控释胶质细胞源性神经营养因子与骨髓间充质干细胞源神经元样细胞移植可减少脊髓损伤后空洞形成

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.01.011

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (1): 68-73.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.01.011

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控释胶质细胞源性神经营养因子与骨髓间充质干细胞源神经元样细胞移植可减少脊髓损伤后空洞形成

刘晓刚¹，邓宇斌²，蔡辉¹，王丽宁¹，马郁琳¹，张新鹏¹，魏可心¹

1 北京市垂杨柳医院病理科，北京市 100022
2 中山大学中山医学院病理学与病理生理学教研室，广东省广州市 510080

收稿日期:2012-03-05 修回日期:2012-04-13 出版日期:2013-01-01 发布日期:2013-01-01
作者简介:刘晓刚★，男，1978年生，山西省晋中市人，汉族，2005年中山大学毕业，硕士，主治医师，主要从事移植免疫与干细胞应用研究。chinalark@163.com
基金资助:
北京市垂杨柳医院硕博基金(2010J06)。

Transplantation of controlled release glial cell line-derived neurotrophic factor and bone marrow mesenchymal stem cells-derived neuron-like cells reduces myelosyringosis after spinal cord injury

Liu Xiao-gang¹, Deng Yu-bin², Cai Hui¹, Wang Li-ning¹, Ma Yu-lin¹, Zhang Xin-peng¹, Wei Ke-xin¹

1 Department of Pathology, Chui Yang-liu Hospital of Beijing, Beijing 100022, China
2 Department of Pathology and Pathophysiology, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, Guangdong Province, China

Received:2012-03-05 Revised:2012-04-13 Online:2013-01-01 Published:2013-01-01
About author:Liu Xiao-gang★, Master, Attending physician, Department of Pathology, Chui Yang-liu Hospital of Beijing, Beijing 100022, China chinalark@163.com
Supported by:
Supported by: Foundation for Master’s and Doctoral Program of Chui Yang-liu Hospital of Beijing, No. 2010J06

摘要/Abstract

摘要：

背景：前期研究发现控释胶质细胞源性神经营养因子与骨髓间充质干细胞源神经元样细胞移植可以有效地促进猕猴脊髓损伤后运动功能的恢复。
目的：验证控释胶质细胞源性神经营养因子联合骨髓间充质干细胞源神经元样细胞移植对猴脊髓损伤后组织结构的保护作用是否优于单纯细胞移植。
方法：将急性重度脊髓损伤模型恒河猴分为3组，联合移植组采用控释神经营养因子+神经元样细胞联合移植，单纯细胞移植组给予神经元样细胞移植，对照组给予磷酸盐缓冲液。制备脊髓组织石蜡标本，苏木精-伊红染色后显微镜下观察空洞形成情况，并应用图像分析系统计算空洞面积。
结果与结论：对照组脊髓结构严重破坏，空洞面积大、累及范围广；单纯细胞移植组脊髓结构保存较好，有小面积空洞，偶有较大空洞形成；联合移植组脊髓结构保存最好，仅存在小面积空洞。组间两两比较差异有显著意义(P < 0.01)。提示与单纯神经元样细胞移植比较，控释胶质细胞源性神经营养因子联合骨髓间充质干细胞源性神经元样细胞移植对脊髓损伤后组织结构的保护作用更佳，可以在更大程度上减少脊髓空洞的形成可能是其作用机制之一。

关键词: 干细胞, 干细胞移植, 脊髓空洞症, 脊髓损伤, 骨髓间充质干细胞, 神经营养因子, 猕猴, 其他基金, 干细胞图片文章

Abstract:

BACKGROUND: Previous studies have demonstrated that transplantation of controlled release glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) and bone marrow mesenchymal stem cells-derived neuron-like cells (BMSCs) can effectively promote the motor function recovery of rhesus monkeys with spinal cord injury.
OBJECTIVE: To validate whether GDNF+BMSCs transplantation exhibits better protective effects on spinal cord tissue of rhesus monkeys with spinal cord injury than BMSCs transplantation.
METHODS: Rhesus monkey models of acute severe spinal cord injury were divided into three groups and received GDNF+BMSCs transplantation (GDNF+BMSCs group) or BMSCs transplantation (BMSCs group) or PBS administration (control group). Spinal cord tissue was embedded with paraffin and stained with hematoxylin-eosin. Myelosyringosis was estimated by image analysis system.
RESULTS: In the control group, spinal cord structure was greatly destructed, and myelosyringosis occupied larger area. In the BMSCs group, spinal cord structure was well preserved, and small cavities, occasionally large cavities, were observed. In the GDNF+BMSCs group, spinal cord structure was best preserved and only small cavities were observed. There was significant difference in spinal cord structure destruction between groups (P < 0.01). These findings suggest that compared with simple BMSCs transplantation, transplantation of controlled released GDNF+BMSCs shows better protective effects on spinal tissue structure after spinal cord injury, which may be one of mechanisms by which myelosyringosis is reduced to a greater extent.

