肌肉减少症与骨质疏松的相关性：研究与应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0380

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (32): 5222-5227.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0380

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肌肉减少症与骨质疏松的相关性：研究与应用

马剑雄1，2，3，匡明杰1，2，何伟伟1，2，陈恒亭1，2，王颖1，2，孙磊1，2，卢斌1，2，田爱现1，2，王岩1，2，董本超1，2，柏豪豪1，2，崔玉红3，马信龙1，2

1天津大学天津医院骨科研究所，天津市 300211；2天津市天津医院骨科研究所，天津市 300211；3天津大学机械学院天津市 300072

收稿日期:2018-04-20 出版日期:2018-11-18 发布日期:2018-11-18
通讯作者: 马信龙，硕士，教授，主任医师，天津医院骨科研究所，天津市300211；天津市骨科研究所生物力学研究室，天津市 300211
作者简介:马剑雄，男，1980年生，甘肃省兰州市人，回族，2015年天津大学毕业，博士，副研究员，主要从事骨科生物力学与医学工程研究。
基金资助:
国家自然科学基金(11772226，1572154，1571723，1673994)；天津市卫生局科技攻关项目(2014KY31)

Association of sarcopenia with osteoporosis: research and application

1Orthopedic Institute of Tianjin Hospital, Tianjin University, Tianjin 300211, China; 2Tianjin Orthopedic Institute, Tianjin 300211, China; 3School of Mechanical Engineering, Tianjin University, Tianjin 300072, China

Received:2018-04-20 Online:2018-11-18 Published:2018-11-18
Contact: Ma Xin-long, Master, Professor, Chief physician, Orthopedic Institute of Tianjin Hospital, Tianjin University, Tianjin 300211, China; Tianjin Orthopedic Institute, Tianjin 300211, China
About author:Ma Jian-xiong, PhD, Associate researcher, Orthopedic Institute of Tianjin Hospital, Tianjin University, Tianjin 300211, China; Tianjin Orthopedic Institute, Tianjin 300211, China; School of Mechanical Engineering, Tianjin University, Tianjin 300072, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 11772226, 1572154, 1571723 and 1673994; a grant from the Science and Technology Research & Development Project of Tianjin Health Bureau, No. 2014KY31

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
肌肉减少症：是新型老年综合征，主要表现为与增龄相关的进行性、全身肌量减少和/或肌强度下降或肌肉生理功能减退，其降低患者生活质量，增加老年人的住院率，给患者、家庭及社会带来沉重的负担并且其病因复杂。肌肉减少症和许多疾病具有相关性，其中，和骨质疏松的联系近期受到广泛重视。
失用性骨骼肌萎缩：是肢体在固定及失重状态下发生的一系列的生理、生化、形态学及功能的变化。表现为肌纤维由慢速型(1型)向快速型(2型)的转变、肌肉蛋白合成代谢减弱、分解代谢增强、肌蛋白丢失、肌质量的减少、肌纤维横截面积的减少、毛细血管容量下降、血液供应减少、肌收缩力下降等。

摘要
背景：随着人口老龄化加剧，肌肉减少症越来越受到学界关注。而越来越多的研究表明肌肉和骨骼、肌肉减少症和骨质疏松之间存在较高的相关性。
目的：文章就肌肉减少症与骨质疏松间相关性做一综述，以提示防治其中一种疾病时不要忽视另一种疾病在其中的重要作用。
方法：以“肌肉减少”、“肌肉减少症”，“骨质疏松”，“骨量减少”为中文关键词，“sarcopenia”、“muschlar atrophy”、 “osteopenia”、“osteoporosis”为英文关键词，在万方、中国知网、维普、PubMed、Embase、Medline等数据库检索有关肌肉减少症和骨质疏松的文章。检索时间为建库至2017年12月，纳入文献类型为期刊论文、会议文献、学位论文、综述。初检得到1 479篇文献，其中英文文献1 374篇，中文文献105篇，按照纳入与排除标准最终纳入50篇文献进行归纳总结。
结果与结论：①肌肉和骨骼共同受机体多种因素的调节，骨骼所承受的肌肉力学刺激对其发育和功能维持有着重要的作用；②骨骼系统具有调节肌肉的作用，成骨细胞或骨细胞分泌的因子均可能对肌肉有调节作用；③除维生素D、睾酮与皮质激素外，肌肉与骨骼的生长代谢还受着许多激素的共同调节，如生长激素、雌激素等。当体内这些激素的水平发生改变，骨骼和肌肉均可出现异常症状；④肌肉减少症与骨质疏松症相互影响、紧密关联的机制较为复杂，包括肌肉收缩力学负荷对骨骼的影响，以及肌肉与骨骼间复杂精密内分泌调控的生物学机制；⑤探讨老年人群肌肉减少症与骨质疏松的相关性，对防止中老年人在增龄过程中跌倒骨折可以提供参考依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-0843-9953(马剑雄)

