聚乙醇酸-胰岛移植物埋植大鼠腿部肌肉治疗糖尿病

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0984

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (30): 4829-4834.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0984

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聚乙醇酸-胰岛移植物埋植大鼠腿部肌肉治疗糖尿病

谢万均¹，魏争²，宋纯²

¹大连市友谊医院，辽宁省大连市 116021；²哈尔滨医科大学附属第一临床医学院卫生部细胞移植重点实验室，黑龙江省哈尔滨市 150000

收稿日期:2018-05-28 出版日期:2018-10-28 发布日期:2018-10-28
通讯作者: 宋纯，硕士生导师，哈尔滨医科大学附属第一临床医学院卫生部细胞移植重点实验室，黑龙江省哈尔滨市 150000
作者简介:谢万均，女，1980年生，黑龙江省佳木斯市人，汉族，副主任医师，主要从事糖尿病方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(30570931)

Polyglycolic acid-islet compound transplantation into rat leg muscles as diabetes treatment

Xie Wan-jun¹, Wei Zheng², Song Chun²

¹Dalian Friendship Hospital, Dalian 116021, Liaoning Province, China; ²Key Laboratory of Cell Transplantation, Ministry of Health, Department of General Surgery, First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150000, Heilongjiang Province, China

Received:2018-05-28 Online:2018-10-28 Published:2018-10-28
Contact: Song Chun, Master’s supervisor, Key Laboratory of Cell Transplantation, Ministry of Health, Department of General Surgery, First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150000, Heilongjiang Province, China
About author:Xie Wan-jun, Associate chief physician, Dalian Friendship Hospital, Dalian 116021, Liaoning Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 30570931

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

聚乙醇酸：是典型的合成可降解聚合物，由乙交酯开环聚合制取，降解后生成羟基乙酸；由于羟基乙酸是三羧酸循环的中间代谢物，吸收和代谢机制明确，并且有可靠的生物安全性，因此聚乙醇酸及其共聚物作为组织工程支架材料具有良好的生物相容性，生物可降解性和降解可调性，而且可诱导某些基因的上调转录。

聚乙醇酸-胰岛移植物：将胰岛种植在经多聚赖氨酸处理的聚乙醇酸支架上，聚乙醇酸支架可为胰岛提供一个能附着的框架和代谢场所，延长胰岛在体外的存活时间，同时聚乙醇酸支架还可为胰岛体外生存提供良好的三维培养环境。

背景：胰岛移植是一种比较有效的糖尿病治疗方法，运用生物医学工程技术将生物材料引入胰岛移植，可保持胰岛活力，提高移植效率。

目的：将培养的聚乙醇酸-胰岛移植物移植到糖尿病受体大鼠肌肉内，观察聚乙醇酸-胰岛移植物治疗糖尿病的效果。

方法：取Wistar大鼠18只，采用腹腔注射链脲菌素方法建立糖尿病模型，建模成功后即刻随机分3组干预，对照组腿部肌肉注射生理盐水，实验1组腿部肌肉注射异种胰岛细胞，实验2组腿部埋植聚乙醇酸-异种胰岛细胞移植物。移植后3，7，14，21，30 d，检测各组大鼠血糖及胰岛素水平；移植后14，30 d，取实验组移植物标本，进行扫描电镜观察。

结果与结论：①实验1组、实验2组移植后3，7 d的血糖值明显低于对照组(P < 0.05)，实验2组移植后14，21，30 d的血糖值低于实验1组(P < 0.05)；②实验1组、实验2组移植后3，7 d的胰岛素水平明显高于对照组(P < 0.05)，实验2组移植后不同时间点的胰岛素水平明显高于实验1组(P < 0.05)；③扫描电镜显示，移植后14 d，实验组可见较多形态良好的胰岛细胞仍黏附于聚乙醇酸纤维支架上，胰岛细胞间可见呈细纤维交织成网状的细胞外基质形成，在胰岛细胞周围可见少量红细胞；随着埋植时间的延长，聚乙醇酸纤维支架开始降解，纤维支架逐渐断裂，长的纤维降解为短的纤维，30 d后最终支架层层脱落成碎片；④结果表明，聚乙醇酸-胰岛细胞移植能有效降低糖尿病大鼠的血糖水平，并提高血清胰岛素水平。

ORCID: 0000-0001-5388-7299(谢万均)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 聚乙醇酸, 胰岛, 糖尿病, 扫描电镜, 生物材料, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Islet transplantation is an effective method for diabetes treatment. Using biomedical engineering technology to introduce biomaterials into islet transplantation can maintain the vitality of islet and improve the efficiency of transplantation.

