白芍总苷干预颈动脉球囊损伤模型大鼠Foxp3及骨形态发生蛋白7的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1940

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (35): 5633-5637.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1940

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白芍总苷干预颈动脉球囊损伤模型大鼠Foxp3及骨形态发生蛋白7的表达

罗特丹，姜昕，周冲冲，黄宝丰，李鹏

(暨南大学第二临床医学院，深圳市人民医院老年病科，广东省深圳市 518020)

收稿日期:2019-05-29 出版日期:2019-12-18 发布日期:2019-12-18
通讯作者: 罗特丹，硕士，主治医师，暨南大学第二临床医学院，深圳市人民医院老年病科，广东省深圳市 518020
作者简介:罗特丹，男，1984年生，江西省萍乡市人，汉族，2010年暨南大学毕业，硕士，主治医师，主要从事心血管病方面的研究。
基金资助:
深圳市科技计划项目(201607017)，项目负责人：罗特丹

Expression Foxp3 and bone morphogenetic protein 7 in rat models of carotid artery balloon injury after treated by total glucosides of paeony

Luo Tedan, Jiang Xin, Zhou Chongchong, Huang Baofeng, Li Peng

(Department of Geratology, Second Clinical Medical College of Jinan University (Shenzhen People’s Hospital), Shenzhen 518020, Guangdong Province, China)

Received:2019-05-29 Online:2019-12-18 Published:2019-12-18
Contact: Luo Tedan, Department of Geratology, Second Clinical Medical College of Jinan University (Shenzhen People’s Hospital), Shenzhen 518020, Guangdong Province, China
About author:Luo Tedan, Master, Attending physician, Department of Geratology, Second Clinical Medical College of Jinan University (Shenzhen People’s Hospital), Shenzhen 518020, Guangdong Province, China
Supported by:
the Science and Technology Program of Shenzhen, No. 201607017 (to LTD)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
球囊损伤：作为研究血管损伤后再狭窄的最佳模型之一的方法，将球囊置入目标血管后充盈球囊，通过拖拉球囊造成目标血管内皮细胞损伤，引起局部血管狭窄。
经皮冠状动脉介入治疗：经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注的治疗方法。其包括经皮冠状动脉球囊血管成形术、冠状动脉支架植入术、冠状动脉旋磨术、冠脉内血栓抽吸、切割球囊成行术等。
摘要
背景：经皮冠状动脉介入治疗后再狭窄的发生影响治疗效果。研究表明，白芍总苷能通过多种途径调节自身免疫反应，能够抑制单核巨噬细胞产生和分泌炎性细胞因子，清除氧自由基、影响细胞增殖以及具有抗炎、止痛、抗应激等作用。
目的：观察大鼠颈动脉损伤后Foxp3及骨形态发生蛋白7的变化及应用白芍总苷干预后表达的变化。
方法：实验方案经深圳市人民医院动物实验伦理委员会批准。将SD大鼠36只随机分为4组：对照组、球囊损伤组、白芍总苷灌胃组、白芍总苷浸泡球囊组。对照组生理盐水灌胃4 d后假手术，术后生理盐水灌胃13 d；球囊损伤组生理盐水灌胃4 d后左侧颈总动脉进行球囊损伤，术后生理盐水灌胃13 d；白芍总苷灌胃组用白芍总苷灌胃4 d后行球囊损伤，术后白芍总苷灌胃13 d；白芍总苷浸泡球囊组用生理盐水灌胃4 d后行球囊损伤，术前将球囊浸泡于白芍总苷稀释液4 h，术后生理盐水灌胃13 d。术后14 d取左侧颈总动脉损伤血管行苏木精-伊红染色，观察内膜变化，应用Real time RT-PCR检测损伤血管组织中Foxp3、骨形态发生蛋白7 mRNA表达。
结果与结论：①白芍总苷浸泡球囊组内膜面积及内膜面积/中膜面积，较白芍总苷灌胃组及球囊损伤组减小 (P < 0.05)，但显著高于对照组(P < 0.05)；②Foxp3、骨形态发生蛋白7 mRNA表达：对照组<球囊损伤组<白芍总苷灌胃组<白芍总苷浸泡球囊组，差异均有显著性意义(P < 0.05)；③结果说明，白芍总苷通过调节Foxp3及骨形态发生蛋白7 mRNA表达，调节炎症因子的平衡，抑制损伤血管的炎症反应，减轻损伤血管的狭窄。使用白芍总苷浸泡球囊法较白芍总苷灌胃法对抑制炎症导致血管狭窄效果更佳。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-8832-9342(罗特丹)