关键词: 肌肉减少症, 骨质疏松, 骨肌单位, 活动障碍综合征, 骨量, 骨密度, 体液调节, 分子通路, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: As the increase in number of older adults, sarcopenia has drawn more and more attention. Importantly, high relevance exists in bone and muscle, osteoporosis and sarcopenia.
OBJECTIVE: To review the relationship between sarcopenia and osteoporosis in order to remind when preventing and treating one of the diseases cannot neglect the important role of another disease.
METHODS: Databases of WanFang, CNKI, VIP, PubMed, Embase and Medline were searched with the keywords of “sarcopenia, muscular atrophy, osteopenia and osteoporosis” in English and Chinese, respectively for the literature concerning sarcopenia and osteoporosis published before December 2017. The types of literature included journal article, conference literature, dissertation and review. Initially 1 479 articles were retrieved involving in 1 374 English and 105 Chinese articles, and finally 50 eligible articles were enrolled for summation based on the inclusion and exclusion criteria.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) Muscles and bones are co-regulated by various factors, and the muscle mechanical stress plays an important role in the development and maintenance of the bone. (2) Skeletal system possesses a regulatory effect on muscle, also includes osteoblasts and cytokines secreted by osteocytes. (3) Except for vitamin D, testosterone and corticosteroids, muscle and bone are collectively regulated by oestrogen and growth hormone, suggesting that abnormal changes in these hormones will lead to bone and muscle dysfunction. (4) The mechanism between osteoporosis and sarcopenia is very complex, including the effect of muscle contraction on bone, and endocrine regulation between bone and muscle. (5) Studying on the relevance between osteoporosis and sarcopenia is of instructive significance for the prevention of fractures following falls in older adults.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Muscle, Skeletal, Osteoporosis, Fractures, Bone, Bone Density, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

马剑雄，匡明杰，何伟伟，陈恒亭，王颖，孙磊，卢斌，田爱现，王岩，董本超，柏豪豪，崔玉红，马信龙. 肌肉减少症与骨质疏松的相关性：研究与应用[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(32): 5222-5227.

Ma Jian-xiong1, 2, 3, Kuang Ming-jie1, 2, He Wei-wei1, 2, Chen Heng-ting1, 2, Wang Ying1, 2, Sun Lei1, 2, Lu Bin1, 2, Tian Ai-xian1, 2, Wang Yan1, 2, Dong Ben-chao1, 2, Bo Hao-hao1, 2, Cui Yu-hong3, Ma Xin-long1, 2. Association of sarcopenia with osteoporosis: research and application[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(32): 5222-5227.

图/表（结果） 3

2.1 文献检索结果计算机初检得到1 479篇文献，其中英文文献1 374篇，中文文献105篇，根据标题、摘要及正文内容进行进行初筛，排除研究目的与文章无关及内容重复文献1 429篇，共保留50篇文献进行归纳总结。见图1。

