骨形态发生蛋白治疗急性胫骨骨折的系统评价及Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2944

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (3): 486-492.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2944

• 骨与关节循证医学 evidence-based medicine of the bone and joint • 上一篇

骨形态发生蛋白治疗急性胫骨骨折的系统评价及Meta分析

谢程欣1，王维1，王成龙2，李清龙2，尹东2

1广西中医药大学研究生院，广西壮族自治区南宁市 530200；2广西壮族自治区人民医院骨科，广西壮族自治区南宁市 530021

收稿日期:2020-03-09 修回日期:2020-03-13 接受日期:2020-04-03 出版日期:2021-01-28 发布日期:2020-11-19
通讯作者: 尹东，博士，硕士生导师，主任医师，广西壮族自治区人民医院骨科，广西壮族自治区南宁市 530021
作者简介:谢程欣，男，1995年生，浙江省温岭市人，汉族，广西中医药大学在读硕士，主要从事关节外科、骨与关节创伤疾病研究。
基金资助:
广西研究生教育创新计划资助项目(YCSW2020188)

Systematic review and meta-analysis of bone morphogenetic protein for the treatment of acute tibial fracture

Xie Chengxin1, Wang Wei1, Wang Chenglong2, Li Qinglong2, Yin Dong2

1Graduate School of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 2Department of Orthopedics, People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Received:2020-03-09 Revised:2020-03-13 Accepted:2020-04-03 Online:2021-01-28 Published:2020-11-19
Contact: Yin Dong, MD, Master’s supervisor, Chief physician, Department of Orthopedics, People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Xie Chengxin, Master candidate, Graduate School of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
Innovation Project of Guangxi Graduate Education, No. YCSW2020188

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
骨形态发生蛋白：一种分泌性的多功能蛋白，是转化生长因子β超家族成员，在发育和组织再生过程中起着重要作用，能够促进细胞成骨、增殖和分化，诱导和促进骨的生长和形成。
胫骨骨折：骨的完整性或连续性中断称为骨折，胫骨骨折(尤其是开放性损伤)是一种典型的、复杂的下肢损伤，相对缺乏软组织覆盖和胫骨干的血液供应，如未妥善救治将会面临截肢的风险。

目的：骨形态发生蛋白具有诱导、促进骨生长和形成的作用，但目前国内外应用骨形态发生蛋白治疗急性胫骨骨折的研究结果存在争议，使得骨形态发生蛋白的疗效尚不明确。文章通过Meta分析系统评价应用骨形态发生蛋白治疗急性胫骨骨折的有效性与安全性。
方法：计算机检索PubMed、Elsevier、Web of Science、Cochrane Library、CNKI及万方等数据库建库至2020年2月发表的文献，筛选出与骨形态发生蛋白治疗急性胫骨骨折相关的临床对照研究。对纳入文献进行质量评价与偏倚风险评估，并提取数据，采用 Cochrane 系统提供的 RevMan 5.1 软件对结局指标进行Meta分析。
结果：①最终纳入7篇文献进行Meta分析，包含6篇随机对照研究和1篇队列研究，共计1 256例病例，其中骨形态发生蛋白组793例，对照组463例；②Meta分析显示，骨形态发生蛋白不能显著提高愈合率(P=0.07)，但能降低二次干预率[RR=0.64，95%CI(0.49，0.84)，P=0.001]；应用骨形态发生蛋白对术后疼痛、感染、硬件故障、水肿及肿胀等方面无明显影响(P > 0.05)；骨形态发生蛋白显著增加了异位骨化及软组织钙化的发生率[RR=2.89，95%CI(1.40，5.95)，P=0.004]；仅针对开放性胫骨骨折患者，骨形态发生蛋白显著提高了其骨愈合率[RR=1.16，95%CI(1.04，1.30)，P=0.009]。
结论：提示在常规治疗基础上应用骨形态发生蛋白能够显著减少二次手术干预率，骨形态发生蛋白更适合作为复杂开放性胫骨骨折的辅助疗法；此外较高的异位骨化及软组织钙化率与骨形态发生蛋白相关。

https://orcid.org/0000-0003-0814-4773(谢程欣)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 骨, 骨折, 胫骨, 骨形态发生蛋白, 蛋白, 愈合, 异位骨化, Meta分析

