TRPC1通道影响血管平滑肌细胞功能的作用及机制

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0557

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (32): 5228-5233.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0557

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TRPC1通道影响血管平滑肌细胞功能的作用及机制

高超1，贾潇凌1，荣利军2

1北京航空航天大学生物与医学工程学院，北京市 100083；2中央军委训练管理部原第二管理处门诊部，北京市 100852

收稿日期:2018-08-07 出版日期:2018-11-18 发布日期:2018-11-18
通讯作者: 荣利军，硕士，副主任医师，中央军委训练管理部原第二管理处门诊部，北京市 100852
作者简介:高超，男，1992年生，吉林省人，汉族2018年北京航空航天大学毕业，硕士。
基金资助:
国家自然科学基金(11372030)

Effect and mechanism of TRPC1 channel regulating function of vascular smooth muscle cells

Gao Chao1, Jia Xiao-ling1, Rong Li-jun2

1School of Biological Science and Medical Engineering, Beihang University, Beijing 100083, China; 2Clinic Outpatient, Training and Administration Department of the Central Military Commission, Beijing 100852, China

Received:2018-08-07 Online:2018-11-18 Published:2018-11-18
Contact: Rong Li-jun, Master, Associate chief physician, Clinic Outpatient, Training and Administration Department of the Central Military Commission, Beijing 100852, China
About author:Gao Chao, Master, School of Biological Science and Medical Engineering, Beihang University, Beijing 100083, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 11372030

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
血管平滑肌细胞：位于血管壁的中层，能维持血管壁的形态，调节血压和血流的分布，其异常的增殖和迁移是导致多种血管疾病发生的重要原因。血管平滑肌细胞表达大量的离子通道，这些离子通道对其功能的调控至关重要，是治疗血管疾病的重要靶标。
TRPC1通道：是细胞中非选择性阳离子通道超家族TRP中的一员，是最早被发现和研究最多的TRP通道。TRPC1通道广泛分布在各种血管平滑肌细胞上，被认为在钙库操纵性钙内流中起作用，能够调节血管平滑肌细胞的多种生理功能，是治疗多种由血管平滑肌细胞功能异常引起的血管疾病的重要靶标。

摘要
背景：血管平滑肌细胞功能的正常与否与血管疾病的发生密切相关，TRPC1通道能够调控血管平滑肌细胞的功能。
目的：总结搜索到的文献中得到的TRPC1通道对血管平滑肌细功能的影响，讨论TRPC1通道影响血管平滑肌细胞功能可能的机制。
方法：应用计算机检索北京航空航天大学图书馆、中国知网、百度学术和PubMed Central Medline数据库1969至2017 年收录的与血管平滑肌细胞和TRPC1通道相关的文献。英文检索词为“vascular smooth muscle cells，TRPC1 channel，vascular smooth muscle cells function”，中文检索词为“血管平滑肌细胞，经典瞬时受体电位通道，血管平滑肌细胞功能”，最后纳入1篇中文文献和44篇英文文献进行综述。
结果与结论：①TRPC1通道是非选择性阳离子通道超家族TRP中的一种，在血管平滑肌上广泛表达，调控血管平滑肌细胞功能的多个方面；②TRPC1通道自发现以来，因其对钙库驱动的钙内流的贡献，被认为是细胞上钙库驱动的钙通道的一种。多年以来，人们用基因敲除，RNAi，mRNA阻断和特异性阻断抗体等研究方法，得到了大量关于TRPC1通道影响血管平滑肌细胞功能的研究成果。③文章对目前得到的关于TRPC1通道对血管平滑肌细胞影响的研究结果进行了总结，并且探讨了TRPC1通道影响血管平滑肌细胞可能的机制。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0003-3410-7386(高超)

关键词: 血管平滑肌细胞, 经典瞬时受体电位通道, 钙库操纵性钙内流, 钙库操纵性钙通道, 离子通道, 血管平滑肌细胞功能, 血管疾病

Abstract:

BACKGROUND: The function of vascular smooth muscle cells is closely related to the occurrence of vascular diseases. TRPC1 channel can regulate the function of vascular smooth muscle cells.
OBJECTIVE: To summarize the effect of TRPC1 channel on the fine function of vascular smooth muscle, and to discuss the underlying mechanisms.
METHODS: A computer-based retrieval of Beijing University of Aeronautics and Astronautics Library, CNKI, Baidu Academic and PubMed Central Medline was conducted for the literature addressing vascular smooth muscle cells and TRPC1 channel from 1969 to 2017. The keywords were “vascular smooth muscle cells, TRPC1 channel, vascular smooth muscle cells function” in English and Chinese, respectively. Finally, 1 Chinese article and 44 English articles were enrolled.
RESULTS AND CONCLUSION: TRPC1 channel is one of the non-selective cation channel superfamily TRP and widely expressed on vascular smooth muscle, which regulates vascular smooth muscle cell function. Since its discovery, the TRPC1 channel has been identified as one of the store-operated Ca2+ channels in cells due to its contribution to the store-operated Ca2+ entry. We have got a lot of research results on the TRPC1 channel effect on vascular smooth muscle cells by gene knockout, RNAi, mRNA blocking and specific blocking antibodies and other research methods. In this paper, the results of the current study on the effect of TRPC1 channel on vascular smooth muscle cells are summarized, and the possible mechanism is discussed.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Calcium Channels, Patch-Clamp Techniques

中图分类号:

R318

高超，贾潇凌，荣利军. TRPC1通道影响血管平滑肌细胞功能的作用及机制[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(32): 5228-5233.

Gao Chao1, Jia Xiao-ling1, Rong Li-jun2 . Effect and mechanism of TRPC1 channel regulating function of vascular smooth muscle cells [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(32): 5228-5233.

图/表（结果） 1

2.1 TRPC1通道简介离子通道是广泛表达在各种细胞上的特殊的亲水性蛋白质孔道，是多种细胞生命活动的分子基础。近年来，随多种细胞分子生物学研究手段的发展，人们对多种离子通道的结构特性和生物学功能有了更加深入的了解，发现了离子通道的异常会对各种细胞的功能产生显著的影响，严重的会致使细胞功能异常，进而导致多种疾病的发生。因此，研究细胞上的离子通道，对治疗各种由离子通道结构和功能异常引起的疾病有重要的指导意义。

TRP通道是一个非选择性阳离子通道的超家族，作为细胞的传感器和效应器，调控多种细胞功能^[1]。第一个TRP通道于1969年由Cosens和Manning在一种果蝇突变体的光感受器细胞上发现。在持续的光刺激下，野生型的果蝇光感受细胞会产生持续的细胞内钙浓度的升高，而突变体的果蝇光感受器细胞只能产生短暂的细胞内钙浓度升高，因此这种突变的基因被命名为TRP通道^[2]。随后，在哺乳动物中，大量的TRP通道被克隆出来^[3]。到目前为止，哺乳动物TRP通道超家族共有28名成员，基于结构的相似性，它们被划分为6个亚家族：TRPC(Canonical)，TRPM(Melastatin)，TRPML (Mucolipins)，TRPV(Vanilloid)，TRPP(Policystin)和TRPA(Ankyrin-rich protein)^[4]，其中TRPC通道因其在结构上与最早在果蝇中发现的TRP通道类似而得名^[5]。

哺乳动物的TRPC通道目前共有7种，根据结构的同源性，功能的相似性和已知的相互作用，TRPC家族又可以划分为4类：TRPC1，TRPC2，TRPC3/6/7和TRPC4/5 (TRPC1有时包括在TRPC4/5中)^[5-7]。TRPC1是第一个被发现的哺乳动物TRP通道蛋白^[8]，目前已有大量文献报道揭示其结构和特性，以及其在各种细胞中的功能。

