血小板中生长因子在口腔种植中促进软组织与硬组织愈合的效应

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0808

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
生长因子：当组织受伤后，血管即刻进行收缩，由纤维蛋白基质与血小板形成的血栓会堵住出血处以止血。接着，藉由补体系统的活化，促使血小板释放炎症物质，改变血管张力增加其通透性，从而释放出大量的生长因子，包括血小板衍生生长因子、转化生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、类胰岛素生长因子和骨形态蛋白等；这些生长因子会被释放到受伤部位，促使组织再生与修复，在愈合过程发挥着重要的作用。
浓缩生长因子：最新一代的血小板浓缩萃取物即浓缩生长因子(concentrate growth factors，CGF)，由于制备方法的升级，其被分离出的血液萃取物更加均质、黏稠、生长因子浓度更高，是一种具有独特属性的生物材料。

摘要
背景：血液中含有的大量的生长因子及血小板，具有再生与修复的潜力，近年的研究证实，血小板中的生长因子对受伤后软硬组织的愈合有促进作用。
目的：综述生长因子促进软硬组织愈合作用的研究进展及应用现状，为临床治疗提供可靠的依据。
方法：通过文献调查法，检索万方数据库和中国知网和PubMed在生长因子促进软硬组织愈合作用相关文献。中文检索词：血小板，生长因子，骨愈合，浓缩生长因子，种植；英文检索词：Platelet，growth factor，bone healing，concentrated growth factor，Planting。探讨生长因子的生物学特性，及其与软硬组织损伤修复的作用。
结果与结论：当机体发出受伤信号后，受伤处血管首先会即刻收缩，其次组织会释放纤维蛋白基质与血小板以形成血栓止血，同时还有大量的生长因子来刺激细胞有丝分裂、活化及促进骨细胞的生长与新生血管的形成。就目前来看，基于此原理而衍生出的血小板浓缩技术在临床上对于软硬组织的愈合有明显的促进作用，应用效果反映良好，但仍存在浓缩生长因子的制造差异、有效成分、剂量、时间、最适浓度以及血小板的稳定性等问题。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-9392-826X(王君玲)

关键词: 浓缩生长因子, 血小板, 生长因子, 骨愈合, 种植, 组织构建

Abstract:

BACKGROUND: A large number of growth factors in platelets hold the potential of regeneration and repair, which have been shown to promote soft and hard tissue wound healing.
OBJECTIVE: To review the research progress and application status of growth factors in promoting the healing of soft and hard tissues, and to provide basis for clinical treatment.
METHODS: WanFang, CNKI and PubMed databases were searched for the articles concerning growth factors promoting the healing of soft and hard tissues. The keywords were “platelet, growth factor, bone healing, concentrated growth factor, planting” in Chinese and English, respectively. The biological characteristics of growth factors and the relationship with the repair of soft and hard tissues were discussed.
RESULTS AND CONCLUSION: Once injury signaling is activated, contraction of the injured vessel will appear instantly, and then numerous fibrin and blood platelet productions form clots for hemostasis. Meanwhile, a variety of growth factors are released to stimulate cell mitosis and activation, as well as promote osteogenesis and angiogenesis. Thereafter, the platelet concentrated technology is developed, and clinical experiments have indicated its positive role in the healing of soft and hard tissues. However, there are still some problems to be solved, such as the manufacturing differences, active ingredients, dosage, time, optimal concentration of concentrated growth factor, as well as the stability of blood platelets.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Blood, Cytokines, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

王君玲，邵苗苗，何建亚，胡书海，李晓杰. 血小板中生长因子在口腔种植中促进软组织与硬组织愈合的效应[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(20): 3250-3255.

Wang Jun-ling, Shao Miao-miao, He Jian-ya, Hu Shu-hai, Li Xiao-jie. Growth factors in platelets promote soft and hard tissue healing in oral implantology[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(20): 3250-3255.