关键词: 白芍总苷, 颈动脉球囊损伤, 炎症因子, 血管内膜, 血管狭窄, 骨形态发生蛋白

Abstract:

BACKGROUND: Restenosis after percutaneous coronary affects the outcome of surgery. Total glucosides of paeony has been shown to regulate autoimmune response by several pathways, and can inhibit mononuclear macrophage secreting inflammatory cytokines, eliminate oxygen free radicals, affect cell proliferation and roles of anti-inflammation, analgesia and anti-stress.
OBJECTIVE: To observe the changes in Foxp3 and bone morphogenetic protein 7 after carotid artery balloon injury in rats and the intervention of total glucosides of paeony.
METHODS: The study was approved by the Laboratory Animal Ethical Committee of Shenzhen People’s Hospital. Thirty-six Sprague-Dawley rats were randomly divided into four groups: control group, balloon injury group, total glucosides of paeony group and total glucosides of paeony immersion group. The rats in the control group underwent sham surgery at 4 days after given normal saline via gavage, followed by 13 days of normal saline via gavage. The rats in the balloon injury group underwent left common carotid artery injured by ballooning at 4 days after given normal saline via gavage, followed by 13 days of normal saline via gavage. The rats in the total glucosides of paeony group received balloon injury at 4 days after given total glucosides of paeony via gavage, and then received 13 days of total glucosides of paeony via gavage. The rats in the total glucosides of paeony immersion group received balloon injury at 4 days after given normal saline via gavage, then the balloon was immersed in total glucosides of paeony diluent for 4 hours, and then subjected to 13 days of normal saline via gavage. At 14 days after surgery, the left common carotid artery samples were removed for hematoxylin-eosin staining to observe the changes of intima. The vessels were stained with hematoxylin-eosin. The expression levels of Foxp3 and bone morphogenetic protein 7 mRNA in injured vessels were detected by real-time RT-PCR.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The area of intima and intima/tunica media area in the total glucosides of paeony immersion group were significantly less than those in the total glucosides of paeony group (P < 0.05), and significantly more than those in the control group (P < 0.05). (2) The order of the expression levels of Foxp3 and bone morphogenetic protein 7 mRNA was as follows: control group < balloon injury group < total glucosides of paeony group < total glucosides of paeony immersion group (P < 0.05). (3) These results suggest that total glucosides of paeony can regulate the expression of Foxp3 and bone morphogenetic protein 7 mRNA and the balance of inflammatory factors, inhibit the inflammatory reaction of injured vessels and may contribute to alleviating the restenosis of injured vessels. Local application of balloon immersed in total glucosides of paeony achieved better results than gavage in inhibiting the restenosis caused by inflammation.

Key words: total glucosides of paeony, carotid artery balloon injury, inflammatory cytokines, intima, restenosis, bone morphogenetic protein

中图分类号:

罗特丹，姜昕，周冲冲，黄宝丰，李鹏. 白芍总苷干预颈动脉球囊损伤模型大鼠Foxp3及骨形态发生蛋白7的表达[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(35): 5633-5637.

Luo Tedan, Jiang Xin, Zhou Chongchong, Huang Baofeng, Li Peng. Expression Foxp3 and bone morphogenetic protein 7 in rat models of carotid artery balloon injury after treated by total glucosides of paeony[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(35): 5633-5637.

图/表（结果） 3

参考文献

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2016年10月至2018年12月在深圳市人民医院、深圳市疾病预防控制中心完成。