2.1.1 TRPC1通道基因简介 1995年，人类TRPC1通道的DNA和对应的氨基酸序列以及表达模式被公布出来。编码人类TRPC1通道的基因位于3号染色体上^[8]。目前发现TRPC1通道的mRNA共有5种剪接变体，分别是：TRPC1α，TRPC1β，TRPC1γ，TRPC1δ和TRPC1ε，但似乎只有3个(TRPC1α，TRPC1β和TRPC1ε)能被翻译成为有功能的通道蛋白。其中TRPC1β在第3个锚蛋白重复序列中缺少34个氨基酸残基，TRPCε则是在第一个跨膜螺旋结构域的下游有7个氨基酸残基的缺失^[9-10](锚蛋白重复序列和跨膜螺旋结构域将在下一部分进行介绍)。由公布的DNA序列推测的TRPC1α和TRPC1β通道蛋白的相对分子质量应该分别是91 200和87 600，然而，在正常组织中，TRPC1通道蛋白的实际相对分子质量要大于这个大小。这个差异最初被认为是由通道蛋白的第5个跨膜结构域和孔通道区域的糖基化所导致的^[11](跨膜螺旋结构域和孔通道区域将在下一部分进行介绍)。然而，有研究发现在公布的起始密码子AUG的上游，存在另一个起始密码子CUG，从该起始密码子处开始翻译，会导致得到的TRPC1通道蛋白的氨基末端延伸出78个氨基酸残基，这段延伸出的序列含有一簇带正电的氨基酸残基^[10]，此现象的生理功能尚不明确。有人推测，这是一种TRPC1通道功能的自我调控机制，即当TRPC1通道蛋白发生构象转变时，这个带正电荷的区域可能会阻断其带负电荷的孔通道区，使TRPC1通道关闭^[12]。另外，TRPC1ε还存在一个在第5外显子上带有34个核苷酸残基缺失的有功能的剪接变体^[10]。

2.1.2 TRPC1通道蛋白简介 TRPC1通道蛋白由6个跨膜结构片段(S₁-S₆)以及在胞质内的N端和C端组成。在第5和第6个跨膜结构片段之间有个胞外环，这个区域主要是由带负电荷的谷氨酸和天冬氨酸构成的α螺旋结构，是TRPC1通道的离子通透区。TRPC1通道蛋白的N 端有1个螺旋区(CC)和4个锚蛋白重复区(AAAA)，人们推测它们可能参与了TRPC1通道蛋白在细胞上的锚定，其中的锚蛋白重复区还可能参与调控通道蛋白的同源多聚化。与所有其他所有的TRPC通道蛋白的结构类似，TRPC1通道蛋白的C端有一个功能未知的TRP盒结构(氨基酸残基序列为EWKFAR)以及两个钙调蛋白(Calmodulin，CaM)结合位点，后者参与调控钙离子诱导的TRPC1通道电流的失活。此外，TRPC1通道蛋白C端的2个带负电荷的天冬氨酸残基(Asp639和Asp640)能与钙感受器-基质相互作用分子1(Stromal interacting molecule 1，STIM1)上的2个带正电荷的赖氨酸残基(Lys684和Lys685)相互作用，调控TRPC1通道的开放与关闭^[13]。

2.2 TRPC1通道对血管平滑肌细胞功能的影响

2.2.1 血管平滑肌细胞简介血管平滑肌细胞位于血管壁的中层，是血管壁的重要细胞组分之一。在胚胎发生期，血管平滑肌细胞由三胚层中的中胚层发育而来，发育成熟的血管平滑肌细胞所具有的特征表型为收缩表型(contractile phenotype)，这种表型的血管平滑肌细胞主要执行收缩功能，其收缩与舒张能维持血管结构的完整性，调节血压和血流分布^[14]。