Abstract: objective: Bone morphogenetic proteins have the function of inducing and promoting bone growth and formation. However, there is controversy between the research results of the treatment of acute tibial fracture with bone morphogenetic proteins, which makes the effect of bone morphogenetic proteins unclear. Meta-analysis was used to systematically evaluate the efficacy and safety of bone morphogenetic proteins for the treatment of acute tibial fracture.
METHODS: PubMed, Elsevier, Web of Science, Cochrane Library, CNKI and Wanfang databases were searched to retrieve the clinical controlled trials of bone morphogenetic proteins for acute tibial fracture published before February 2020. Quality evaluation, bias risk assessment and data extraction of the included literatures were performed. Meta-analysis of outcome indicators was performed using RevMan 5.1 software provided by Cochrane system.
RESULTS: (1) Seven articles were enrolled for meta-analysis, including six randomized controlled trials and one cohort study. A total of 1 256 cases of acute tibial fracture were included, with 793 cases in bone morphogenetic protein group and 463 cases in control group. (2) Meta-analysis results showed that bone morphogenetic proteins could not significantly improve the healing rate (P=0.07), but reduce the secondary intervention rate [RR=0.64, 95%CI(0.49, 0.84), P=0.001]. The application of bone morphogenetic proteins had no significant effect on postoperative pain, infection, hardware failure, edema and swelling (P > 0.05). Bone morphogenetic proteins significantly increased the incidence of heterotopic ossification and soft tissue calcification [RR=2.89, 95%CI(1.40, 5.95), P=0.004]. As for patients with open tibial fractures, bone morphogenetic proteins significantly improved the healing rate [RR=1.16, 95%CI(1.04, 1.30), P=0.009].
CONCLUSION: On the basis of conventional treatment, the application of bone morphogenetic proteins significantly reduces the secondary intervention rate and is more suitable for the auxiliary treatment of complex open tibial fracture. In addition, the higher rate of heterotopic ossification and soft tissue calcification is related to bone morphogenetic protein.

Key words: bone, fracture, tibia, bone morphogenetic protein, protein, healing, heterotopic ossification, meta-analysis

中图分类号:

谢程欣, 王维, 王成龙, 李清龙, 尹东. 骨形态发生蛋白治疗急性胫骨骨折的系统评价及Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(3): 486-492.

Xie Chengxin, Wang Wei, Wang Chenglong, Li Qinglong, Yin Dong. Systematic review and meta-analysis of bone morphogenetic protein for the treatment of acute tibial fracture[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(3): 486-492.

图/表（结果） 12

2.1 文献检索结果及质量评价根据检索策略共检索出526篇可能符合纳入标准的文献，并导入到Endnote X9中进行重复文献的排除，剩余222篇相关文献。然后根据题目、摘要的内容，排除不相关的文献208篇，初步筛选后得到14篇。通过仔细阅读全文，严格按照纳入及排除标准，再次排除文献7篇(研究对象未符合标准2篇，干预措施不符2篇，数据不全1篇，重复发表文献2篇)，最终纳入7篇文献进行Meta分析[17-23]，筛选流程见图1。其中6篇为随机对照研究[17-22]，1篇为队列研究[23]，共计1 256例病例，包括骨形态发生蛋白组793例，对照组463例。纳入文献质量评价及风险评估结果见图2，纳入研究的基本特征见表1，2。

2.2.1 术后愈合率 6篇文献报道了骨愈合率[17-20，22-23]。异质性检验提示各研究间存在较高异质性(I2=59%，P=0.02)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，骨形态发生蛋白组与对照组愈合率比较差异无显著性意义[RR=1.11，95%CI(0.99，1.25)，P=0.07]，但可观察到骨形态发生蛋白具有利于骨折愈合的趋势，见图3。敏感性分析结果显示，分别单独剔除Govender(2002b)等[20]和Lyon(2013b)等[22]的研究后，异质性均有所减小(I2=45%和I2=42%)。其中，剔除Lyon(2013b)等[22]的研究后Meta分析结果发生改变[RR=1.14，95%CI(1.02，1.28)，P=0.02]。分析原因可能是：①Lyon(2013b)等[22]的研究中患者骨折类型均为闭合性，骨缺损及软组织损伤程度较开放性轻，相比之下骨形态发生蛋白的成骨优势并不明显；②该研究采用的骨形态发生蛋白载体(磷酸钙基质)和其他文献(可吸收胶原海绵)报道的不同，载体的劣势导致骨形态发生蛋白的生物利用度较低；③该研究中骨形态发生蛋白的剂量(2.0 g/L)较高，使用高剂量的骨形态发生蛋白伴随着并发症增加的风险，一定程度上会对骨折愈合产生消极影响。