Key words: stem cells, stem cell transplantation, myelosyringosis, spinal cord injury, bone marrow-derived mesenchymal stem cells, neurotrophic factor, rhesus monkey, other grants-supported paper, stem cell photographs-containing paper

中图分类号:

R394.2

刘晓刚，邓宇斌，蔡辉，王丽宁，马郁琳，张新鹏，魏可心. 控释胶质细胞源性神经营养因子与骨髓间充质干细胞源神经元样细胞移植可减少脊髓损伤后空洞形成[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(1): 68-73.

Liu Xiao-gang, Deng Yu-bin, Cai Hui, Wang Li-ning, Ma Yu-lin, Zhang Xin-peng, Wei Ke-xin. Transplantation of controlled release glial cell line-derived neurotrophic factor and bone marrow mesenchymal stem cells-derived neuron-like cells reduces myelosyringosis after spinal cord injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(1): 68-73.

图/表（结果） 4

2.1 实验动物数量分析实验纳入3组恒河猴，每组4只，共12只，全部进入结果分析，无脱失。 2.2 脊髓组织结构形态对照组脊髓结构分辨不清，组织丧失严重，脊髓几乎离断，有大量空洞和胶质瘢痕形成，见图1。

图1 对照组脊髓结构严重破坏，正常结构消失，空洞形成，周围伴有胶质细胞的显著增生(苏木精-伊红染色，×100)
Figure 1 In the control group, spinal cord structure is severely destroyed, normal structure disappears, cavities form, and glial cells in the surroundings proliferate markedly (hematoxylin-eosin staining, ×100)

单纯细胞移植组仅见少量小空洞形成，偶有较大空洞形成，非交通型，空洞壁可见胶质细胞浸润，空洞周围脊髓结构尚完整，灰质内存留的神经元形态正常，见图2。

图2 单纯细胞移植组脊髓正常结构能够保存，灰质与白质交界处可见小空洞形成，伴少量胶质细胞浸润(苏木精-伊红染色，×100)
Figure 2 In the bone marrow mesenchymal stem cell transplantation group, spinal cord structure is saved with small cavities and a few glial cells in the junction of gray and white matter (hematoxylin-eosin staining, ×100)

联合移植组脊髓组织形态结构更加完整，并且无大空洞形成，空洞主要位于白质内，仅见少量胶质细胞浸润，见图3。

图3 联合移植组脊髓正常结构保存完好，白质内可见小空洞形成，偶见胶质细胞浸润(苏木精-伊红染色，×100)
Figure 3 In the glial cell line-derived neurotrophic factor+bone marrow mesenchymal stem cell transplantation group, spinal cord structure is saved with small cavities and few glial cells in the white matter (hematoxylin-eosin staining, ×100)

2.3 脊髓空洞面积统计分析结果各组间脊髓空洞面积的差异有显著性意义(P < 0.01)，见表1。
结果显示，控释胶质细胞源性神经营养因子联合骨髓间充质干细胞源性神经元样细胞移植对脊髓损伤后组织结构的保护作用更佳，可以在更大程度上减少脊髓空洞的形成可能是其作用机制之一。

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2011年10至12月在北京市垂杨柳医院病理科完成。

材料：

实验动物：12只健康3岁龄雄性恒河猴，体质量3.0-4.0 kg，由华南灵长类动物研究中心提供，许可证号：SCXK(粤)2004-0010。

方法：

脊髓损伤模型制备^[7-8]：12只恒河猴按随机数字表法分为3组，每组4只，联合移植组采用控释神经营养因子+骨髓间充质干细胞源性神经元样细胞联合移植，单纯细胞移植组给予骨髓间充质干细胞源性神经元样细胞移植，对照组给予磷酸盐缓冲液。所有实验动物造成急性重度脊髓损伤模型：盐酸氯胺酮注射液 (10 mg/kg)与安定注射液(0.5 mg/kg)复合麻醉，肌肉注射，俯卧位，常规消毒铺巾，手术切除L₈棘突及椎板，修剪椎板，充分暴露脊髓硬膜，安装脊髓致伤器，玻璃套管下端呈圆弧形，与脊髓表面吻合良好，金属棒作自由落体运动时与套管间无摩擦，致伤能量500 g ×12 cm，术后给予头孢拉定预防感染，50 mg/kg肌注，2次/d。脊髓休克期间(持续约1周)给予人工排尿、排便，2次/d。

