011年收录正畸前后牙周组织变化文献的基金资助情况 见表4。

由表4可看出，在CNKI数据库2002至2011年收录正畸前后牙周组织变化的808篇文献中，国家自然科学基金资助了71篇，这一比例接近10%。山东省自然科学基金资助了19篇相关文献，其余基金资助的相关文献不足10篇。

3.5 CNKI数据库2002至2011年收录国家自然科学基金资助正畸前后牙周组织变化的文献分析 见表5。

3.6 PubMed数据库2006至2011年收录正畸前后牙周组织变化的文献 见表6。

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。
时间及地点：于2011年11月至2012年6月在佳木斯大学动物实验中心完成。
材料：
实验动物：55只健康雄性SD大鼠，8周龄，体质量(200±20) g，由佳木斯大学动物实验中心提供。实验过程中符合医学伦理学标准。
研究伊班膦酸钠对大鼠正畸保持期骨保护素表达的影响的主要试剂与仪器：

实验方法：
实验动物及分组处理：55只健康雄性SD大鼠，8周龄。适应性饲养1周后随即分为3组：空白组5只，实验组25只，对照组25只。
动物模型建立：实验组和对照组做如下处理。大鼠经水合氯醛腹腔注射麻醉后^[4]，用高速涡轮钻在大鼠上颌中切牙远中邻面平龈缘轴角处磨出深约0.5 mm的固位沟，将镍钛拉簧结扎于上颌右侧第一磨牙及中切牙之间，测力50 g，3 M速凝树脂黏结辅助固位,牵拉上颌右侧第一磨牙近中移动^[5]，21 d后去除牵引装置，进入保持期。实验组25只均于保持前1 d注射0.04 mL伊班膦酸钠^[6]，对照组25只均于保持前1 d注射0.04 mL生理盐水，所有动物均于上颌右侧第一磨牙区注射药物。保持按照刘世颖等^[7]的方法，去除口内加力装置，用直径0.20 mm结扎丝分别结扎于右侧上颌第一磨牙和切牙之间，前牙结扎处涂布粘结剂固定，每天检查装置，如有脱落及时重新结扎。
标本制作：空白组5只直接麻醉后处死；实验组和对照组分别于保持后1，3，7，14，21 d，每组取5只大鼠麻醉后处死。颈动脉插管，用生理盐水冲洗，取移动后的上颌右侧第一磨牙及周围牙槽骨的组织块,在40 g/L多聚甲醛溶液中固定24 h,然后在10% EDTA溶液中脱钙5周。经脱水、包埋后，平行于牙长轴沿近远中方向连续切片，厚度为0.5 μm，以7张为间隔取10张切片，分别行苏木精-伊红染色和免疫组织化学染色。
苏木精-伊红染色观察：常规苏木精伊红染色。光镜观察大鼠近中腭侧根的压力侧破骨细胞，每张切片取5个高倍镜(×400)视野。
免疫组织化学染色观察：在免疫组化染色切片上，光镜观察压力侧牙周组织中骨保护素水平的变化，每张切片取5个高倍镜视野。以细胞形态完整，结构清晰，细胞胞浆成特异性棕黄色，阳性细胞着色水平明显高于背景水平的作为骨保护素表达的阳性标准。利用图像分析系统(HPIAS-100高清晰度彩色病理图文件分析系统)，每组随机选5张免疫组化化学染色的切片做灰度值分析。在组织切片上确定远中侧(即保持期的压力区)的牙周膜的近牙骨质侧。随机选择3个视野，检测各组标本平均灰度值^[8]。
主要观察指标：各组切片染色后形态以及骨保护素的表达量。
统计学分析：所有数据采用Image-ProPlus6.0软件进行数据处理，实验数据以x_±s表示，采用方差分析，并作统计学分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

实验主要探讨药物缩短正畸保持期时间的方法，研究伊班膦酸钠对成骨细胞分泌骨保护素的正向调节作用。本组实验结果证明注射了伊班膦酸钠7 d以后，实验组与对照组的骨保护素的表达量有明显差异，说明伊班膦酸钠能促进骨保护素的分泌；从注射伊班膦酸钠开始的21 d之内，注射了伊班膦酸钠的大鼠骨保护素的表达呈逐渐增强的趋势，而对照组骨保护素的表达呈逐渐减少的趋势。

伊班膦酸钠能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，并与骨表面的羟磷灰石结合，特别是在破骨细胞下的骨重吸收区，刺激新骨形成^[29]。其缩短保持期主要通过以下几个方面作用：①伊班膦酸钠可以调节破骨细胞内生化反应，通过抑制胆固醇代谢甲羟戊酸途径中的二磷酸法呢醇合成酶，从而抑制GTP结合蛋白如Ras等翻译后的异戊烯化作用，导致破骨细胞凋亡^[30]。②伊班膦酸钠除抑制骨吸收作用外，还能促进新骨形成[31]，但其机制国内外尚无统一的定论。有研究发现，伊班膦酸钠除抑制破骨细胞活性外，还可抑制骨细胞及成骨细胞凋亡，诱导成骨细胞增殖与分化，刺激成骨细胞分泌激骨保护素^[32]，从而提高血浆骨保护素水平；然而骨保护素是通过与RANK竞争性结合RANKL，抑制RANKL与RANK的结合^[33-34]，间接抑制破骨细胞的分化和活性，达到抑制骨吸收。关于伊班磷酸钠对于刺激成骨细胞分泌骨保护素作用机制，及其如何能更好的为临床服务等有待研究。

文献分析结果发现，近10年关于正畸前后牙周组织变化的文献数量增长较快；解放军第四军医大学发表的相关文献数量居全国之首，在这方面发表文献最多的作者是解放军第四军医大学的林珠；在所分析的全部808篇文献中，国家自然科学基金资助的文献数量接近10%。总之，实验证实伊班膦酸钠能促进骨保护素的分泌，但是其机制及临床应用仍有待于后续实验进一步研究。

作者贡献：朱彩玉进行实验设计，实验实施为朱彩玉、郑嵘、李婷，实验评估为吴立鹏，资料收集为朱彩玉、郑嵘，朱彩玉成文，吴立鹏审校，朱彩玉、吴立鹏对文章负责。
利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。
伦理批准：实验获得佳木斯大学动物伦理委员会批注。
作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

伊班膦酸钠对成骨细胞分泌骨保护素的调节

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