图/表（结果） 2

2.1 血小板中的生长因子促进愈合的作用机制就牙槽骨的创伤而言，无论是拔牙还是骨折，其前8周的愈合机制基本一致(表1)。

由此可知，骨创伤的类型及部位并不会影响较后期的骨组织的愈合状态^[2]。而经研究发现，在种植手术中，植体与骨发生的骨结合也经过了类似的过程，而差别主要在于对种植手术来说最重要的是临时基质及新生血管的形成，这取决于在植体表面能否出现骨的生成及再塑，即植体的存活率。因此，保证血液的供应及新生血管的形成对于软硬组织的愈合而言尤为重要，这个条件无论是在骨损伤还是种植手术中都是无可厚非的^[11]。无论是拔牙创还是种植手术在愈合的初期对于血液的供应及新生血管的要求，都是一样的严格。

以骨组织为例，当骨组织受伤后，血管即刻进行收缩，纤维蛋白基质与血小板迅速形成的血栓堵住出血处。接着，补体系统开始活化，血小板释放炎症物质以改变血管张力增加其通透性。与此同时，大量的生长因子例如转化生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子等会被释放至受伤部位^[12]，开始进行组织的修复。当然，不同结构组成的生长因子发挥的作用也各不相同。

2.2 血小板浓缩技术的研究背景 1974年，Ross等^[13]通过研究发现，血小板中所含的生长因子具有强效促进组织再生的功能。在随后的数十年中，国内外科学家针对生长因子进行了一系列试验，研究生长因子在愈合机制中所扮演的角色。

Arora等^[14]通过研究发现从人的血浆中可以分离出含有多种生长因子的富血小板血浆。1993年，Hood等^[15]将自体的全血离心后产生的凝胶与氯化钙和牛凝血酶混合，研究出一种含有高度浓缩的血小板及其纤维素原的改良纤维素凝胶，即“富血小板血浆凝胶”。研究发现，在凝血酶启动活化血小板后，大量的生长因子便会立即从血小板中被释放出来，发挥其促进软组织与硬组织愈合的作用。早期科学家对于富血小板血浆的研究和应用局限于促进软组织的愈合上，富血小板血浆凝胶只作为一种生物凝胶和屏障应用于临床。而富血小板血浆对硬组织的作用，包括剂量、安全性、效能等诸多问题，仍有待探讨。

2001年，Choukroun等^[16]在1代血小板浓缩技术，即富血小板血浆凝胶的基础上进行改良，研究制作出了2代浓缩血小板-富血小板纤维蛋白。富血小板纤维蛋白是由患者静脉血制作而成的一种富纤维蛋白凝胶，它在制备过程中无需任何生物添加剂的处理，即刻便能形成一种具有纤维网络结构的胶状凝块，大幅度减少了二次交叉感染的风险。而且在此过程中，一旦血小板被启动活化，大量生长因子，包括隐藏在其细胞因子中的白细胞，都会立即从颗粒细胞中被释放出来，同时针对炎症和止血发挥作用，减轻术后的疼痛和水肿，从而加速组织的愈合和血管的生成。组织学评估表明，富血小板纤维蛋白能够缩短骨形成的时间。

Saccol^[17]首先研发出来的浓缩生长因子是目前为止最新一代血小板浓缩技术。浓缩生长因子与富血小板纤维蛋白一样，均是由患者自体静脉血液制备而成，但两者的离心速度有所不同。富血小板纤维蛋白采用的是为时10 min的3 000 r/min的定速离心技术；而浓缩生长因子采用的是为时12 min的变速离心技术，离心速度是从2 400 r/min到3 000 r/min变化进行。因此，二者分离出的成分是有所差异的，后者能够准确效率将静脉血中的细胞分层，同时相比富血小板血浆与富血小板纤维蛋白技术，能够分离出浓度更高的生长因子，这包括血小板衍生生长因子、转化生长因子β、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子、骨形态发生蛋白及CD34干细胞等有效成分^[18]。

作为造血干细胞、髓系及淋巴系细胞的表面抗原，CD34干细胞在血管的维护与再生、组织的新生与修复及免疫调节等方面都起到了不可或缺的作用。由于浓缩生长因子中富含丰富的纤维蛋白凝块，因此其在愈合过程中能够显示出极强的再生力和多变性，尤其是当浓缩生长因子被压制成生物膜时，将具有更高的抗张强度、更多的生长因子、更好的黏性、更高的黏合强度以及更多含量的纤维蛋白，可以当做barrier membrane来使用^[19]。因此，浓缩生长因子生物膜常被当作隔膜在临床中被应用，甚至将其与骨移植物混合以加快软硬组织的愈合与重建。另外，浓缩生长因子的制备过程简单，无需任何生物添加剂(例如凝血酶或抗凝剂)的处理，是由患者的静脉血制作而成，因此不存在潜在的免疫原性的危险及交叉感染。