在正常情况下，成人血管系统内的平滑肌细胞的特征是极低的增殖速率，非常低的合成活性和表达一系列独特的离子通道、收缩蛋白和信号分子，这对维持其功能尤为重要^[14-16]。不同解剖学位置的血管平滑肌细胞表达不同类型的离子通道，这些特定的通道表达模式在明确平滑肌细胞的表型时非常重要^[17-18]。不同于终末分化的心肌细胞和骨骼肌细胞，血管平滑肌细胞仍保留着一定的表型可塑性，表现为它们可以对体液，环境和病理生理指标的刺激做出应答，在某些因素，如生长因子(growth factor)，炎症反应(inflammatory response)和力学因素(mechanical factors)等的刺激下，收缩表型的血管平滑肌细胞可能会暂时去分化，重新转变为未分化的更接近胚胎期的表型，即合成表型(synthetic phenotype)^[14]。动脉血管壁结构和受力示意图见图1。此种表型的血管平滑肌细胞表现出显著的增殖和迁移的特性，并且在其增殖和迁移的同时会合成和分泌细胞外基质和多种细胞因子等^[15，17]，这也是导致许多血管疾病，如高血压(hypertension)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、血管成形术后再狭窄(restenosis)等发生的重要原因^[14]。因此，研究血管平滑肌细胞的功能改变及其机制，对许多血管疾病的治疗有着重要的意义。

2.2.2 TRPC1通道对血管平滑肌细胞功能的影响TRPC1通道在许多物种的血管平滑肌细胞上都被发现，在所有类型的血管床中广泛但不等量表达^[19-21]。TRPC1通道的生理作用包括对血管平滑肌细胞基础功能，如细胞增殖、迁移和凋亡等的影响^[21-25]。Kumar等^[26]构建了血管损伤模型，发现在增生的内膜血管平滑肌细胞上TRPC1通道的表达明显上调；用TRPC1通道的特异性抗体处理体外培养的血管平滑肌细胞，其增殖受到抑制。Takahashi等^[27]用血管紧张素Ⅱ (Angiotensin Ⅱ，AngII)处理人类冠状动脉平滑肌细胞，发现在5种TRPC通道(TRPC1，3，4，5和6，TRPC2在人类血管平滑肌细胞中是个假基因，并不编码有功能的蛋白)中，只有TRPC1通道基因的表达上调；用RNAi技术干扰TRPC1通道基因的表达，由血管紧张素Ⅱ 诱导的人类冠状动脉平滑肌细胞的增殖被明显抑制。Sweeney等^[28]用反义mRNA阻断了体外培养的人类肺主动脉平滑肌细胞的TRPC1通道后，人类肺主动脉平滑肌细胞的增殖受到明显抑制。Li等^[29]利用钙释放激活通道的抑制剂S66处理血管平滑肌细胞，发现由血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)刺激引起的血管平滑肌细胞的迁移受到抑制，而TRPC1通道被认为是血管平滑肌细胞上钙库操纵性钙通道的最有可能的成员，暗示TRPC1通道在血管平滑肌细胞的异常迁移中起作用。Ingueneau等^[30]则发现，小窝蛋白caveolin-1通过增强Ca²⁺内流和线粒体Ca²⁺依赖的凋亡途径来增加血管平滑肌细胞对氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，oxLDL)诱导的细胞凋亡的敏感性，而表达在膜上的TRPC1通道在其中对Ca²⁺信号的整合起着关键的作用。以上这些研究结果表明，TRPC1通道对血管平滑肌细胞的增殖、迁移和凋亡等有着重要的影响，研究TRPC1通道对血管平滑肌细胞功能的影响和其中的机制，可以为血管疾病的治疗提供依据。