考虑骨形态发生蛋白的剂量不同对结果的影响，故纳入其中3篇剂量为1.5 g/L的研究进行合并分析[18-20]。但Meta分析结果无明显改变，2组的愈合率比较差异无显著性意义[RR=1.19，95%CI(0.95，1.49)，P=0.13]。
对3篇仅包含开放性骨折的研究进行Meta分析[17-18, 20]，异质性检验提示存在不明显异质性(I2=27%，P=0.25)，故采用固定效应模型。结果显示骨形态发生蛋白组的愈合率显著高于对照组[RR=1.16，95%CI(1.04，1.30)，P=0.009]，2组愈合率分别为64.4%(316/491)和58.5%(203/347)，见图4。表明应用骨形态发生蛋白能够提高急性胫骨开放性骨折的愈合率。

2.2.2 二次干预率 6篇文献描述了二次干预的情况[17-21, 23]，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.52)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，骨形态发生蛋白组的二次干预率显著低于对照组[RR=0.64，95%CI(0.49，0.84)，P=0.001]，2组二次干预率分别为16.6%(89/536)和23.0%(91/396)，见图5。

2.2.3 硬件故障率 5篇文献报道了硬件故障[18-22]，各研究间异质性较小(I2=21%，P=0.27)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，骨形态发生蛋白组与对照组的硬件故障率比较差异无显著性意义[RR=0.83，95%CI(0.61，1.12)，P=0.22]，见图6。此外，考虑到骨折类型差异可能造成的影响，故剔除2项包含闭合性骨折的研究[19, 22]，结果显示无明显改变[RR=0.78，95%CI(0.57，1.07)，P=0.12]。

2.2.4 感染率 6篇文献报道了感染率[18-23]，各研究间存在较低异质性(I2=21%，P=0.27)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，骨形态发生蛋白组和对照组的术后感染率比较差异无显著性意义[RR=1.09，95%CI(0.83，1.42)，P=0.54]，见图7。

2.2.5 术后疼痛率仅2篇文献报道了疼痛率[18, 20]，研究间存在较高异质性(I2=60%，P=0.08)，故采用随机效应模型。结果显示骨形态发生蛋白组与对照组术后疼痛率比较差异无显著性意义[RR=0.92，95%CI(0.79，1.08)，P=0.30]，见图8。

2.2.6 水肿及肿胀率 3篇文献描述了局部水肿及肿胀的情况[18-19，22]，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.46)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，骨形态发生蛋白组与对照组的水肿及肿胀率比较差异无显著性意义[RR=0.94，95%CI(0.73，1.21)，P=0.65]，见图9。

2.2.7 异位骨化及软组织钙化率 4篇文献提供了异位骨化及软组织钙化的具体数据[18-19，22-23]。各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.46)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，骨形态发生蛋白组较对照组具有更高的异位骨化及软组织钙化率[RR=2.89，95%CI(1.40，5.95)，P=0.004]，2组发生率分别为13.8%(58/421)和3.8%(9/235)，见图10。此外，Govender等[20]的研究结果表示，在标准护理中添加骨形态发生蛋白不会增加偏远部位局部软组织钙化或异位骨化的发生率。然而，该研究没有提供具体数据，故未能纳入此次Meta分析。
2.2.8 骨折愈合时间 4篇文献对骨折愈合时间进行了相关描述[18， 20，22-23]，但由于缺乏详细数据，未能进行合并分析。GOVENDER等[20]的研究报道，1.5 g/L骨形态发生蛋白组骨折愈合时间明显短于对照组(P=0.002 2)，其50%患者骨折愈合时间相比对照组缩短39 d；RISTINIEMI等[23]的研究中，骨形态发生蛋白组的愈合时间明显短于对照组(P=0.002)，骨折愈合的患者在16周(P=0.039)和20周(P=0.022)均明显多于对照组；ARO等[18]的结果显示术后13周骨形态发生蛋白组的骨折愈合率高于对照组(60% vs. 48%)，但未达到统计学差异(P=0.054 1)；LYON等[22]的研究则表明两者在骨折愈合时间方面差异无显著性意义(P=0.476)。