2.3 浓缩生长因子与自体纤维蛋白凝胶(autologous fibrin glue，AFG)的制备准备2支真空采血试管，其中一支含有硅涂层，将同一患者被采集的静脉血分别置于2支试管中；迅速将2支试管放入Medifuge离心加速机中(Silfradent，意大利，如图1A)，并经过2 400-3 000 r/min的变速离心；12 min后，含硅涂层的采血管里的血液被分为3层，分别是PPP、浓缩生长因子及含有血球细胞及凝血因子的红色细胞层(如图1B)；部分血清PPP被分离出以储存在特定器皿中；而含有丰富纤维蛋白、血小板、相关细胞及生长因子的浓缩生长因子将被分离并储在稀释的抗生素溶液中(如图1C)，以供临床应用，另外，将纤维蛋白凝胶压制成膜以作为屏障能加快手术区组织的愈合(如图1D)，在临床上的应用也较为广泛；最后，底层的红色细胞层因含有血小板、凝血因子等其他基本元素，可混合自体骨或其他生物材料，作为填料来使用。

除此之外，在经过同样离心过程的另一支真空采血管中的浓缩生长因子层则是以液态形式存在的，称为液态浓缩生长因子(Liquid Phase CGF，LPCGF)，如图1E)，即自体纤维蛋白凝胶(AFG)。有实验证明，将约 3 mL量的液态浓缩生长因子及CD34与动物骨粉或自体骨混合并静置5-10 min后能得到一种胶状骨粉团块(如图1F)，此种胶状骨粉团块是由骨粉颗粒与液态浓缩生长因子的纤维蛋白网络凝结而成的，因此具有一定的强度，即使使用一般的手术镊子也不容易将其打散，在临床操作上具有诸多优势；另外纤维蛋白交织的网络也会阻止软组织进入骨粉团块，加速软硬组织的愈合；其次，险^[20](图1)。

2.4 血小板在口腔种植中的应用血纤维蛋白凝胶分子呈立体网状三键式联结结构，从而能够快速有效的聚集血小板、白细胞及促进软、硬组织愈合的各类生长因子集合，同时通过引导新血管形成、免疫调节和获取干细胞等途径，达到促进软、硬组织再生及修复效果。

Jang等^[21]通过动物实验证明了富血小板血浆对种植体周围的骨形成有促进作用。Boyne等^[22]将血小板中的生长因子作用于上颌窦提升术，证实了其有骨诱导的作用。Lee等^[23]将重组人骨形态发生蛋白2添加到Bio-oss中，并行即刻种植手术，发现其有增强骨重建的作用。Zechner等^[24]通过将富血小板血浆放置在猪的下颌牙的种植体周围，发现富血小板血浆有促进骨与种植体早期愈合的作用。Weibrich和Gnoth等^[25]通过用不同浓度的血小板来刺激人的成骨细胞，发现血小板对成骨

细胞的增殖率有依赖作用。Toffler等^[26]对110例在行上颌窦提升术的同时植入富血小板纤维蛋白的患者进行长期观察，发现在这110例中，上颌窦的高度均有提升，并最终取得良好的骨愈合效果。

除此之外，将富血小板纤维蛋白应用于牙周手术中既能促进牙周炎中骨缺损的重建，同时也能提高牙周软组织的附着。Thorat等^[27]对已有牙槽骨缺损的慢性牙周炎患者行翻瓣手术及刮治，并应用富血小板纤维蛋白，同时设置对照组进行对比观察。结果发现实验组牙周的探诊深度、附着水平及影像学参数均优于对照组，且探诊深度和上皮附着水平有明显提升。Sharma等^[28]也在临床工作中将富血小板纤维蛋白应用于根分叉翻瓣刮治的病例，发现比传统的单纯刮治方法获取了更加良好的组织愈合效果。经研究证实，富血小板纤维蛋白在已形成骨缺损的牙周炎治疗手术中能够降低手术难度、提高手术成功率、缩短愈合时间，加大新骨的再生及骨密度增加的可能性，对于在患有牙周炎的骨缺损的种植手术中提供了依据及可能。