2.3 TRPC1通道影响血管平滑肌细胞功能的可能机制

2.3.1 钙信号影响血管平滑肌细胞功能在血管平滑肌细胞中，Ca²⁺信号被认为是细胞功能的重要调节剂，如细胞的收缩，舒张，增殖和迁移，以及血管疾病期间发生的表型转变^[14^，^31-32]。Ca²⁺信号可以通过Ca²⁺动员来调节，包括从细胞内(主要是肌质网，sarcoplasmic reticulum，SR)释放，或者从细胞外流入细胞内。通过Ca²⁺透过性通道和介导Ca²⁺流入/Ca²⁺排出的Ca²⁺泵，血管平滑肌细胞保持细胞内Ca²⁺水平约为100 nmol。Nesin等的研究表明，TRPC1通道能被细胞内的钙耗竭(Store depletion)激活，在钙库操纵性钙内流(Store-operated Ca²⁺ entry，SOCE)中起重要作用^[10]。在细胞膜上的G蛋白偶联受体与激素或神经递质，如去甲肾上腺素，血管紧张素Ⅱ和加压素等结合后，会导致磷脂酶C(PLC)的激活。活化的磷脂酶C能催化细胞内的磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)裂解为两种细胞内的第二信使，肌醇1，4，5-三磷酸酯(IP3)和二酰基甘油(DAG)，这2种第二信使在Ca²⁺从细胞内Ca²⁺库的释放和Ca²⁺从细胞外进入细胞内中发挥着重要的作用。SR内的Ca²⁺释放由IP3与其在SR上的受体(IP3 R)的结合导致^[33]。SR内Ca²⁺浓度的下降偶联钙库操纵性Ca²⁺通道(Store-operated Ca²⁺ channel，SOCC)使其激活，介导细胞外的Ca²⁺内流^[34-35]。这条通路最初被称为电容性Ca²⁺内流(capacitative Ca²⁺ entry，CCE)，后来通常被称为钙库操纵性钙内流(Store-operated Ca²⁺ entry，SOCE)^{[34, 36]}。钙库操纵性钙内流的作用是使SR重新储存Ca²⁺，同时把信号传递到下游的效应分子^[37]。

2.3.2 TRPC1通道影响血管平滑肌细胞功能的可能机制 TRPC1通道自发现以来，就因其对钙库操纵性钙内流的贡献，被认为是钙库操纵性Ca²⁺通道的一种。随后，许多研究人员发现了在许多动物中，TRPC1参与血管平滑肌细胞上的钙库操纵性钙内流，如人、狗、小鼠、兔和大鼠^[20-21^，^27-28^，^38-39]。目前，通过针对TRPC1通道蛋白孔通道区的抗体^[20^，^26]或者TRPC1通道mRNA的反义DNA和RNAi干扰等手段^[26^，²⁸^，^39]，已经得到大量的有关TRPC1的功能的研究结果。然而，当人们用毒胡萝卜素(thapsigargin)或环丙二酸(Cyclopiazonic acid，CPA)刺激血管平滑肌细胞时，发现TRPC1通道在此时的钙库操纵性钙内流中只能起到很少的作用。例如，Xu等使用抑制TRPC1通道孔通道区域的抗体处理血管平滑肌细胞，发现钙库操纵性钙内流仅有15%受到抑制^[20]。Takahashi等^[38]的研究中，与对照组相比，用RNAi方法干扰TRPC1通道基因表达，由毒胡萝卜素激活的冠状动脉平滑肌细胞的钙库操纵性钙内流受到了约60%的抑制。由此，人们认为，TRPC1通道应该不是血管平滑肌细胞上钙库操纵性Ca²⁺通道的唯一组分，推测TRPC1通道可能是钙库操纵性Ca²⁺通道复合物的一个成员^[40]。