2.2 肌肉与骨骼的相互联系肌肉骨骼均起源于中胚层，有着共同的间质前体，因此肌肉和骨骼会受到某些相同的遗传因素的调控；二者在运动功能上紧密关联，肌肉是骨与骨连接的纽带，与骨的生长和发育密切相关。肌肉和骨骼作为运动系统的两大重要组成部分，共同受机体多种因素的调节^[10]。在生长发育过程中肌量与骨量密切相关，骨量和肌力的增加几乎同步进行，人体生长期时二者均增加，青壮年时期步入停滞期，最后进入减少期^[11]。在一项对双胞胎的研究中，发现体质量和骨密度之间的关系被是受遗传因素的影响，而脂肪量和骨密度之间的关系不受遗传因素影响^[12]。骨和肌肉间不仅在解剖上联系紧密，而且在功能和发育上密不可分。

2.3 肌肉与骨的相互调控

2.3.1 肌肉对骨的调控 1960年前，认为骨的生理模式主要是刺激-效应细胞-健康/疾病，决定人体骨骼强度的主要是非机械性因素对成骨细胞和破骨细胞这两个效应细胞的作用，进而发生成骨和骨吸收；显然，这种模式不仅忽视了机械性因素对骨质和骨强度的作用，也未重视组织和器官对骨骼的影响。认识到该模式的缺陷与不足，犹他大学医学院组织研究者们对骨生理模式进行研讨并改进，创立犹他骨生理模式^[13]。使骨组织变形的外力作用中，主要由肌肉收缩产生^[14]；当骨应变超过骨重建阈值时，骨就会进入保留模式使骨吸收和形成平衡，骨得以保留；而当其低于骨重建阈值时，比如肌肉减少症患者，骨就会进入废用模式，骨的吸收多于形成，使骨量减少。也就是说，骨骼所承受的肌肉力学刺激对其发育和维持有着重要的作用。有文献对涉及肌肉和/或骨骼机械转导的分子通路进行总结，通过表1可以看出骨骼与肌肉这两种组织在力学传递方面有许多相似之处^[15]。

人体运动时，以肌肉收缩产生的力为主的应力系统开始对骨产生影响，在保证骨骼的健康方面有着重要的作用。Qin等^[16]通过对脊柱损伤患者进行电刺激诱导肌肉收缩，进而减少骨质丢失的研究，提出肌肉收缩可减少破骨细胞生成，促进成骨细胞增殖，其机制可能与血清Ⅰ型胶原蛋白c端端肽、核因子kB活性受体的量相关。与之相对应的是Edwards等^[17]发现，如若习惯性的运动缺失，像卧床、瘫痪等则会引起快速大量的骨矿质的丢失。

骨骼肌不仅通过力学作用对骨骼产生影响，还能通过化学作用对骨骼发挥作用。化学作用主要是指肌肉产生的化学物质可能通过旁分泌或内分泌机制作用于成骨(前体)细胞破骨细胞或骨细胞，促进成骨和/或抑制破骨。MyoD和Myf5基因敲除小鼠由于缺乏骨骼肌，小鼠胚胎在母体子宫内无自主活动能力，出生后难以存活，骨骼表现为矿化不良，且新生骨中的破骨细胞数量增多，提示肌肉可能促进骨骼发育的作用^[18]。由肌肉产生的骨诱导因子和FAM5C是重要的分泌型骨形成因子，肌肉产生的其他内分泌因子包括类胰岛素1号增长因子、白细胞介素6、白细胞介素7、白细胞介素15、脑源性神经营养因子和成纤维细胞生长因子2等均可能影响骨代谢^[19]。肌肉运动后产生的鸢尾素则可能通过Wnt-catenin 通路促进成骨细胞分化和RNKL/RNK途径抑制破骨细胞形成^[20]。