2.5 浓缩生长因子对软、硬组织愈合的作用

2.5.1 骨组织再生当患者的牙齿被拔除后，余留的牙槽骨由于生理性改建，常常在高度和宽度上吸收较多，造成最终骨量不足的情况，从而严重影响后期的修复效果。因此，在临床上常用引导性骨再生(guided bone regeneration，GBR)、牵张成骨、上颌窦提升术等方法来弥补骨量的不足，李琦等^[29]在实验中证实了富血小板纤维蛋白的骨愈合促进作用，但就稳定性而言，比新一代的浓缩生长因子较差。而浓缩生长因子为了尽可能的保存纤维蛋白生长因子、血小板及其他有效成分，是在非常严谨的条件及环境下进行制备操作的，因此，浓缩生长因子在促进软组织、硬组织愈合方面的能力更加卓越。

2.5.2 颌窦提升通常，上颌窦穿孔是在上颌窦提升术中最常见的并发症，Nkenke等^[30]曾于报道中提到，因在上颌窦提升术中植骨从而发生黏膜穿孔的概率比不植骨更大。为了证明富自体浓缩生长因子纤维蛋白凝胶不仅具有成骨性，当与自体骨混合应用时还能加快组织的愈合，Dong-Seok等^[31]在上颌窦底提升术中将富自体浓缩生长因子纤维蛋白凝胶与引导性骨再生和GTR联合应用，结果发现正常为6-9个月的上颌窦提升术的愈合时间在应用了纤维蛋白凝胶后被缩短至4个月，显著缩短了组织愈合的时间。而且，在应用浓缩生长因子纤维蛋白凝胶进行上颌窦提升的过程中，无需其他添加剂及生化材料的应用，因此不存在潜在的免疫原性的危险及交叉感染。

除此之外，Cavicchia等^[32]也通过实验证实了浓缩生长因子能够有效的保护上颌窦膜，在上颌窦提升术中应用浓缩生长因子，不仅能够减少黏膜穿孔的概率，还能促使黏膜在穿孔后迅速开始闭合和修复，明显降低了上颌窦提升术在临床中应用的风险和隐患。

2.5.3 重塑上颌骨既然富自体浓缩生长因子纤维蛋白凝胶能够促进组织的愈合，那么设想直接将富自体浓缩生长因子纤维蛋白凝胶作为骨移植的替代物来应用会不会有同样的效果？Sohn等^[31]就在上颌窦的骨重建术中把富自体浓缩生长因子纤维蛋白凝胶作为骨移植物的替代来应用，即在术后将浓缩生长因子纤维蛋白直接填入创口内，而在术后3个月，明显可以看到在窦腔内已经形成了相当成熟的骨质。由此可见，在上颌窦重建术中置入浓缩生长因子纤维蛋白及生长因子，可快速诱导新骨的生成，而且由于sinus的生物膜自身兼有骨膜功能，更加快了其对骨再生的促进作用。除此之外，在其他诸多研究中也证实了，浓缩生长因子在种植手术中的骨再生及重塑作用也是十分迅速且高效的^[33]。

2.5.4 修复牙周骨缺损经研究发现，浓缩生长因子是呈立体的三维网状联结式结构，因此能够快速有效的形成细胞支架以聚集血小板、白细胞及促进软硬组织愈合的各类生长因子，使其在短时间内集合。同时，这种三维网状式结构的浓缩生长因子还能促使人牙龈成纤维细胞发生黏附与增殖，因此有望形成一种新式的生物支架材料应用于组织工程的重建中^[34]。除此之外，将浓缩生长因子应用于种植手术中，在诱导干细胞分化的同时还能与机体骨发生骨结合，从而缩短了种植体骨结合的时间，提高了种植体骨结合的成功率。同时，还能有效的减少不良及排斥反应的发生率^[35]，使种植修复的效率及效果得到显著提升。