1.3 材料

1.3.1 实验动物 SPF级约10周龄雄性SD大鼠，体质量350 g左右，由广东省医学实验动物中心提供，许可证号：SCXK(粤)2019-0035。

1.3.2 主要试剂 Real-time PCR 试剂盒，宝生物工程有限公司；白芍总苷，宁波立华制药有限公司(批号：H20055058)。

1.4 实验方法

1.4.1 大鼠颈动脉球囊导管损伤模型的建立 SD大鼠36只随机分为4组：对照组、球囊损伤组、白芍总苷灌胃组、白芍总苷浸泡球囊组，每组9只。除白芍总苷灌胃组外，其他3组术前均以20 mL生理盐水灌胃4 d，白芍总苷灌胃组术前4 d以200 mg/(kg·d)白芍总苷溶于20 mL生理盐水中灌胃。白芍总苷浸泡球囊组术前4 h以球囊浸泡于5 g/L白芍总苷生理盐水溶解液中。模型制备前12 h皮下注射低分子肝素600 U/kg，SD大鼠腹腔注射100 g/L水合氯醛(0.3 mg/kg)麻醉，取颈部正中切口，寻找到左颈总动脉和颈外、颈内动脉分叉处，在左颈总动脉近心端暂时阻断血流，从颈外动脉处行动脉切开术。对照组：仅结扎颈外动脉后缝合切口；球囊损伤组、白芍总苷灌胃组及白芍总苷浸泡球囊组：将Medtronic球囊导管(2.0 mm×10.0 mm)从切口插入至颈总动脉约1.5 cm，以200 kPa充盈球囊，向远心端牵拉导管剥脱内膜，抽去气体，再送向近心端，重复上述操作3次，然后撤出导管，结扎切口，去除血管夹，恢复血流，缝合伤口。术后3 d肌注青霉素20×10⁴U/d，预防感染。术后24 h再次皮下注射低分子肝素以预防血栓形成。白芍总苷灌胃组术后以200 mg/(kg·d)白芍总苷于20 mL生理盐水中灌胃13 d，其余各组术后以20 mL生理盐水灌胃13 d。

1.4.2 标本取材术后14 d取各组左侧颈总动脉。动物麻醉后切开左侧颈部皮肤，分离左颈总动脉，从颈总动脉分叉处开始向近心端取出损伤部位的左颈总动脉约1.5 cm，2根血管为一个样本。取0.5 cm血管放入40 g/L多聚甲醛中固定，后行石蜡切片，将每个标本的近中远各段分别做连续切片约10张, 厚约4 μm，做苏木精-伊红染色，镜下观察动脉改变。其余主动脉存放于液氮中，用于Real-time PCR检测。

1.5 主要观察指标

1.5.1 病理学检查血管内膜变化利用Quantiment 520型计算机图像分析仪分别测量动脉管腔面积(Lumen)、内膜面积(Intima)和中膜横断面的面积(Media)，并计算内膜/中膜面积比。以内弹力膜区别内膜和中膜，测量管腔面积以及内、外弹力板包绕面积(面积单位均以mm²表示)；内膜面积=内弹力板包绕面积-管腔面积；中膜面积=外弹力板包绕面积-内弹力板包绕面积；增生程度=内膜面积(I)/中膜面积(M)。

1.5.2 Real-time PCR检测Foxp3及骨形态发生蛋白7 mRNA表达 Trizol法提取总RNA。在总RNA中加入Dnase I去除基因组DNA，加入0.5 mol/L EDTA 80 ℃ 2 min使DNase I失活。将处理完的总RNA配制反转录反应体系，经37 ℃ 15 min，85 ℃ 5 s反转录合成cDNA。以此为模板分别用FoxP3及骨形态发生蛋白7引物进行Real-time PCR反应，反应条件：预变性：95 ℃，30 s，1循环；PCR反应：95 ℃，5 s；60 ℃，34 s，40循环。β-actin作为mRNA定量的内参对照同时被扩增。引物序列见表1。

1.6 统计学分析采用IBM SPSS Statistics V25 软件完成统计处理。实验数据以x(_)±s表示，多组间数据比较采用单因素方差分析，组间应用q 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

通过大量基础及临床研究表明，介入术后血管再狭窄的主要原因在于损伤部位的纤维增生反应，这种纤维增生反应是由于血管平滑肌细胞向损伤部位的迁移及增殖造成的，而损伤部位引起的炎症反应在其中占有重要的作用^[7-8]。

Foxp3基因特异性表达于Treg细胞表面，是Treg细胞的标志物。该基因可以通过对Treg细胞及多种免疫细胞进行调控，从而影响炎症的发生、发展^[9]。研究表明，Foxp3⁺Treg能通过抑制Toll样受体-核因子κB(NF-κB)信号途径抑制巨噬细胞的致炎症反应作用^[10-11]。骨形态发生蛋白7是近年来逐渐引起人们重视的一种骨形态蛋白, 属于转化生长因子β超家族, 可通过与其受体结合, 调节细胞增生、分化和凋亡, 调控多种组织的发育和形态维持^[12]。既往研究表明，转化生长因子β1能刺激血管平滑肌细胞的增殖和迁移^[13]，而在众多炎症性疾病的研究中发现骨形态发生蛋白7能通过调节透明质酸酶的表达起到减少或翻转转化生长因子β1表达的作用^[14-15]。白芍总苷是从毛茛科植物芍药(白芍)中提取的有效成分。药理研究表明，白芍总苷能通过影响相关的信号转导通路,起到调整导致疾病产生及发展的炎症细胞因子，而产生抗炎作用^[16]。在系统性红斑狼疮的研究中发现，白芍总苷能通过降低Foxp3基因启动子区域甲基化水平及脱甲基作用促进Foxp3的表达^[17]。而在对慢性移植物抗宿主病狼疮小鼠模型中,使用白芍总苷可以上调骨形态发生蛋白7的表达^[18]。