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引言

材料方法

1.1 文献检索由2名研究者独立通过计算机检索PubMed、Elsevier、Web of Science、Cochrane Library、CNKI及万方等数据库建库至2020年2月发表的文献。以“bone morphogenetic protein，BMP，Osteogenic protein-1，tibial fracture，acute”为英文检索词，以“骨形态发生蛋白，胫骨骨折，急性”为中文检索词进行检索。对关键词逐一进行检索，采取主题词和自由词相结合的方式进行检索(bone morphogenetic protein OR BMP OR Osteogenic protein-1) AND(tibial fracture) AND (acute)，(“骨形态发生蛋白”OR“成骨蛋白1”)AND(胫骨骨折)AND(急性)，并手动检索纳入文献的参考文献。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：①研究类型：骨形态发生蛋白治疗急性胫骨骨折，并与一种或多种当前治疗标准进行比较的临床对照试验，文种仅限于中、英文；②研究对象：年龄18岁及以上，急性胫骨骨折的患者；③干预措施：采用骨形态发生蛋白或联合骨移植，对照组采用标准治疗或骨移植；④结局指标：至少包含其中一种结局指标的详细数据(愈合率、二次干预率、感染率、疼痛率、硬件故障率、水肿及肿胀率、异位骨化及软组织钙化率)。
排除标准：①病理性骨折；②胫骨平台骨折；③各治疗组病例数小于10；④随访不足6个月；⑤重复发表的文献。
1.3 文献筛选与质量评价首先由2名研究者根据纳入和排除标准分别独立对文献进行筛选，并根据统一的数据提取表独立提取文献中的数据，提取后进行交叉核对。然后，2名研究者独立阅读纳入的文献，并根据Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1的质量评价标准对纳入文献进行偏倚风险评估：①随机序列的产生；②分配方案隐藏；③对研究者和受试者设盲；④对测评者设盲；⑤结局数据不完整；⑥选择性报告研究结果；⑦其他来源偏倚。以上过程中如存在异议，均由第3名研究者进行裁决。
1.4 统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行Meta分析。纳入研究结果间的异质性采用卡方检验进行分析(检验水准设为α=0.1)，并结合I2定量判断异质性大小。当I2≤50%时，认为各研究之间存在同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当I2 > 50%时，认为各研究之间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。存在明显异质性时，采用亚组分析或敏感性分析等方法处理。此次研究数据均为二分类变量，采用相对危险度(RR)为效应分析统计量，并计算95%CI。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