OBJECTIVE: To transplant the cultured polyglycolic acid (PGA)-islet into the muscle of diabetic recipient rats and to observe the effect of PGA-islet in the treatment of diabetes mellitus.

METHODS: A diabetic model was established in 18 Wistar rats by the method of intraperitoneal injection of streptozotocin, and the model rats were randomly assigned into three groups. In the control group, normal saline was injected into the muscle of the rat leg. In the experimental group 1, allogeneic islet cells were intramuscularly injected into the rat leg. In the experimental group 2, PGA-allogeneic islet cell graft was intramuscularly injected into the rat leg. At 3, 7, 14, 21 and 30 days after transplantation, blood glucose and serum insulin levels were detected in each rat. At 14 and 30 days after transplantation, graft specimens were taken from the experimental groups and observed by scanning electron microscopy.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) At 3 and 7 days after transplantation, the blood glucose levels in the two experimental groups were significantly lower than that in the control group (P < 0.05), while the serum insulin levels in the two experimental groups were significantly higher than that in the control group (P < 0.05). Compared with the experimental group 1, the blood glucose level in the experimental group 2 was significantly lower at 14, 21 and 30 days after transplantation, while the serum insulin level in the experimental group 2 was significantly higher at each time point after transplantation (P < 0.05). Under the scanning electron microscope, in the experimental groups, plenty of well-formed islet cells were adhered to the PGA fiber scaffold at 14 days after transplantation; a visible network of extracellular matrix with fine fibers formed in islet cells; and a small number of red blood cells were visible around the islet cells. With the extension of embedded time, PGA fiber scaffolds began to degrade and crack. Long fibers degraded into short fibers, and after 30 days, the scaffold layer was broken into pieces finally. All these findings indicate that the transplantation of PGA-islet can effectively reduce the blood glucose level and increase the serum insulin level in diabetic rats.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Polyglycolic Acid, Diabetes Mellitus, Islets of Langerhans, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

谢万均，魏争，宋纯. 聚乙醇酸-胰岛移植物埋植大鼠腿部肌肉治疗糖尿病[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(30): 4829-4834.

Xie Wan-jun, Wei Zheng, Song Chun. Polyglycolic acid-islet compound transplantation into rat leg muscles as diabetes treatment[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(30): 4829-4834.

图/表（结果） 4

参考文献

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引言

糖尿病是一种全球性疾病，国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)的最新数据显示，截至2015年全球共有4.15亿人患有糖尿病，其中中国约占1/4，达1.09亿人^[1]。众所周知，通过口服药物治疗、胰岛素治疗、血糖检测、控制饮食、适当运动及糖尿病教育，能够使血糖达标，可在一定程度上避免糖尿病急性并发症的出现，延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展，然而严格的血糖控制也会增加低血糖的风险。此外，长期使用胰岛素还会引起体质量增加、高胰岛素血症等不良反应。传统的治疗方法不能有效控制1型糖尿病或胰岛功能差的2型糖尿病患者的代谢紊乱，血糖波动还会加重慢性并发症的发生及发展。对于1型和一些胰岛功能差的2型糖尿病患者，胰岛移植是一种比较有效的治疗方法^[2-4]。

胰岛细胞移植可增加糖尿病患者体内胰岛素水平，有效控制血糖水平，避免血糖过高或波动较大，避免急性并发症的出现及延缓慢性并发症的发展，提高患者生活质量，延长生存期，进而达到根治糖尿病的目的。胰岛移植后，可根据血糖水平释放胰岛素，这样就可避免使用外源性胰岛素治疗所带来的低血糖和胰岛素抵抗。采用胰岛移植治疗糖尿病的疗效已被大家接受且认可，进行胰岛移植需要大量的胰岛细胞，这是进行这项治疗首先需要解决的难题。胰岛细胞要经过体外分离纯化后才能用于糖尿病的治疗，此时的胰岛细胞已失去了正常细胞间的网络结构，所以科研人员始终无法使移植的胰岛细胞能长期存活下去。