2.3.2 骨骼对肌肉的调节骨骼系统具有调节肌肉的作用，如成骨不全的患者表现为肌肉萎缩。成骨细胞或骨细胞分泌的因子，如骨钙素、类胰岛素1号增长因子、硬骨素、成纤维细胞生长因子23、前列腺素E2等，均可能对肌肉有调节作用^[14]。骨钙素对肌肉会产生同化作用，骨骼中产生的骨钙素可能通过GPR6A/AMPK/ mTOR/S6激酶途径调节肌量和功能^[21]。骨钙素还可能影响糖脂和能量代谢进而影响肌肉功能。异性因子羧基化骨钙素可部分修复功能受损的肌肉^[21]。类胰岛素1号增长因子不仅可由肌细胞产生，骨细胞和成骨细胞也可生成，它可激活骨骼肌PI3K/Akt 通路^[22]。在敲除骨细胞类胰岛素1号增长因子的小鼠中，类胰岛素1号增长因子的mRNA表达在骨骼和肌肉中分别中减少了65%和59%，虽然其在肌肉中的减少并不是关键性的，肌纤维形态并未改变，但是细胞核的大小和数量却发生改变^[23]。经典的Wnt信号通路的激活是肌肉分化所必需，骨细胞分泌的硬骨素和Ihh等对Wnt信号通路有调控作用，表明骨细胞可能远程调节肌细胞的分化^[24]。骨细胞和成骨细胞分泌的成纤维细胞因子23具有抑制肾小管重吸收磷和降低1α羟化酶活性的作用，可导致低磷血症和活性维生素D水平过低，由此会影响肌肉的代谢和功能^[25]。此外，骨骼细胞中的特异性间隙连接蛋白Connexin43可直接参与肌肉生长和功能的调控^[26]。但究竟骨骼对肌肉的影响是如何通过机械应力和生物因子共同协调发挥作用的，仍有待深入研究。

2.4 肌肉与骨骼的激素调节

2.4.1 维生素D 又称为抗佝偻病维生素，属于脂溶性维生素。它对骨盐代谢的调节及保持肌肉和骨骼的正常功能有重要作用。血清维生素D缺乏对老年人来说是一个常见的健康问题，它可以导致身体活动能力变弱、增加跌倒的概率、同时也使骨折风险增大^[27]。人骨骼肌细胞表面有活性维生素D受体，其受体的类型对骨骼肌的收缩力和骨盐密度有重要影响^[28]。25-(OH)D是维生素D在体内最主要的循环形式，常作为反映体内维生素D营养状况的指标。有研究发现，25-(OH)D浓度≥20 μg/L的人群下肢骨骼肌肉功能和力量好于25-(OH)D浓度小于20 μg/L的患者^[28]。在来自29个国家的多中心试验中也发现，绝经后患有骨质疏松症的女性(1.3%亚裔)，血清25-(OH)D水平和骨密度关系密切^[29]。

2.4.2 睾酮睾酮又称睾丸素，由男性的睾丸或女性的卵巢分泌，肾上腺也可分泌少量睾酮。有研究发现性腺功能减退的青年及老年男性睾酮水平降低，继而骨量减少、骨质疏松，骨折发生率也因此明显增加^[30]。对前列腺癌患者的研究表明，雄激素阻断治疗可以抑制睾酮产生，因此可控制肿瘤的生长，但却导致骨质疏松并增加骨折的发生^[31]。此外，也有研究报道，雄激素阻断也可导致肌量的丢失、肌力减弱、身体活动能力衰退^[32]。LeBlanc等^[33]通过队列研究，最终测定了1 183名老年男性的性激素水平、身体成分和身体活动能力，发现若体内内源性睾酮含量较高，则老年人肌量的丢失会减少、下肢功能的减退会减缓。