讨论

随着交通事业及高空作业的迅速发展，各种事故引起的高能量性骨折发病率逐年上升。胫骨骨折较为常见，其中开放性胫骨骨折占所有开放性骨折的40%以上，常伴有对软组织(包括皮肤、肌肉和神经血管结构)的严重损伤[24]。这些骨折极易引发严重的并发症，如感染、畸形愈合和不愈合，增加了再入院和再手术的发生率。采用传统的骨折治疗方法，如髓内钉、钢板、骨移植、骨替代物等，仍然存在较高的失败率。骨形态发生蛋白具有促进细胞向成骨途径趋化、增殖和分化的作用，诱导和促进骨的生长和形成[25]。据报道，在骨科手术中应用骨形态发生蛋白还能够减少术后感染及疼痛[17, 21, 26- 27]。魏攀登等[14]及WEI等[15]的研究结果均提示骨形态发生蛋白未能明显提高开放性胫骨骨折的愈合率。然而，DAI等[13]的结果显示骨形态发生蛋白在骨愈合和降低翻修率方面更加有效。耿彬等[28]的Meta分析表明骨形态发生蛋白可以提高急性骨折的愈合率，并减少骨折后疼痛的发生。此次Meta分析首次同时纳入开放性及闭合性胫骨骨折病例，同时扩大样本量以增强说服力，并首次对异位骨化及软组织钙化、水肿及肿胀的发生进行深入分析。
根据此次Meta分析结果所示：①骨形态发生蛋白不能显著提高愈合率，但能降低二次干预率(翻修率)；②骨形态发生蛋白在减少术后疼痛、感染、硬件故障、水肿及肿胀等方面无明显作用；③骨形态发生蛋白显著增加了异位骨化及软组织钙化的发生率；④仅针对开放性胫骨骨折患者，骨形态发生蛋白显著提高了其骨愈合率。
此次研究发现骨形态发生蛋白提高了开放性胫骨骨折的愈合率，该结果与魏攀登等[14]及WEI等[15]的结论不同，此次研究纳入的样本量较小可能导致差异的产生。尽管如此，目前的研究尚存在样本量不充分的缺陷，因此对于能否提高开放性骨折的愈合率，仍有待商榷。开放性骨折相比闭合性骨折通常损伤更为严重，伴随较高程度的骨及软组织缺损，有学者认为骨形态发生蛋白治疗严重开放性创伤(Gustilo- Anderson Ⅲ型)相比较轻的开放性创伤(Gustilo-Anderson Ⅰ型)更有效[16]。同样，此次Meta分析结果也证实，相比损伤程度较轻的闭合性骨折，骨形态发生蛋白治疗开放性骨折的疗效更显著。据报道，Gustilo- Anderson Ⅲ型损伤与更高的翻修率相关[29]。此次研究中骨形态发生蛋白组的Gustilo-Anderson Ⅲ型损伤相比对照组较多(39.3% vs.35.5%)，然而翻修率却显著低于对照组，进一步证实了骨形态发生蛋白的有效性。
此次研究首次通过Meta分析发现异位骨化及软组织钙化的高风险与骨形态发生蛋白相关。根据骨形态发生蛋白商用产品的安全数据库，不良反应(红斑、压痛、肿胀和异位骨化)的发生率为1%-10%[30]。据报道，在治疗长骨骨不连和股骨头坏死的临床研究中，使用骨形态发生蛋白后异位骨化的发生率分别为17.8%和12.1%[30-31]，与此次Meta分析结果(13.8%)相当。同时，此次结果表明骨形态发生蛋白不会增加术后感染和疼痛，但BARCAK等[16]认为骨形态发生蛋白的载体装置可能会对伤口施加压力，导致坏死和感染。LYON等[22]认为严重不良事件、水肿和静脉血栓栓塞等与载体的潜在作用相关。此外，KWAK等[32]的动物研究表明骨形态发生蛋白的作用与载体无关。因此，寻找理想的载体仍然是今后研究的重点。
尽管目前证据尚未能确定骨形态发生蛋白在缩短骨折愈合时间方面的显著效果，但可见其具有一定潜在优势。骨形态发生蛋白的促愈合作用还存在剂量依赖性，GOVENDER等[20]的研究显示，对照组、0.75 g/L骨形态发生蛋白组和1.50 g/L骨形态发生蛋白组分别在治疗184，187和145 d观察到50%的患者骨折愈合。最近一项包含美国16个创伤中心数据的研究，比较了骨形态发生蛋白2与同种异体髂骨移植治疗胫骨骨折合并骨缺损的情况[33]，结果表明，骨形态发生蛋白组的放射学(58.3% vs. 81.8%)及临床愈合率(27% vs.54%)均低于对照组，然而平均治疗费用更高 (14 155美元vs. 9 086美元)[33]。相反，另一项欧洲的经济学研究报道，在英国、德国和法国，使用重组骨形态发生蛋白2治疗Gustilo-Anderson Ⅲ型开放性胫骨骨折分别为每个病例节省了5 673欧元、6 300欧元和6 341欧元[34]。需要寻找更为经济的骨形态发生蛋白来源，降低其使用成本，并对其使用剂量、使用时间、载体类型进一步研究，以优化和改进骨形态发生蛋白的治疗。
综上所述，在常规治疗基础上应用骨形态发生蛋白在一定程度上能提高急性胫骨骨折的愈合率(尽管未达到统计学上的显著差异，P=0.07)，并且能够显著减少二次手术干预；同时，较高的异位骨化及软组织钙化率与骨形态发生蛋白相关。针对复杂的开放性胫骨骨折，骨形态发生蛋白可作为一种优良的辅助疗法。
此次Meta分析的局限性：①纳入文献包含非随机对照研究，且部分研究未明确说明隐藏分配和盲法操作，存在一定的偏倚风险；②载体类型及骨形态发生蛋白的剂量均未统一，需要提高样本量并进行亚组分析；③许多独立变量因素影响骨折愈合，且各骨折类型治疗所固有的细微差异难以避免，目前文献数量有限，尚不能对各骨折类型进行亚组分析；④各研究间存在手术技术差异、时间统计差异、地域及人种差异等，增加了研究的异质性；⑤观察组与对照组的样本量差异较大，存在偏倚风险；⑥可能存在发表偏倚风险；⑦纳入的文献发表年限较早，缺少近5年的研究进展，且总样本量尚不充足，需要纳入更多大样本、多中心随机对照试验进一步分析。中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

骨形态发生蛋白治疗急性胫骨骨折的系统评价及Meta分析

Systematic review and meta-analysis of bone morphogenetic protein for the treatment of acute tibial fracture

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