细胞及细胞外基质组成了机体的组织和器官，细胞外基质不仅对组织细胞起支持、保护、营养作用，而且还与细胞的增殖、分化、代谢、识别、黏着、迁移等基本生命活动密切相关，所以人们越来越重视对于细胞外基质的研究^[5]。此次研究将作为人造细胞外基质的聚乙醇酸细胞支架与胰岛细胞共培养，并埋植在糖尿病大鼠腿部肌肉内，利用聚乙醇酸的纤维网状结构、良好的生物相容性和高分子材料的降解性，为胰岛细胞提供临时的黏附生长和代谢活动框架，使细胞有效存活并分泌胰岛素，通过观察其治疗糖尿病的疗效，探索一种简单、安全且损伤较小的胰岛移植治疗糖尿病有效方法。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

讨论

目前，临床主要依靠药物控制糖尿病及其并发症的发展，而不能治愈糖尿病，近些年，外科减重手术应用于临床治疗糖尿病，但因有严格的适应证且产生近期或远期并发症，限制了其发展。胰腺移植可使糖尿病患者脱离外源性胰岛素^[10]，但胰腺供体来源匮乏和移植后并发症等风险限制了其临床应用。

胰岛移植是一种安全性高、创伤性小的微创手术，通过注射方法完成移植，达到精确控制血糖水平、脱离胰岛素治疗的目的，是治愈糖尿病的有效方法之一。与胰腺移植相比，胰岛移植能够避免手术引起的感染、出血、血栓形成等并发症的发生^[11]。胰岛移植的主要部位包括肾包膜、胰腺、腹膜、大网膜、脾、胃肠壁、睾丸、胸腺、肌肉、皮下、门静脉、眼前房、骨髓、脑室等^[12-14]。目前，胰岛移植在治疗1型糖尿病中的应用已取得了一定的临床效果^[15-18]。国际胰岛移植登记处的数据显示，移植后胰岛素撤离比例逐年上升^[19]。临床研究表明，高达60%的患者可在胰岛移植后5年仍然不依赖胰岛素治疗^[20]。2016年发布的首项胰岛移植Ⅲ期临床试验结果也证实了胰岛移植治疗1糖尿病患者的疗效^[21]。

目前胰岛移植治疗糖尿病的疗效已被全世界认可，但能满足供移植治疗需要的胰岛细胞数量却是全球科学家急切要解决的难题。有些人认为，异种胰岛移植是解决这一问题的有效手段^[22]。而异种胰岛移植进入临床还需要解决生理功能一致性、免疫排斥和防止跨种系感染发生3大关键问题^[23]。胰岛要经过体外分离纯化后，才能用于糖尿病患者的治疗，此时的胰岛已失去了正常的细胞间网络结构，所以科研人员始终无法使被移植的胰岛细胞长期存活下去。

细胞是生物体基本组成单位，细胞外基质是由细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子物质，主要是一些多糖和蛋白，或者是蛋白聚糖，形成精密有序的网状结构，使细胞与细胞、细胞与基质之间紧密联系，构成了各种组织和器官。鉴于细胞外基质在生理和病理过程中的重要作用，细胞外基质功能的研究已倍受关注。细胞外基质不仅仅包裹细胞，还是细胞完成若干生理功能必需依赖的物质。已知细胞的形态、运动及分化均与细胞外基质有关。细胞外基质还能结合许多生长因子和激素，给细胞提供众多信号，调节细胞功能。细胞外基质为构成组织提供了支架，是细胞附着的基本框架和代谢场所^[5]。运用生物医学工程技术将生物材料引入胰岛移植，用来保持胰岛的活力和提高移植的效率^[24]。目前较成熟的胶囊胰岛封装技术仍无法解决胰岛内血管化^[25-26]。

随着胰岛组织工程研究成为新的热点，将种子细胞种植在细胞生物支架上成为目前组织工程的研究内容之一^[27-28]，生物支架发挥了人造细胞外基质的作用^[29-32]，同时可承载细胞并构筑天然微环境，以生理方式释放治疗药物和通过呈递物质引导细胞定向生长和增殖^[33-34]。人工的细胞外基质即组织工程细胞支架的生物材料，一般必须具有以下的性能：①生物相容性好，在体内不引起炎症反应和毒性反应；②有可吸收性，能彻底地被自身组织所取代；③有可塑性，可塑为任意的三维结构，植入后在体内仍可保持特定形状；④表面化学特性和表面微结构利于细胞的黏附和生长；⑤降解速率可根据不同细胞的组织再生速率而进行调整；⑥有一定的力学性、可加工性及可消毒性。由于组织工程中细胞支架的作用是为细胞增殖营造环境，且应随着细胞的繁殖而逐渐降解、消失，将空间让位于细胞，在生理和体内环境下组成材料的高分子链能自动断裂，并由此形成的小分子能逐渐被机体代谢或吸收。一些高分子可降解生物材料，例如聚乳酸、聚乙醇酸及乳酸/乙醇酸共聚物等在组织工程中发挥了至关重要的作用^[35-41]。