Zhang等^[41]阻断TRPC1通道，TRPC4通道和TRPC6通道的mRNA 和蛋白，发现由骨形态发生蛋白2 抗体(BMP2)刺激血管平滑肌细胞而产生的钙库操纵性钙内流减少，细胞内基础Ca²⁺水平降低，细胞的增殖和迁移被阻断，这提示TRPC1通道可能与TRPC4通道和TRPC6通道共同构成血管平滑肌细胞上的钙库操纵性钙通道。在Wang等^[42]的研究中，沉默TRPC1通道和TRPC3通道的基因后，溶血磷脂酰胆碱所诱导的血管平滑肌细胞的钙库操纵性钙内流减少，细胞凋亡被抑制，进一步的免疫共沉淀的结果显示，TRPC1通道蛋白和TRPC3通道蛋白存在着相互作用，推测两种通道蛋白的异源多聚体在血管平滑肌细胞上的钙库操纵性钙内流中起作用。

Shi等^[43]利用膜片钳技术分别检测了野生型小鼠和TRPC1-/-小鼠的肠系膜血管平滑肌细胞，发现TRPC1通道蛋白和TRPC5通道蛋白会在血管平滑肌细胞上形成天然聚合体，在钙耗竭试剂的作用下，介导钙库操纵性的Ca²⁺内流电流的产生。以上这些研究结果表明，在不同种类的血管平滑肌细胞上，TRPC1通道能与其他不同的TRPC通道家族的成员形成异源多聚体，作为钙库操纵性钙通道复合物，共同参与钙库操纵性的钙内流，影响血管平滑肌细胞的功能。

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引言

血管平滑肌细胞位于血管壁的中层，其正常的生理功能是维持血管的形态，调节血压和血流的分布等^[1]。在某些因素，如生长因子、炎症反应和力学因素等的刺激下，血管平滑肌细胞会发生异常的增殖和迁移，这是导致许多血管疾病，如高血压、动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄等发生的重要原因^[2]。因此，研究血管平滑肌细胞功能改变，对上述血管疾病的治疗有重要的意义。

瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)通道是位于细胞膜上的非选择性的阳离子通道，其中TRPC1通道是最早发现也是研究的最多的一种，其广泛分布在各种血管平滑肌细胞上，对血管平滑肌细胞的功能有重要的调控作用^[3]。因此，研究TRPC1通道对血管平滑肌细胞功能的影响，能为血管疾病的治疗提供重要的靶标。多年以来，人们用基因敲除，RNAi，mRNA阻断和特异性阻断抗体等研究方法^[4]，得到了大量关于TRPC1通道影响血管平滑肌细胞功能的研究成果。

然而由于研究手段的限制，目前对人们TRPC1通道的认识还不够深入，对其起作用的机制研究还存在不足。此篇综述纳入了1篇中文文献和44篇英文文献，对目前得到的关于TRPC1通道对血管平滑肌细胞影响的研究结果进行了总结，并且探讨了TRPC1通道影响血管平滑肌细胞可能的机制。

1 资料和方法 Data and methods

1.1 文献检索

1.1.1 检索数据库北京航空航天大学图书馆、中国知网、百度学术和PubMed Central Medline数据库。

1.1.2 检索途径、检索词及各检索词的逻辑关系

检索途径：通过标题及关键词检索。

检索词：英文以“vascular smooth muscle cells，TRPC1 channel，vascular smooth muscle cells function”为检索词，中文以“血管平滑肌细胞，经典瞬时受体电位通道，血管平滑肌细胞功能”为检索词。

检索途径、检索词、检索词的逻辑关系的确定理由：以标题检索的方式比较直接，可以快速获取和文题相关性高的文献；以关键词检索的方式比较具体，可以快速了解文献的内容，便于筛选出价值更大的文献。

检索时间范围：1969至2017年。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①有关血管平滑肌细胞功能的文献；②介绍TRPC1通道的文献；③阐述TRPC1通道影响血管平滑肌细胞功能的文献。

1.2.2 排除标准排除重复的研究工作和时效性差的文献。

1.3 数据的提取研究内容由3人独立提取并通过讨论解决分歧。最后采用了1篇中文文献和44篇英文文献。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

TRPC1通道影响血管平滑肌细胞功能的作用及机制

Effect and mechanism of TRPC1 channel regulating function of vascular smooth muscle cells

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