2.5.5 软组织修复应用研究证明，在牙周组织缺损的临床修复中实施引导性组织再生手术时，富自体浓缩生长因子纤维蛋白凝胶压制的凝胶薄膜可替代术中生物膜，并减轻出血倾向，减少炎症发生。在一项为保存患牙而进行的骨移植及牙周手术中，Sohn等^[31]将富自体浓缩生长因子纤维蛋白压制成薄膜，结果发现患牙周围建立了正常的牙周附着。他们认为富自体浓缩生长因子纤维蛋白可以为残余的牙周膜细胞提供生长因子并诱导其发生增殖，快速促进软组织愈合。

2.6 血小板浓缩技术的不足及改进目前，血小板浓缩技术在临床上的应用效果反映良好，对于软组织、硬组织的愈合有明显的促进作用，但尚有以下问题需要解决：

(1)浓缩生长因子的制造差异：自体浓缩生长因子均是由研究者自己分离制备的，存在着时间、方法、设备上的差异，从而造成结果的不近相同。因此，应该统一标准，这样才能得出可靠的结论。

(2)已有大量实验研究及临床实例证明了浓缩生长因子对促进软、硬组织的良好效果，但其对于软、硬组织具体的作用机制，其有效成分、剂量、时间、最适浓度等问题仍不清楚。下一步应该开展更进一步的动物实验研究及临床试验研究，并对临床病例进行长期随访及分析，从而得出可靠的结果及结论，为以后的临床应用提供安全、可行的治疗方法。
(3)血小板的稳定性：血小板具有不稳定性，容易受到外来刺激而被破坏，因此如何在抽血、存放、摇匀的过程中保证血小板的稳定性，从而不影响临床结果，还需要进行深入的研究。

(4)对于浓缩生长因子在人体内的代谢途径及时间还有待检测，而且其对于软、硬组织缺损的促进作用的远期效果还有待跟踪观察。需要不断深入研究和丰富临床数据。

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引言

随着整形外科、运动医学、牙周病学、口腔颌面外科、种植学的不断发展进步，能促进软、硬组织愈合的血小板浓缩物的开发成为新的研究热点，且在临床上被越来越广泛的运用。其研究的主体主要是存在于血浆和血小板中的生长因子，这些生长因子能在软、硬组织愈合的过程中发挥促进作用，加快细胞增殖和新生血管形成的进程。

对于通过血小板萃取生长因子的研究主要历经了3个阶段：富血小板血浆、富血小板纤维蛋白及浓缩生长因子^[1]。血小板浓缩物的初代是富血小板血浆，有较好的软组织促进愈合作用，对于硬组织的作用略次，而且在其制备的过程中必须要有生物化学添加剂(即氯化钙以及牛凝血酶)的混合，才会发挥其作用。因此，富血小板纤维蛋白(platelet-rich fibrin，PRF)作为下一代血小板浓缩物被Choukroun等^[2]研发出来。它的制备过程简单，而且无需任何生物添加剂的处理，是由患者的静脉血制作而成，因此不存在潜在的免疫原性的危险及交叉感染。最当前的血小板浓缩物是由Sacco发明的浓缩生长因子，它的制备过程更加严谨，因此得到的血液萃取物更加饱和、均质、浓度更高，其对软、硬组织的愈合促进作用也被进一步加强^[3]。

近年来，随着口腔种植学的不断研究发展，其适应证越来越广泛，某些存在骨组织或软组织损伤的病例，在临床中也能取得良好的修复效果，因此，具有促进软硬组织愈合作用的浓缩生长因子血纤维蛋白凝胶被不断的研究发展，并广泛应用于临床中。经研究发现，由于浓缩生长因子血纤维蛋白凝胶分子呈三键式立体网状结构，因此能够快速有效的将血小板、白细胞及促进软、硬组织愈合的各类生长因子集合^[4]，同时通过引导新血管形成、免疫调节和获取干细胞等途径，达到促进软、硬组织再生及修复效果^[5-10]。因此，对于在口腔种植中出现的骨量不足、上颌窦过低及种植后的牙周软组织等问题，能够进行有效的治疗和修复，在临床上具有广阔的应用前景。

文章综述了生长因子促进软组织和硬组织愈合作用的研究进展及应用现状，为临床治疗提供可靠的依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程