此次研究即利用组织工程细胞支架的生物材料聚乙醇酸作为人造细胞外基质，与胰岛细胞共培养。为了使胰岛能更好地黏附于聚乙醇酸支架上，实验在聚乙醇酸支架上包被一层2 g/L多聚赖氨酸，可增加细胞黏附的内表面积，有利于细胞营养成分的渗入和代谢产物的排出，为胰岛在聚乙醇酸支架表面能黏附生长提供了适宜的微环境。多聚赖氨酸是由多个氨基酸片段通过共价键及范德华力等聚合而成，其良好的细胞吸附性已得到广泛应用，另外，氨基、羟基、酚胺基、羧基等有利于细胞的黏附与生长。所以利用多聚赖氨酸所含的氨基、羟基等模仿细胞外基质，可改善材料的表面活性及表面的黏附性，提高细胞的黏附能力，促进细胞的生长和繁殖。将纯度较高、细胞活性较好、并具有较高胰岛素分泌功能的胰岛细胞，在体外培养5 d(有支架组和无支架组)，以降低胰岛细胞的免疫原性，减少胰岛细胞对宿主的免疫排斥反应^[42]，然后移植到糖尿病受体大鼠腿部肌肉内，观察对糖尿病受体大鼠的治疗效果，在移植治疗过程中没有使用任何免疫抑制剂。

此次研究在3组糖尿病大鼠腿部肌肉中分别注射生理盐水、胰岛细胞悬液和聚乙醇酸-胰岛移植物，结果发现聚乙醇酸-胰岛细胞移植物移植后，糖尿病大鼠的血糖水平和胰岛素浓度都恢复了正常(即血糖<11.1 mmol/L，胰岛素浓度>0.5 μg/L)，治疗糖尿病的效果要优于对照组和实验1组。

扫描电镜下观察，聚乙醇酸纤维网状结构中有许多的胰岛细胞团，胰岛细胞团在纤维网状结构中成三维立体状态生长，使胰岛细胞能充分地吸收营养及排泄废物。作为人造的细胞外基质，聚乙醇酸纤维网状结构给胰岛细胞黏附生长提供了基本框架，起到支持和保护的胰岛细胞作用。移植后14 d，实验2组可见形态良好的胰岛细胞黏附在聚乙醇酸纤维支架上，细胞间可见到呈细丝状交织成网的细胞外基质形成，还可在胰岛细胞周围见到少量的红细胞，这是由于在移植时毛细血管被切断，从而使红细胞溢出的结果，同时也说明肌肉内的血液供应比较丰富，能够为支架上的胰岛细胞提供足够的营养；实验1组的胰岛细胞由于没有聚乙醇酸纤维支架的支持和保护，胰岛细胞团不能很好地分散而聚集成堆，使中心部位的胰岛细胞得不到营养的供应导致胰岛功能的丧失，移植后14 d电镜下未观察到胰岛细胞团。随着时间的延长，埋植后的聚乙醇酸纤维支架开始降解，纤维支架逐渐断裂，长的纤维降解为短的纤维，最终支架层层脱落成碎片，最终将代谢成为二氧化碳和水并排出体外。聚乙醇酸无毒，无刺激性，具有良好的亲水性生物相容性和控缓释性能。

关于胰岛移植部位的选择有很多，但大部分放置途径具有侵入性，操作复杂且必须入腹腔^[22]，因肌肉血液供应丰富、操作方便、易于愈合，故此次研究采用大鼠腿部肌肉作为移植部位，整个实验过程中未见感染。此次研究结果证明，聚乙醇酸-胰岛细胞移植物移植治疗糖尿病的效果较好，选择大鼠腿部肌肉作为移植部位，操作简便、安全且损伤小。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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