2.4.3 糖皮质激素糖皮质激素影响着肌肉的代谢与生长。Hallangerås等^[34]在研究中，给小鼠连续7 d注射皮质醇，每天检测小鼠体质量和肌肉含量，发现实验组小鼠肌肉萎缩，尿中3-甲基组氨酸含量升高，与此相一致的是存在肌蛋白降解，并且发现泛素化mRNA，泛素化蛋白酶体C8亚单位，接合酶E214k等泛素化组分均升高，推测糖皮质激素可能通过泛素化途径来影响肌肉的代谢。并且有研究表示，注射米非司酮的大鼠可以阻断脓毒症引起的肌肉量的升高和肌纤维蛋白质分解^[35]。同时糖皮质激素对骨组织细胞的分化、增殖与凋亡发挥着至关重要的作用。在生理浓度下，糖皮质激素调节成骨细胞的分化，刺激成骨细胞分泌Wnt信号通路相关蛋白，来激活经典Wnt信号通路，上调成骨细胞分化相关因子，使多能干细胞成骨分化^[36]。而外源性的糖皮质激素则主要会导致骨质疏松的发生。即使小剂量糖皮质激素也会对骨组织造成影响，当每日泼尼松龙的治疗剂量>7.5 mg 则可以引起骨质显著流失^[37]。其具体机制虽不清楚，但有研究发现糖皮质激素可抑制成骨细胞分化和功能并且诱导其凋亡，进而抑制骨组织发育^[38]。高水平的糖皮质激素通过糖原合成酶激酶3β泛素化功能和蛋白酶β-catenin 蛋白等可溶性拮抗因子致使间充质干细胞成骨分化下降，同时大剂量糖皮质激素也增加了过氧化物增殖物激活受体，促进间充质干细胞的成脂分化^[39]。另一方面，成骨分化重要调节因子骨生成蛋白2，糖皮质激素抑制其下游信号，干预成骨分化。糖皮质激素致骨质疏松与骨组织细胞的凋亡机制相关，糖皮质激素还可以中断成骨细胞周期亦或是通过诱导的促凋亡激酶Pyk2和JNK的活化，诱导细胞凋亡^[40]。而对于破骨细胞，糖皮质激素诱导的其数量以及活性的上升^[41]。综上，糖皮质激素可通过抑制成骨细胞的生长周期，甚至诱导其凋亡来减少骨的生成，同时增加破骨细胞活性，加快骨量减少。

除了上述的维生素D、睾酮与皮质激素外，肌肉与骨骼的生长代谢还受着许多激素的共同调节，如生长激素、雌激素等。当体内这些激素的水平发生改变，骨骼和肌肉均可表现出相应症状，但由于骨骼和肌肉对于同一激素的敏感性并不相同，其中一者可能更早地表现出相应症状，这就为临床的早期诊断提供了机会，阻断骨骼和肌肉病变的进程，或是尽早预防、诊治另一者的病变。

2.5 肌肉减少症和骨质疏松相关性肌肉减少症和骨质疏松症是增龄过程中两种较常见的病症，常同时出现。越来越多的证据表明肌肉减少症和骨质疏松症之间有很多相似点，比如：对某些激素分泌减少的反应、炎性因子的活跃性增加^[14]。

多数大样本横断面研究显示，女性骨骼肌量与骨密度呈正相关，肌肉含量下降是骨质疏松症的重要危险因素。Miyakoshi等^[42]调查40-89岁的2 400名日本女性，发现肌肉减少症在骨密度正常、骨量减少、骨质疏松的受试者中的检出率分别为10.4%，16.8%和20.4%，从而得出肌肉减少症和骨质减少以及骨质疏松症存在显著的相关性的结论。在对313名髋骨骨折的女性肌肉状况和骨质疏松状况的检测中发现，肌肉减少症患者为58%，骨质疏松者占74%，试验数据表明肌肉减少症与骨质疏松呈明显正相关关系^[43]。

肌肉减少症和骨质疏松症具有相关性不仅存在于女性中，男性也不例外。Go等^[44]调查了韩国1 397名老年男性，通过检测受试者四肢肌肉量，以及腰椎、股骨和股骨颈的骨密度，发现肌肉减少症和骨密度的减低存在相关。Pereira等^[45]通过使用双能X射线吸收仪并以2010年欧洲老年肌肉减少症工作组对肌肉减少症的定义标准诊断肌肉减少症，对198名60岁以上男性的骨密度和是否患有肌肉减少症进行评估，发现肌肉减少症前期和肌肉减少症对骨密度减少存在影响。Verschueren等^[46]为了探索肌肉减少症和骨质疏松症之间的关联性，检测了679个40-79岁的欧洲男性，发现患有肌肉减少症的男性较无肌肉减少症男性更易患骨质疏松症。国内有关肌肉减少症和骨密度相关性的研究报道较少。帅波等^[47]研究武汉地区中老年男性肌肉减少症与骨密度的相关性，发现武汉地区中老年男性肌肉减少症与低骨密度和骨质疏松症密切相关。