给药：损伤后第10天，重新打开原有伤口，暴露损伤的脊髓，消化计数用隐丹参酮预诱导1.5 h的猴自体骨髓间充质干细胞^[9-10]。联合移植组将3.0×10⁶/kg与含 2 μg胶质细胞源性神经营养因子的单甲氧基聚乙二醇聚乳酸嵌共聚体用200 μL磷酸盐缓冲液制成悬液，局部注射到脊髓损伤部位；单纯细胞移植组给予同等细胞量的磷酸盐缓冲液悬液；另一组给予同等剂量的磷酸盐缓冲溶液。

切片制备及病理形态观察：每个石蜡标本连续制片5张，切片厚4 μm，常规苏木精-伊红染色，显微镜下观察脊髓组织结构形态及空洞形成情况。

脊髓空洞面积的测算：应用全自动图像分析系统对脊髓空洞面积进行测算，以5张切片空洞面积的均值作为该标本的脊髓空洞面积。

主要观察指标：①各组动物脊髓空洞形成的病理形态特点。②空洞面积的测量与比较。

统计学分析：由第四作者应用SPSS 11.0软件进行统计处理，空洞面积组间比较行单因素方差分析，两组间比较采用单因素分析的两两比较。结果以x(_)±s表示， P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

脊髓空洞症是脊髓慢性进行性变性的结果，可继发于脊髓外伤后，发生率约占脊髓损伤的3.2%，脊髓由于受到创伤的作用，血液循环发生障碍，组织出血坏死，早期常在局部形成小的腔隙，而后由于多种因素的作用，相互连接而形成空洞，由于脊髓损伤后内源性修复能力十分有限，空洞往往会进一步发展，从而造成脊髓神经功能的不可逆损伤。因此，在脊髓空洞形成前期及早期进行积极的外源性干预是十分必要的。

骨髓间充质干细胞是存在于骨髓中的一类非造血干细胞，具有多胚层分化潜能^[11-14]，并且在治疗神经系统损伤性疾病研究领域已显示出了一定的可行性和有效性^[15-19]。

胶质细胞源性神经营养因子是一种作用力强并且作用范围广谱的神经营养物质^[20-23]，能够为移植细胞提供一个合适的微环境，促进其更有效的发挥修复作用。

目前，骨髓间充质干细胞移植治疗脊髓损伤被认为是治疗脊髓损伤最佳的方法之一，移植的骨髓间充质干细胞不仅可以填充脊髓损伤造成的结构空隙，而且自身具有一定的分泌因子的功能^[24-29]，可以在一定程度上维持脊髓损伤后微环境的稳定。本实验移植的骨髓间充质干细胞经诱导后已分化为神经元样细胞^[30]，能够更好的符合脊髓损伤部位结构与功能重建的需要。

前期研究表明，联合移植组可以更好的促进损伤脊髓组织神经元存活，促进轴突延伸与髓鞘修复，从而有利于保持脊髓结构的完整性，因而可以最大程度上降低脊髓空洞的形成。其作用机制可能包括：①mPEG-b-PLA共聚物可以有效地桥接损伤的组织结构，生物相容性良好，随着其在体内的缓慢降解，可以逐步引导损伤神经组织结构的恢复，而不引起脊髓结构的破坏。②共聚物作为载体，可以有效地为移植细胞与周围损伤神经元的相互接触提供平台，为轴突的再生与突触连接的精确重建建立通道，从而能够提高移植细胞修复、替代损伤的神经细胞的概率。③共聚物释放的胶质细胞源性神经营养因子可以有效地作用于周围神经细胞及移植细胞，抑制神经元凋亡，延长移植细胞在体内的存活时间，减弱胶质瘢痕的形成，有利于神经功能的恢复。④共聚物可以在脊髓损伤部位形成保护层，有利于神经营养因子的蓄积，而对微环境中产生的抑制因子起到隔绝作用。⑤联合移植组织同时移植的控释胶质细胞源性神经营养因子复合体不仅可以进一步增强脊髓结构的稳定，而且胶质细胞源性神经营养因子可以与移植的骨髓间充质干细胞源性神经元样细胞发挥协同效应。

因而，在实验中联合移植组可以明显抑制胶质瘢痕的形成及减弱脊髓空洞形成的强度与范围，具有更强地促进脊髓神经功能恢复的效果。

总之，干细胞与神经营养因子组合疗法是当前治疗脊髓损伤研究的一个热点，研究人员正对如何更有效的利用二者达到更佳的治疗效果而不断探索着。本实验设计方法取得了良好的治疗效果，可以为今后的临床研究与治疗提供实验依据。

控释胶质细胞源性神经营养因子与骨髓间充质干细胞源神经元样细胞移植可减少脊髓损伤后空洞形成

Transplantation of controlled release glial cell line-derived neurotrophic factor and bone marrow mesenchymal stem cells-derived neuron-like cells reduces myelosyringosis after spinal cord injury

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