此次实验发现，球囊损伤后引起炎症，使得Foxp3、骨形态发生蛋白7上调，从而影响球囊损伤后血管平滑肌细胞细胞的增殖、迁移，导致局部管腔的狭窄。国内学者研究发现，在给予ApoE 敲除小鼠注入Foxp3-siRNA慢病毒后，粥样硬化斑块面积明显增加，Foxp3 CD4⁺CD25⁺Treg 细胞数目显著减少，输注Foxp3 CD4⁺CD25⁺Treg后粥样硬化斑块面积则明显减少，提示Foxp3可能通过调控体内炎症而产生抗动脉粥样硬化作用^[17]。而在对冠心病的研究中也发现，冠心病患者体内Foxp3 mRNA的表达较正常人明显减少^[19-20]。Freedman等^[21]发现骨形态发生蛋白7基因与冠状动脉、颈动脉的粥样硬化呈负相关^[21]。Duranay对冠脉造影术后患者的检测中，发现冠脉造影术后会出现骨形态发生蛋白7的下降，而通过给予骨形态发生蛋白7治疗，能减少炎症的发生，以达到减少粥样斑块的形成^[22-23]。此次实验表明，在血管损伤后再狭窄的发生中，Foxp3及骨形态发生蛋白7作为炎症因子引起的炎症反应，在其中也发挥了重要的作用。既往对消化、内分泌及免疫系统中的炎症反应的研究发现，白芍总苷具有拮抗氧化应激反应、调整炎症细胞递质、调节相关的细胞凋亡等作用，可用于治疗炎症引起的各系统病变^[24-26]。在此次试验中发现，对于再狭窄引起的炎症反应，白芍总苷能通过促进Foxp3、骨形态发生蛋白7的分泌两个方面来抑制炎症，达到减少球囊损伤导致的损伤后再狭窄的发生的目的。并且应用白芍总苷浸泡球囊的方法，达到模拟药物涂层球囊的目的，可以观察到在球囊损伤部位局部使用白芍总苷也能通过抑制炎症反应达到减少再狭窄的发生，并且效果好于全身用药且无明显不良反应的产生。

目前在临床上采用多种方法如减少手术损伤、术后应用降脂药物等，降低了经皮冠状动脉球囊扩张术后的再狭窄率，但再狭窄的发生率仍然较高。临床上虽然有使用各种药物涂层支架的方法来达到减少再狭窄的目的^[27]，可是药物洗脱支架在很多研究中仍有争论。多项关于现阶段使用的药物洗脱支架安全性荟萃的研究表明，药物洗脱支架较金属裸支架有更多的晚期血栓风险^[28]，并且在临床上仍有很多病例必须使用金属裸支架甚至是单纯进行经皮腔内球囊成形术。现药物洗脱支架的药物涂层主要是紫杉醇和雷帕霉素两种，这两种药物使用全身给药的方式给药会带来一系列如骨髓抑制、神经毒性等严重的不良反应^[29-30]，因此临床上迫切需要寻找一种新的药物达到减少再狭窄的方法。而从社会经济学考虑，药物洗脱支架的成本及所带来的社会经济负担也不能避免。

通过此次试验可以发现，白芍总苷或可作为药物涂层应用于经皮腔内球囊成形术中，通过抑制球囊损伤后炎症的发生，抑制炎症介导的血管平滑肌细胞的增殖及向损伤部位的迁移，减少血管重塑，达到减少再狭窄发生的目的，因此可以期待进行大规模临床试验来验证局部使用白芍总苷对经皮冠状动脉球囊扩张术后再狭窄的影响，减少术后再狭窄的发生。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

白芍总苷干预颈动脉球囊损伤模型大鼠Foxp3及骨形态发生蛋白7的表达

Expression Foxp3 and bone morphogenetic protein 7 in rat models of carotid artery balloon injury after treated by total glucosides of paeony

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