2.6 肌肉减少症和骨折的相关性骨折严重影响患者身心健康，并给家庭和社会带来沉重负担。肌肉减少症与骨质疏松的存在密不可分，而引起的骨密度减低显然会增加骨折风险。此外，肌肉减少症主要是Ⅱ型肌肉纤维的减少，并伴有运动神经元数量减少，显然，这些都影响肌肉含量及功能，从而引起步速减慢身体摇摆性增加，导致机体平衡能力减弱，因而增加跌倒风险，而跌倒往往是骨折的直接诱因^[48-49]。同时，越来越多的国内外临床研究证实，肌肉减少症不仅与低骨密度密切关联，也是骨折的重要危险因素^[50]。

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引言

虽经过了20多年的探索，肌肉减少症的定义仍尚未统一，国际肌肉减少症工作组公布的共识，将肌肉减少症定义为:与增龄相关的进行性、全身肌量减少和/或肌强度下降或肌肉生理功能减退^[1-2]。此外，还存在一些关于肌肉减少症的定义，而不同定义以及诊断标准下得到的肌肉减少症发病率大相径庭，但均应包含肌量、肌力和肌肉生理功能3个部分^[3]。常用的评估肌量的方法有：CT和MRI，均能清晰地区分人体不同组织的体积与质量，是评估肌肉质量的金标准，但费用昂贵，不适用人群普查，且CT有一定的辐射暴露；双能X射线吸收法放射剂量极低、能清晰区分不同组织成分，是CT、MRI理想的替代工具，是常用的肌量评估手段；生物电阻抗因其廉价操作简便成为普查的常用方式，但其精确性依赖于算法；超声技术也可用于肌量的检测，但其实际应用价值尚未得到一致认可。肌力的评估方法常用的有握力、膝关节屈伸力量等，其中握力测试因简单易行、重复性高，被认为是首选手段。功能评估方法包括起立-行走计时测试、4 m步速测试、体能状况量表等，其中，步速检测因反映人体体能效能更佳而被更为广泛应用。有文献比较不同种族数据发现，上海70岁以上的男性肌肉减少症发病率为13%，女性发病率为4%，与日韩国家发病率相近，但比高加索人种低^[4]。但可以明确的是，其在老年人中发病率较高，而且随着年龄增长，发病率在一定程度上也随之上升。有文献报道，30岁后，每年丢失1%的肌量，并在65岁后肌量丢失速率加快^[5]。近些年来，关于对肌肉减少症的研究很多，但肌肉减少症发病机制仍尚未明确，多种因素和机制参与其发生，包括线粒体功能退化、肌卫星细胞功能减退、炎症因子的作用以及激素改变等^[6]。肌肉减少症与活动障碍、跌倒相关，是人类衰老的重要表现之一，降低患者生活质量，增加老年人的住院率，给患者、家庭及社会带来沉重的负担。

鉴于肌肉减少症发病机制的复杂性，目前尚无标准且公认的治疗方法。研究者将治疗肌肉减少症的关键放在增加肌量和改善机体活动能力上，并已尝试很多方法来针对肌肉减少症进行防治。目前对肌肉减少症的治疗尝试主要包括运动康复训练、营养疗法、药物干预等方面。而其中，营养支持和康复训练被认为是治疗肌肉减少症的关键和核心^[7]。研究表明，营养支持和有关物质，尤其是蛋白质和维生素D等的补充，高强度抗阻锻炼较低中强度抗阻锻炼更能显著提高肌量和肌力^[8]。

而越来越多的基础和临床研究表明肌肉和骨骼、肌肉减少症和骨质疏松之间存在较高的相关性，有研究者将肌肉减少症和骨质疏松症相伴出现统称为活动障碍综合征^[9]。鉴于国内处于严峻的人口老龄化情势下，对于运动系统退化的认识应该得到重视，以利于提高老年人的身体素质和生活质量。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

肌肉减少症与骨质疏松的相关性：研究与应用

Association of sarcopenia with osteoporosis: research and application

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